生物制药工艺学（共计977页共计4部分）_部分2PPT推荐.pptx

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鱼类（动物）脏器中制得的鱼素。

返回目录,抗生素的分类,

（二）根据抗生素的作用分类1广谱抗生素如氨苄青霉素（半合成青霉素），既能抑制菌又能抑制菌。

2抗革兰氏阳性细菌如青霉素G。

3抗革兰氏阴性细菌如链霉素。

4抗真菌如制霉菌素、灰黄霉素。

5抗肿瘤如阿霉素。

6抗病毒、抗原虫如鱼素。

抗生素的分类,（三）根据化学结构分类1.-内酰胺类它们都包含一个四元内酰胺环。

如青霉素类、头孢菌素类（先锋霉素类）。

抗生素的分类,（三）根据化学结构分类2氨基糖苷类（氨基环醇类）以糖苷键与氨基糖（或戊糖）连接的抗生素，如链霉素、庆大霉素等。

抗生素的分类,3.大环内酯类含有一个大环内酯作配糖体，以苷键和1-3个分子的糖相连，如红霉素、麦迪（加）霉素。

抗生素的分类,4四环类以四并苯为母核。

如四环素、土霉素、金霉素。

抗生素的分类,5多肽类由氨基酸组成的抗生素，如多粘菌素、杆菌肽。

抗生素的分类,6.其他抗生素凡不属于上述5类的抗生素，如林肯霉素、氯霉素、阿霉素等,抗生素的应用,

（一）医疗上的应用抗生素在医疗临床上的应用已有六十年的历史。

抗生素在医疗药物方面的应用是20世纪医药上最伟大的成就，它的出现和应用使过去许多不能治疗或很难治疗的传染病（如细菌性心内膜炎，流行性脑膜炎等）得到了治疗。

返回目录,抗生素的应用,

（一）医疗上的应用但是抗生素的广泛使用，也带来许多不良后果，例如细菌耐药性逐渐普遍，有的抗生素会产生过敏反应，或由于抗生素的使用不当造成体内菌群失调而引起二重感染等。

因此，应严防滥用，应严格掌握抗生素的适应症和剂量，并注意用药时的配伍禁忌,抗生素的应用,对医用抗生素的评价应包括以下要求：

（1）它应有较大的差异毒力，即对宿主人体组织和或正常细胞只是轻微毒性而对某些致病菌或突变肿瘤细胞有强大的毒害。

（2）它能在人体内发挥其抗生效能、而不被人体中血液、脑脊液等所破坏，同时它不应大量与体内血清蛋白产生不可逆的结合。

（3）在给药后应较快地被吸收，并迅速分布至被感染的器官或组织中。

抗生素的应用,对医用抗生素的评价应包括以下要求：

（4）致病菌在体内对该抗生素不易产生耐药性。

（5）不易引起过敏反应。

（6）具备较好的理化性质和稳定性，以利于提取、制剂和贮藏。

抗生素的应用,

（二）在农牧业中的应用抗生素在农牧业上的应用，主要用以防治农作物、禽畜、蚕蜂的病害，有些还有利于动植物的生长,抗生素的应用,（三）在食品保藏等方面的应用在食品工业中，抗生素可以用作防腐剂。

用抗生素作食品防腐剂，比冰冻、干燥、盐渍、酸渍等方法手续简便，抑菌面广，抑制能力强。

在发酵工业上也有广泛的应用，如在谷氨酸发酵工业中应用青霉素提高谷氨酸的产酸率，国内外均用于生产。

抗生素的生产方法,

（一）生物合成法（微生物发酵法）工艺过程：

返回目录,抗生素的生产方法,

（二）全化学合成法氯霉素：

第一个应用全化学合成法生产的抗生素。

特点：

不耗费粮食，但易引起三废。

抗生素的生产方法,（三）半化学合成法在天然抗生素基础上进行结构修饰。

抗生素发酵生产的特点,返回目录,1菌体的生长和产物的形成不平行把抗生素发酵划分为二个不同的代谢期：

生长期和生产期。

抗生素发酵的目标是缩短生长期，延长生产期,抗生素发酵生产的特点,2产量很难用物料平衡来计算这是由生产的复杂机制所决定的。

抗生素发酵生产的特点,3生产稳定性差一般波动幅度在10%左右，主要受菌种的生产能力、培养基成分、原材料质量、中间代谢的控制、设备条件、操作条件及抗生素本身的稳定性等因素影响。

