生物制药工艺学（共计977页共计4部分）_部分2PPT推荐.pptx

1、鱼类（动物）脏器中制得的鱼素。返回目录,抗生素的分类,（二）根据抗生素的作用分类1广谱抗生素如氨苄青霉素（半合成青霉素），既能抑制菌又能抑 制菌。2抗革兰氏阳性细菌 如青霉素G。3抗革兰氏阴性细菌 如链霉素。4抗真菌如制霉菌素、灰黄霉素。5抗肿瘤如阿霉素。6抗病毒、抗原虫 如鱼素。,抗生素的分类,（三）根据化学结构分类1.-内酰胺类它们都包含一个四元内酰胺环。如青霉素类、头孢菌素类（先锋霉素类）。,抗生素的分类,（三）根据化学结构分类2氨基糖苷类（氨基环醇类）以糖苷键与氨基糖（或戊糖）连接的抗生素，如链霉素、庆大霉素等。,抗生素的分类,3.大环内酯类含有一个大环内 酯作配糖体，以苷 键和1-3

2、个分子的糖 相连，如红霉素、麦迪（加）霉素。,抗生素的分类,4四环类以四并苯为母核。如 四环素、土霉素、金 霉素。,抗生素的分类,5多肽类由氨基酸组成的抗生 素，如多粘菌素、杆 菌肽。,抗生素的分类,6.其他抗生素凡不属于上述5类的抗生素，如林肯霉素、氯霉素、阿霉素等,抗生素的应用,（一）医疗上的应用抗生素在医疗临床上的应用已有六十 年的历史。抗生素在医疗药物方面的应用 是20世纪医药上最伟大的成就，它的出现 和应用使过去许多不能治疗或很难治疗的 传染病（如细菌性心内膜炎，流行性脑膜 炎等）得到了治疗。返回目录,抗生素的应用,（一）医疗上的应用但是抗生素的广泛使用，也带来许多不良后 果，例如细

3、菌耐药性逐渐普遍，有的抗生素会产 生过敏反应，或由于抗生素的使用不当造成体内 菌群失调而引起二重感染等。因此，应严防滥用，应严格掌握抗生素的适应症和剂量，并注意用药 时的配伍禁忌,抗生素的应用,对医用抗生素的评价应包括以下要求：（1）它应有较大的差异毒力，即对宿主人体组织 和或正常细胞只是轻微毒性而对某些致病菌或突 变肿瘤细胞有强大的毒害。（2）它能在人体内发挥其抗生效能、而不被人体 中血液、脑脊液等所破坏，同时它不应大量与体 内血清蛋白产生不可逆的结合。（3）在给药后应较快地被吸收，并迅速分布至被 感染的器官或组织中。,抗生素的应用,对医用抗生素的评价应包括以下要求：（4）致病菌在体内对该抗

4、生素不易产生耐 药性。（5）不易引起过敏反应。（6）具备较好的理化性质和稳定性，以利 于提取、制剂和贮藏。,抗生素的应用,（二）在农牧业中的应用抗生素在农牧业上的应用，主要用以防 治农作物、禽畜、蚕蜂的病害，有些还有 利于动植物的生长,抗生素的应用,（三）在食品保藏等方面的应用在食品工业中，抗生素可以用作防腐 剂。用抗生素作食品防腐剂，比冰冻、干 燥、盐渍、酸渍等方法手续简便，抑菌面 广，抑制能力强。在发酵工业上也有广泛的应用，如在 谷氨酸发酵工业中应用青霉素提高谷氨酸 的产酸率，国内外均用于生产。,抗生素的生产方法,（一）生物合成法（微生物发酵法）工艺过程：,返回目录,抗生素的生产方法,（二

