肝细胞癌分子进行靶向治疗研究进展PPT课件下载推荐.ppt

1、全球第6位常见肿瘤,1.Garcia M,et al.American Cancer Society,2007.www.cancer.org.Accessed March 20,2008.2.Pons-Renedo F,et al.Med Gen Med.2003;5:11.,HCC is the third most common cause of cancer-related death Incidence is rising in US and Europe,CA:Cancer J Clin 2011.,全球癌症新发和死亡病例（2008）,近20年来，不管是在发达国家（如美国）还 是在发

2、展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升趋势。在中国，尽管采取了“改水、防霉、防肝炎”等一系列预防措施，但多年来肝癌的发病率和病死率仍未见明显回落。,Thomas MB,et al.Hepatocellular Carcinoma:The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23:2892-9.,HCC:流行病学,晚期HCC:基本概念,由于肝癌的侵袭性和生长迅速，大多数肝癌患者（特别是亚洲患者）在确诊时已达局部晚期和/或远处转移，往往不适合手术切除、TACE或其他局部治疗，因此归于晚期HCC,包括BCLC分期为C期和D期的患者。晚期HCC

3、患者预后很差，如果仅仅进行对症支持治疗，在西方国家其平均生存期在6-9个月，在东亚国家仅3-4个月。,晚期 HCC:基本概念,一般认为,HCC的高度异质性是东西方晚期HCC患者生存率存在差异的主要原因。亚洲和西方国家的HCC在病因学、分期、生物学恶性行为、诊治（治疗观念和临床实践指南）以及预后等方面都存在明显差异;因此,有人认为可以看作是”两种病”。,HCC治疗：面临的挑战,一个患者同时并存两类疾病，病情复杂,互相影响:高度侵袭性的肝脏原发性肿瘤:起病隐袭，生长迅速，倍增时间3个月；极易侵犯脉管和转移播散。约80%的患者合并有肝炎和肝硬化:肝炎活动或纤维化，肝功能受损，往往失代偿；肝硬化结节，

4、肿瘤常是多中心发生。,HCC的危险因素:地域差异,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲/非洲*,*日本除外,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲/北美,所有地区,Llovet JM,et al.Lancet 2003;362:190717,流行病学：亚太地区与美国,亚洲主要为乙型肝炎：每年57%病例将患HCC大多数亚洲国家丙型肝炎-日本和印尼排名第55年总存活率10%年龄校正后的年发病率在27.6-36.6例/10万人/年男女比例为4:1,美国主要为丙型肝炎，每年有28%病例将患HCC排名第4（亚裔）第8（拉美裔）5年总存活率为8%年龄校正

5、后的年发病率为3.4例/10万人非洲裔和亚裔美国人的发病率为白人的1.7-4倍。所有人种中，均以男性为主,1.Teo EK,et al.Dig Dis 2001;19:263-268;2.Ahmed F,et al.Prev Chronic Dis CDC 2008;5（3）;3.NCCN Hepatobiliary cancers practice guideline 2009;2.,HCC发生的分子机制,3,HCC的靶向治疗药物,概述,结语,4,肝细胞癌发生的分子基础,HCC 的分子发病机制极其复杂慢性HBV/HCV 感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变信号传导途径异常导致

6、细胞异常增生及存活异常的生长因子激活（TGF-,EGFR）细胞分裂信号途径的持续活化（Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt）抗细胞凋亡信号途径失调（p53,PTEN）新生血管异常增生（如VEGF途径）,促进肿瘤生长及进展,肝细胞癌发生的分子机制,Normal Liver,Liver Cirrhosis,Genetic Alterations,Epigenetic Alterations,HCC,Dysplastic Nodules,Lab Invest 2002;852:547-554,肝细胞癌发生的分子机制,Oncogene,2010,29,49895005,肝细胞癌发生的分子机

7、制,Nucleus,PI3K,AKT,STAT,mTOR,Transcription Factors,Cell proliferation,Angiogenesis,Metastases,Survival/Apoptosis,VEGFR,PDGFR,EGFR,Bevacizumab,VEGF,Cetuximab,IMC-1121b,血管生成在肿瘤的发生发展中起重要作用,Cancer Letters 2006;242:151167,分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段,血管生成在HCC生长转移中起重要作用,HCC是典型的富血管肿瘤HCC的生长和代谢,需要持续的血管生成 HCC血管新生与其生长、浸