抗生素发酵工艺条件的控制,抗生素产生菌在一定条件下吸取营养物质，合成其自身菌体细胞，同时产生抗生素和其他代谢产物的过程，称为抗生素发酵。

发酵过程是抗生素生产中决定抗生素产量的主要过程。

发酵过程由于各种酶系统的作用发生一系列生化反应，各种酶系统的活性受各种因素影响而相互作用。

返回目录,抗生素发酵工艺条件的控制,发酵水平的高低，首先受菌种这个内因的限制，但是发酵过程的控制也有着极为重要的作用。

只有良好的外界环境因素，才能使菌种固有的优良性能得到充分的发挥。

下面讨论发酵工艺条件及控制对产生菌的生长代谢及抗生素生物合成的影响，包括温度、pH、溶氧、基质、压力、搅拌、通气等因素的影响与控制。

温度的影响及其控制,1温度的影响抗生素产生菌大多数是中温菌，它们的最适生长温度一般是20-40。

在发酵过程中，需要维持适当的温度，才能使菌体生长和代谢产物的合成顺利地进行。

返回目录,温度的影响及其控制,1温度的影响

（1）温度影响酶反应的速率和蛋白质性质温度每增加10，反应速率增加2倍。

但温度升高，容易引起蛋白质变性。

温度的影响及其控制,1温度的影响

（2）温度影响发酵液的性质，从而影响产物的合成。

如发酵液的粘度，基质和氧在发酵液中的溶解度和传递速率，某些基质的分解和吸收速率等，都受温度变化的影响。

进而影响发酵的动力学特性和产物的生物合成。

温度的影响及其控制,1温度的影响（3）温度影响产物的合成方向如四环素发酵中，随着发酵温度的提高，有利于四环素的合成，30以下多合成金霉素，达35时就只产四环素。

温度的影响及其控制,2引起温度变化的原因发酵过程中，既有产生热能的因素，又有散失热能的因素，因而引起发酵温度的变化。

温度的影响及其控制,3温度的选择及控制

（1）最适温度的选择最适发酵温度是既适合菌体的生长，又适合代谢产物合成的温度，但最适生长温度与最适生产温度往往不一致。

因此根据发酵的不同阶段，选择不同的培养温度。

即变温发酵但在工业发酵中，由于发酵液的体积很大，升降温度比较因难，所以往往在整个发酵过程中，采用一个比较适合的培养温度使得到的产物产量最高。

或者在可能条件下进行适当的调整。

温度的影响及其控制,3温度的选择及控制

（2）温度的控制工业生产中，大多数发酵不需要加热，需要冷却的情况较多，通过热交换冷却（冷却水通入发酵罐的夹层或蛇形管、列管）。

pH的影响及其控制,1.pH对发酵的影响

（1）影响酶的结构和活性。

细胞内的H+或OH-离子能够影响酶蛋白的解离度和电荷情况，从而改变酶的结构和功能，引起酶活性的改变。

（2）影响菌体对基质的吸收及产物的形成（3）影响发酵液及产物的性质。

返回目录,pH的影响及其控制,2.引起pH变化的因素

（1）菌种：

菌本身具有一定的调整周围pH的能力。

（2）培养基：

其中的营养物质的代谢，是引起pH变化的重要原因。

碳源种类不同，pH变化不同。

（3）培养条件,pH的影响及其控制,3.pH的选择及控制

（1）选择：

微生物发酵的合适pH范围一般是在58。

但生长最适PH与产物合成的最适pH是不一致的。

按发酵过程的不同阶段，分别控制不同的pH范围。