5、）全化学合成法氯霉素：第一个应用全化学合成法生产的 抗生素。特点：不耗费粮食，但易引起三废。,抗生素的生产方法,（三）半化学合成法在天然抗生素基础上进行结构修饰。,抗生素发酵生产的特点,返回目录,1菌体的生长和产物的形成不平行把抗生素发酵划 分为二个不同的 代谢期：生长期和生产期。抗生素发酵的 目标是缩短生长 期，延长生产期,抗生素发酵生产的特点,2产量很难用物料平衡来计算这是由生产的复杂机制所决定的。,抗生素发酵生产的特点,3生产稳定性差一般波动幅度在10%左右，主要受菌种 的生产能力、培养基成分、原材料质量、中间代谢的控制、设备条件、操作条件及 抗生素本身的稳定性等因素影响。,抗生素发酵工

6、艺条件的控制,抗生素产生菌在一定条件下吸取营养物质，合成其自身菌体细胞，同时产生抗生素和 其他代谢产物的过程，称为抗生素发酵。发酵过程是抗生素生产中决定抗生素产量 的主要过程。发酵过程由于各种酶系统的 作用发生一系列生化反应，各种酶系统的 活性受各种因素影响而相互作用。,返回目录,抗生素发酵工艺条件的控制,发酵水平的高低，首先受菌种这个内因的限制，但是发酵过程的控制也有着极为重要的作用。只 有良好的外界环境因素，才能使菌种固有的优良 性能得到充分的发挥。下面讨论发酵工艺条件及控制对产生菌的生长代 谢及抗生素生物合成的影响，包括温度、pH、溶 氧、基质、压力、搅拌、通气等因素的影响与控 制。,温

7、度的影响及其控制,1温度的影响抗生素产生菌大多数是中温菌，它们的 最适生长温度一般是20-40。在发酵过程 中，需要维持适当的温度，才能使菌体生 长和代谢产物的合成顺利地进行。,返回目录,温度的影响及其控制,1温度的影响（1）温度影响酶反应的速率和蛋白质性质 温度每增加10，反应速率增加2倍。但温度升高，容易引起蛋白质变性。,温度的影响及其控制,1温度的影响（2）温度影响发酵液的性质，从而影响产物的合 成。如发酵液的粘度，基质和氧在发酵液中的溶 解度和传递速率，某些基质的分解和吸收速率等，都受温度变化的影响。进而影响发酵的动力学特 性和产物的生物合成。,温度的影响及其控制,1温度的影响（3）温

8、度影响产物的合成方向如四环素发酵中，随着发酵温度的提 高，有利于四环素的合成，30以下多合 成金霉素，达35时就只产四环素。,温度的影响及其控制,2引起温度变化的原因发酵过程中，既有产生热能的因素，又有散失 热能的因素，因而引起发酵温度的变化。,温度的影响及其控制,3温度的选择及控制（1）最适温度的选择最适发酵温度是既适合菌体的生长，又 适合代谢产物合成的温度，但最适生长温 度与最适生产温度往往不一致。因此根据发酵的不同阶段，选择不同的 培养温度。即变温发酵但在工业发酵中，由于发酵液的体积很大，升 降温度比较因难，所以往往在整个发酵过程中，采用一个比较适合的培养温度使得到的产物产量 最高。或者

9、在可能条件下进行适当的调整。,温度的影响及其控制,3温度的选择及控制（2）温度的控制工业生产中，大多数发酵不需要加热，需要冷却的情况较多，通过热交换冷却（冷却水通入发酵罐的夹层或蛇形管、列 管）。,pH的影响及其控制,1.pH对发酵的影响（1）影响酶的结构和活性。细胞内的H+或OH-离子能够影响酶蛋白的解离 度和电荷情况，从而改变酶的结构和功能，引起酶活性的改变。（2）影响菌体对基质的吸收及产物的形成（3）影响发酵液及产物的性质。,返回目录,pH的影响及其控制,2.引起pH变化的因素（1）菌种：菌本身具有一定的调整周围pH的能力。（2）培养基：其中的营养物质的代谢，是引起pH变化的重要原 因。