8、润、转移、分期及预后有着密切联系,HCC与促血管新生因子,HCC分泌大量的促血管新生因子，包括：血管内皮生长因子（VEGF）血小板衍生性生长因子（PDGF）胎盘生长因子转化生长因子和（TGF、）碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表皮生长因子（EGF）肝细胞生长因子（HGF）,VEGF在肿瘤生长转移过程中起重要作用,Nat Rev Cancer 2008;8（8）:579-91.,HCC发生发展过程涉及多种信号通路,Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol 2009,6:423432,Raf/MEK/ERK信号通路与HCC密切相关,Expert Opin Emerg Drugs

9、,2006;11:469-87,与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路,主要有4条：Ras/Raf/Mek/Erk、PI3k/Akt/mTOR、Wnt/-catenin和核因子-B（NFB）;Ras/Raf/Mek/Erk通路调节细胞增殖、分化、血管生成和存活;在HCC中过度活化,可能通过以下因素:癌基因Ras突变生长因子和其受体的异常过度表达导致Raf组成性激活肝炎病毒蛋白,HCC发生的分子机制,3,HCC的靶向治疗药物,概述,结语,4,分子靶向药物激光制导炸弹,主要是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，即参与肿瘤发生、发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点,或是通过强力阻止肿

10、瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移播散，发挥特异性抗肿瘤作用。,在研的HCC靶向治疗药物作用的信号通路,Sunitinib Brivanib,靶点和药物EGFR:TKI:Erlotinib,LapatinibGefitinib Ab:CetuximabVEGF TKI:Sorafenib Sunitinib Brivanib Ab:BevacizumabRAF TKI:SorafenibmTOR Rapamycin，CCI-779蛋白酶体抑制剂 Bortezomib,生长因子受体信号通路,分子靶向药物激光制导炸弹,主要是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，即参与肿瘤发生、发展过程

11、中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点,或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移播散，发挥特异性抗肿瘤作用。,在研的HCC靶向治疗药物的作用靶点,Clin Cancer Res 2010;16（2）;3907.,已发表的肝癌靶向治疗的临床研究,Clin Cancer Res,2010;3907.,1.抗血管生成的靶向药物2.靶向EGFR信号通路的药物3.靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物4.其他新型分子靶向药物,HCC的靶向治疗药物,研发中的VEGFR靶向治疗药物 for HCC,Verweij J,DeJorge M.J Clin Oncol.2007;

12、25（17）:2340-2343.;National Cancer Institute Clinicial Trials Registry.Avaialbe at:http:/www.clinicaltrials.gov.Accessed May 20,2008.,（1）索拉非尼,索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖,Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109.,索拉非尼全球首个FDA批准的HCC靶向治疗药物,索拉非尼治疗HCC的基础和I期研究,索拉非尼在HCC临床前研究1：抗HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长 索拉非尼的

13、I 期临床研究2：不同种族间,无显著药代动力学差异ChildPugh A级和B级间无显著药代动力学差异耐受良好，具有明确的临床获益,1.Cancer Res 2006;66:11851-118582.Cancer Sci.2007:1-7,索拉非尼治疗晚期HCC 的期研究,137/147例,抗肿瘤活性明显：获得8%（11/137）的 PR或MR,34%（46/137）的SD16 周 独立评价的mTTP为5.5 个月独立评价的mOS为9.2 个月患者的耐受性良好:ChildPugh A 和 B 级患者间无临床药代动力学差异索拉非尼在两个Child-Pugh 亚组中均耐受良好,J Clin Onc

14、ol 2006;24:4293300,索拉非尼治疗晚期HCC 期研究：显著改善总生存,1.N Engl J Med 2008;359:378-90.2.Lancet Oncol 2009;10:2534,索拉非尼：开启了HCC靶向治疗新时代,迄今为止，在HCC领域开展的随机试验已经超过了100项;索拉非尼是第一个被证实可以改善晚期HCC病人mOS的系统性治疗药物;目前，索拉非尼在全球 超过60个国家/地区被批准用于晚期HCC/无法手术切除HCC的治疗；现在,多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在积极开展，覆盖了HCC的的不同阶段。,已完成或正在开展的索拉非尼治疗HCC的大型研究,GIDEON（G

15、lobal Investigation of therapeutic DEcisions in hepatocellular carcinoma HCC and Of its treatment with sorafeNib）second interim analysis in 1500 patients:clinical findings in patients with liver dysfunction,Jorge A.Marrero,M.D.,M.S.Comprehensive Cancer Center,University of Michigan,Ann Arbor,MI,United States,R.Lencioni,M.Kudo,S.L.Ye,K.Nakajima,F.Cihon,A.Venook,背景介绍,Sorafenib is the only systemic therapy indicat