肝细胞癌分子进行靶向治疗研究进展PPT课件下载推荐.ppt
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全球第6位常见肿瘤,1.GarciaM,etal.AmericanCancerSociety,2007.www.cancer.org.AccessedMarch20,2008.2.Pons-RenedoF,etal.MedGenMed.2003;
5:
11.,HCCisthethirdmostcommoncauseofcancer-relateddeathIncidenceisrisinginUSandEurope,CA:
CancerJClin2011.,全球癌症新发和死亡病例（2008）,近20年来，不管是在发达国家（如美国）还是在发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升趋势。
在中国，尽管采取了“改水、防霉、防肝炎”等一系列预防措施，但多年来肝癌的发病率和病死率仍未见明显回落。
ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:
TheNeedsforProgress.JClinOncol,2005,23:
2892-9.,HCC:
流行病学,晚期HCC:
基本概念,由于肝癌的侵袭性和生长迅速，大多数肝癌患者（特别是亚洲患者）在确诊时已达局部晚期和/或远处转移，往往不适合手术切除、TACE或其他局部治疗，因此归于晚期HCC,包括BCLC分期为C期和D期的患者。
晚期HCC患者预后很差，如果仅仅进行对症支持治疗，在西方国家其平均生存期在6-9个月，在东亚国家仅3-4个月。
晚期HCC:
基本概念,一般认为,HCC的高度异质性是东西方晚期HCC患者生存率存在差异的主要原因。
亚洲和西方国家的HCC在病因学、分期、生物学恶性行为、诊治（治疗观念和临床实践指南）以及预后等方面都存在明显差异;
因此,有人认为可以看作是”两种病”。
HCC治疗：
面临的挑战,一个患者同时并存两类疾病，病情复杂,互相影响:
高度侵袭性的肝脏原发性肿瘤:
起病隐袭，生长迅速，倍增时间3个月；
极易侵犯脉管和转移播散。
约80%的患者合并有肝炎和肝硬化:
肝炎活动或纤维化，肝功能受损，往往失代偿；
肝硬化结节，肿瘤常是多中心发生。
HCC的危险因素:
地域差异,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲/非洲*,*日本除外,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲/北美,所有地区,LlovetJM,etal.Lancet2003;
362:
190717,流行病学：
亚太地区与美国,亚洲主要为乙型肝炎：
每年57%病例将患HCC大多数亚洲国家丙型肝炎-日本和印尼排名第55年总存活率10%年龄校正后的年发病率在27.6-36.6例/10万人/年男女比例为4:
1,美国主要为丙型肝炎，每年有28%病例将患HCC排名第4（亚裔）第8（拉美裔）5年总存活率为8%年龄校正后的年发病率为3.4例/10万人非洲裔和亚裔美国人的发病率为白人的1.7-4倍。
所有人种中，均以男性为主,1.TeoEK,etal.DigDis2001;
19:
263-268;
2.AhmedF,etal.PrevChronicDisCDC2008;
5（3）;
3.NCCNHepatobiliarycancerspracticeguideline2009;
2.,HCC发生的分子机制,3,HCC的靶向治疗药物,概述,结语,4,肝细胞癌发生的分子基础,HCC的分子发病机制极其复杂慢性HBV/HCV感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活（TGF-,EGFR）细胞分裂信号途径的持续活化（Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt）抗细胞凋亡信号途径失调（p53,PTEN）新生血管异常增生（如VEGF途径）,促进肿瘤生长及进展,肝细胞癌发生的分子机制,NormalLiver,LiverCirrhosis,GeneticAlterations,EpigeneticAlterations,HCC,DysplasticNodules,LabInvest2002;
852:
547-554,肝细胞癌发生的分子机制,Oncogene,2010,29,49895005,肝细胞癌发生的分子机制,Nucleus,PI3K,AKT,STAT,mTOR,TranscriptionFactors,Cellproliferation,Angiogenesis,Metastases,Survival/Apoptosis,VEGFR,PDGFR,EGFR,Bevacizumab,VEGF,Cetuximab,IMC-1121b,血管生成在肿瘤的发生发展中起重要作用,CancerLetters2006;
242:
151167,分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段,血管生成在HCC生长转移中起重要作用,HCC是典型的富血管肿瘤HCC的生长和代谢,需要持续的血管生成HCC血管新生与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系,HCC与促血管新生因子,HCC分泌大量的促血管新生因子，包括：
血管内皮生长因子（VEGF）血小板衍生性生长因子（PDGF）胎盘生长因子转化生长因子和（TGF、）碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表皮生长因子（EGF）肝细胞生长因子（HGF）,VEGF在肿瘤生长转移过程中起重要作用,NatRevCancer2008;
8（8）:
579-91.,HCC发生发展过程涉及多种信号通路,Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol2009,6:
423432,Raf/MEK/ERK信号通路与HCC密切相关,ExpertOpinEmergDrugs,2006;
11:
469-87,与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路,主要有4条：
Ras/Raf/Mek/Erk、PI3k/Akt/mTOR、Wnt/-catenin和核因子-B（NFB）;
Ras/Raf/Mek/Erk通路调节细胞增殖、分化、血管生成和存活;
在HCC中过度活化,可能通过以下因素:
癌基因Ras突变生长因子和其受体的异常过度表达导致Raf组成性激活肝炎病毒蛋白,HCC发生的分子机制,3,HCC的靶向治疗药物,概述,结语,4,分子靶向药物激光制导炸弹,主要是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，即参与肿瘤发生、发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点,或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移播散，发挥特异性抗肿瘤作用。
在研的HCC靶向治疗药物作用的信号通路,SunitinibBrivanib,靶点和药物EGFR:
TKI:
Erlotinib,LapatinibGefitinibAb:
CetuximabVEGFTKI:
SorafenibSunitinibBrivanibAb:
BevacizumabRAFTKI:
SorafenibmTORRapamycin，CCI-779蛋白酶体抑制剂Bortezomib,生长因子受体信号通路,分子靶向药物激光制导炸弹,主要是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，即参与肿瘤发生、发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点,或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移播散，发挥特异性抗肿瘤作用。
在研的HCC靶向治疗药物的作用靶点,ClinCancerRes2010;
16
（2）;
3907.,已发表的肝癌靶向治疗的临床研究,ClinCancerRes,2010;
3907.,1.抗血管生成的靶向药物2.靶向EGFR信号通路的药物3.靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物4.其他新型分子靶向药物,HCC的靶向治疗药物,研发中的VEGFR靶向治疗药物forHCC,VerweijJ,DeJorgeM.JClinOncol.2007;
25（17）:
2340-2343.;
NationalCancerInstituteClinicialTrialsRegistry.Avaialbeat:
http:
/www.clinicaltrials.gov.AccessedMay20,2008.,
（1）索拉非尼,索拉非尼：
同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖,ClinCancerRes2004;
64:
7099-7109.,索拉非尼全球首个FDA批准的HCC靶向治疗药物,索拉非尼治疗HCC的基础和I期研究,索拉非尼在HCC临床前研究1：
抗HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长索拉非尼的I期临床研究2：
不同种族间,无显著药代动力学差异ChildPughA级和B级间无显著药代动力学差异耐受良好，具有明确的临床获益,1.CancerRes2006;
66:
11851-118582.CancerSci.2007:
1-7,索拉非尼治疗晚期HCC的期研究,137/147例,抗肿瘤活性明显：
获得8%（11/137）的PR或MR,34%（46/137）的SD16周独立评价的mTTP为5.5个月独立评价的mOS为9.2个月患者的耐受性良好:
ChildPughA和B级患者间无临床药代动力学差异索拉非尼在两个Child-Pugh亚组中均耐受良好,JClinOncol2006;
24:
4293300,索拉非尼治疗晚期HCC期研究：
显著改善总生存,1.NEnglJMed2008;
359:
378-90.2.LancetOncol2009;
10:
2534,索拉非尼：
开启了HCC靶向治疗新时代,迄今为止，在HCC领域开展的随机试验已经超过了100项;
索拉非尼是第一个被证实可以改善晚期HCC病人mOS的系统性治疗药物;
目前，索拉非尼在全球超过60个国家/地区被批准用于晚期HCC/无法手术切除HCC的治疗；
现在,多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在积极开展，覆盖了HCC的的不同阶段。
已完成或正在开展的索拉非尼治疗HCC的大型研究,GIDEON（GlobalInvestigationoftherapeuticDEcisionsinhepatocellularcarcinomaHCCandOfitstreatmentwithsorafeNib）secondinterimanalysisin1500patients:
clinicalfindingsinpatientswithliverdysfunction,JorgeA.Marrero,M.D.,M.S.ComprehensiveCancerCenter,UniversityofMichigan,AnnArbor,MI,UnitedStates,R.Lencioni,M.Kudo,S.L.Ye,K.Nakajima,F.Cihon,A.Venook,背景介绍,Sorafenibistheonlysystemictherapyindicat
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