10、碳源种类不同，pH变化不同。（3）培养条件,pH的影响及其控制,3.pH的选择及控制（1）选择：微生物发酵的合适pH范围一般是在58。但生长最适PH与产物合成的最适pH是不一 致的。按发酵过程的不同阶段，分别控制不同的pH范围。,pH的影响及其控制,3.pH的选择及控制（2）控制：选择合适的培养基的基础配方补加酸或碱加入（NH4）2SO4，NH4OH即可调节pH，又补充 了N源，亦可加NaOH。补料例如青霉素发酵，可通过控制葡萄糖的补加速 率，以控制pH的变化，同时实现补充营养，延长 发酵周期，调节pH和培养液的特性等几个目的。,溶氧的影响及控制,1.溶氧的影响溶氧是需氧发酵控制的最重要参数之

11、一。抗生素发酵一般都是需氧发酵，因此它们必须 在有氧的条件下，才能获得大量的能量来满足菌 体生长、繁殖和分泌抗生素的需要。但也并不是 溶氧愈大愈好，因为溶氧太大有时反而抑制产物 的形成。,返回目录,溶氧的影响及控制,2.影响需氧和供氧的因素（1）影响需氧的因素微生物的种类和生长阶段微生物种类不同，其生理特性不同，代谢活动 中的需氧量也不同，同一种菌种的不同生长阶段，其需氧量也不同。对数生长阶段的需氧量最大。培养基的组成和浓度尤其是碳源的种类和浓度对微生物的需氧量的 影响最为显著，一般说，碳源浓度在一定范围内，需氧量随碳源浓度的增加而增加，葡萄糖需氧量 最大，蔗糖、乳糖少得多，阿拉伯糖最少。,溶

12、氧的影响及控制,2.影响需氧和供氧的因素（1）影响需氧的因素CO2在工业发酵中，CO2是菌体代谢产生的气态终产物，它 的生成与菌体的呼吸作用密切相关，已知CO2在水中的溶 解度，在相同压力条件下是氧溶解度的30倍，因而发酵过 程中如不及时将培养液中的CO2除去时，势必影响菌体的 呼吸，进而影响菌体的代谢活动。,溶氧的影响及控制,（2）影响供氧的因素搅拌增加搅拌功率（即增加搅拌器转速），有利于 提高发酵罐的供氧能力。空气流速空气流速过大，不利于空气在罐内的分散与停 留，同时导致发酵液浓缩，影响氧的传递。但空 气流速过低，也会影响氧的传递，因此空气流速 要适中。,溶氧的影响及控制,发酵液的物理性质

13、如粘度，发酵液的表观粘度与供氧能力成反比。泡沫在发酵过程中，由于通气和搅拌而引起发酵液 出现泡沫，泡沫过多，就会影响气液体的充分混 合，降低氧的传递速率，所以要进行消泡。可采 用消泡剂，但要控制用量,溶氧的影响及控制,3.溶氧的控制（1）通过控制补料速度来控制菌体浓度，从而控制发酵液的摄氧率。补料可以使发 酵过程最佳化。（2）调节温度，降低培养温度可提高溶氧 浓度。（3）适当增加搅拌速度，可提高供氧能力，并及时排除CO2.,基质的影响及其控制,基质：即培养微生物的营养物质.包括：碳源（糖类、淀粉、脂肪、有机酸和醇、碳 氢化合物）;氮源（有机氮源：黄豆饼粉、玉米浆、蛋白 胨、酵母粉；无机氮源:氨水、硫酸铵、氯化 铵、硝酸盐）;返回目录,基质的影响及其控制,无机盐;微量元素;水;前体（在产物的生物合成过程中，被菌体 直接用于产物合成而自身结构无显著改变 的物质，称前体。如青霉素G合成时加入苯 乙酸，就是一种外源性前体）;消泡剂，其他如一些生长因子。,基质的影响及其控制,1.碳源的种类和浓度的影响及控制发酵前期：碳源迅速下降。发酵中后期：碳源下降趋向平稳。（1）碳源与抗生素产量的关系迅速利用的C源