pH的影响及其控制,3.pH的选择及控制

（2）控制：

选择合适的培养基的基础配方补加酸或碱加入（NH4）2SO4，NH4OH即可调节pH，又补充了N源，亦可加NaOH。

补料例如青霉素发酵，可通过控制葡萄糖的补加速率，以控制pH的变化，同时实现补充营养，延长发酵周期，调节pH和培养液的特性等几个目的。

溶氧的影响及控制,1.溶氧的影响溶氧是需氧发酵控制的最重要参数之一。

抗生素发酵一般都是需氧发酵，因此它们必须在有氧的条件下，才能获得大量的能量来满足菌体生长、繁殖和分泌抗生素的需要。

但也并不是溶氧愈大愈好，因为溶氧太大有时反而抑制产物的形成。

返回目录,溶氧的影响及控制,2.影响需氧和供氧的因素

（1）影响需氧的因素微生物的种类和生长阶段微生物种类不同，其生理特性不同，代谢活动中的需氧量也不同，同一种菌种的不同生长阶段，其需氧量也不同。

对数生长阶段的需氧量最大。

培养基的组成和浓度尤其是碳源的种类和浓度对微生物的需氧量的影响最为显著，一般说，碳源浓度在一定范围内，需氧量随碳源浓度的增加而增加，葡萄糖需氧量最大，蔗糖、乳糖少得多，阿拉伯糖最少。

溶氧的影响及控制,2.影响需氧和供氧的因素

（1）影响需氧的因素CO2在工业发酵中，CO2是菌体代谢产生的气态终产物，它的生成与菌体的呼吸作用密切相关，已知CO2在水中的溶解度，在相同压力条件下是氧溶解度的30倍，因而发酵过程中如不及时将培养液中的CO2除去时，势必影响菌体的呼吸，进而影响菌体的代谢活动。

溶氧的影响及控制,

（2）影响供氧的因素搅拌增加搅拌功率（即增加搅拌器转速），有利于提高发酵罐的供氧能力。

空气流速空气流速过大，不利于空气在罐内的分散与停留，同时导致发酵液浓缩，影响氧的传递。

但空气流速过低，也会影响氧的传递，因此空气流速要适中。

溶氧的影响及控制,发酵液的物理性质如粘度，发酵液的表观粘度与供氧能力成反比。

泡沫在发酵过程中，由于通气和搅拌而引起发酵液出现泡沫，泡沫过多，就会影响气液体的充分混合，降低氧的传递速率，所以要进行消泡。

可采用消泡剂，但要控制用量,溶氧的影响及控制,3.溶氧的控制

（1）通过控制补料速度来控制菌体浓度，从而控制发酵液的摄氧率。

补料可以使发酵过程最佳化。

（2）调节温度，降低培养温度可提高溶氧浓度。

（3）适当增加搅拌速度，可提高供氧能力，并及时排除CO2.,基质的影响及其控制,基质：

即培养微生物的营养物质.包括：

碳源（糖类、淀粉、脂肪、有机酸和醇、碳氢化合物）;

氮源（有机氮源：

黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨、酵母粉；

无机氮源:

氨水、硫酸铵、氯化铵、硝酸盐）;

返回目录,基质的影响及其控制,无机盐;

微量元素;

水;

前体（在产物的生物合成过程中，被菌体直接用于产物合成而自身结构无显著改变的物质，称前体。

如青霉素G合成时加入苯乙酸，就是一种外源性前体）;

消泡剂，其他如一些生长因子。

基质的影响及其控制,1.碳源的种类和浓度的影响及控制发酵前期：

碳源迅速下降。

发酵中后期：

碳源下降趋向平稳。

（1）碳源与抗生素产量的关系迅速利用的C源