凝血过程和纤溶系统.docx

1、凝血过程和纤溶系统小血管损伤后血液将从血管流出，但在正常人,数分钟后出血将自行停止，称为生理止血。用一个小撞针或注射针刺破耳垂或指尖使血液流出,然后测定出血延续的时间,这一段时间称为出血时间(beedng tim)。出血时间的长短可以反映生理止血功能的状态。正常出血时间为1-3分钟。血小板减少，出血时间即相应延长,这说明血小板在生理止血过程中有重要作用;但是血浆中一些蛋白质因子所完成的血液凝固过程也十分重要。凝血有缺陷时常可出血不止。 生理止血过程包括三部分功能活动。首先是小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。其次,更重要的是血

2、管内膜损伤,内膜下组织暴露,可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓,有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。接着,在局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白源转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体,并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。与此同时,血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。显然，生理止血主要由血小板和某些血浆成分共同完成。 一、血凝、抗凝与纤维蛋白溶解 血液离开血管数分钟后,血液就由流动的溶胶状态变成不能流动的胶冻状凝块，这一过程称为血液

3、凝固（boo coauaion）或血凝。在凝血过程中，血浆中的纤维蛋白源转变为不溶的血纤维。血纤维交织成网，将很多血细胞网罗在内，形成血凝块。血液凝固后2小时,血凝块又发生回缩，并释出淡黄色的液体，称为血清。血清与血浆的区别,在于前者缺乏纤维蛋白原和少量参与血凝的其他血浆蛋白质,但又增添了少量血凝时由血小板释放出来的物质。 血浆内具备了发生凝血的各种物质,所以将血液抽出放置于玻璃管内即可凝血。血浆内又有防止血液凝固的物质，称为抗凝物质(antcoagulnt)。血液在血管内能保持流动,除其他原因外，抗凝物质起了重要的作用。血管内又存在一些物质可使血纤维再分解，这些物质构成纤维蛋白溶解系统(简称

4、纤溶系统）（firinoic system)。在生理止血中，血凝、抗凝与纤维蛋白溶解相互配合,既有效地防止了失血，又保持了血管内血流畅通。 （一）血液凝固 凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质,统称为凝血因子(blod lottn actors),其中已按国际命名法用罗马数字编了号的有种(表3-4)。此外,还有前激肽释放酶、高分子激肽原以及来自血小板的磷脂等直接参与凝血过程。除因子与磷脂外,其余已知的凝血因子都是蛋白质，而且因子、以及前激肽释放酶都是蛋白酶。这些蛋白酶都属于内切酶，即每一种酶只能水解某两种氨基酸所形成的肽键。因而不能将某一知肽链分解成很多氨基酸,而只能是对某一条肽链进行有限的

5、水解。通常在血液中，因、都是无活性的酶原，必须通过有限水解在其肽链上一定部位切断或切下一个片段,以暴露或形成活性中心，这些因子才成为有活性的酶,这个过程称为激活。被激活的酶，称为这些因子的“活性型”，习惯上于该因子代号的右下角加一“”字来表示。如凝血酶原被激活为凝血酶,即由因子变成因子a。因子是以活性型存在于血液中的，但必须有因子(即组织凝血激酶)同时存在才能起作用，而在正常时因子只存在于血管外，所以通常因子在血流中也不起作用。表3- 按国际命名法编号的凝血因子编号同义名因子纤维蛋白原(firinogen)因子凝血酶原(rombn）因子组织凝血激素（tiss homboplatn）因子C2因子

6、前加速素（roacclerin)因子前转变素（roconert)因子抗血友病因子(antieophilic actr,AHF)因子血浆凝血激酶(plama trobopastinomnen,T)因子Star-Prower因子因子血浆凝血激酶前质（plasmatrobplstin atecede，PT）因子接触因子（contactfactor)因子纤维蛋白稳定因子（fibrinstabiiziactr）凝血过程凝血过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程,凝血过程一旦开始,各个凝血因子便一个激活另一个,形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固。凝血过程大体图3凝血过程的三个阶段简图上可分为三个阶段(

7、图-4):即因子激活成;因子（凝血酶原）激活成a(凝血酶）;因子（纤维蛋白原）转变成a(纤维蛋白）。因子的激活可以通过两种途径。如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子激活从而发生凝血的，称为径内源性激活途径（risic re);如果是依靠血管外组织释放的因子来参与因子的激活的，称为外源性激活途径(extinic route),如创伤出血后发生凝血的情况。医.学全.在.线网站 1内源性途径一般从因子的激活开始。血管内膜下组织，特别是胶原纤维，与因子接触,可使因子激活成a。可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶；后者反过来又能激活因子,这是一种正反馈,可使因子

8、a大量生成。又激活因子成为a。由因子激活到a形成为止的步骤，称为表面激活。表面激活过程还需有高分子激肽原*参与,但其作用机制尚不清楚。表面激活所形成的再激活因子生成，这一步需要有Ca2+（即因子）存在。再与因子和血小板因子（P)及Ca2组成因子复合物，即可激活因子生成a。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一个磷脂的吸附表面。因子a和因子分别通过C而同时连接于这个磷脂表面，这样，因子即可使因子发生有限水解而激活成为a。但这一激活过程进行很缓慢,除非是有因子参与。因子本身不是蛋白酶,不能激活因子,但能使激活因子的作用加快几百倍。所以因子虽是一种辅助因子，但是十分重要。遗传性缺

9、乏因子将发生甲型血友病（hmhlia A),这时凝血过程非常慢,甚至微小的创伤也出血不止。先天性缺乏因子时,内源性途径激活因子的反应受阻，血液也就不易凝固,这种凝血缺陷称为B型血友病(hephilia B)。 2外源性途径由因子与因子组成复合物,在有Ca2+存在的情况下,激活因子生成a。因子，原名组织凝血激酶，广泛存在于血管外组织中，但在脑、肺和胎盘组织中特别丰富。因子为磷脂蛋白质。Ca+的作用就是将因子与因子都结合于因子所提供的磷脂上,以便因子催化因子的有限水解,形成a。 a又与因子、PE和C2+形成凝血酶原酶复合物,激活凝血酶原(因子)生成凝血酶（）。在凝血酶原酶复合物中的F3也是提供磷脂

10、表面,因子和凝血酶原（因子)通过Ca+而同时连接于磷脂表面，a催化凝血酶原进行有限水解，成为凝血酶(a）。因子也是辅助因子,它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解,但可使a的作用增快几十倍。 因子与凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上进行的，可以将这两个步骤总称为磷脂表面阶段。在这一阶段中,因子（凝血酶原）、因子、因子和因子，都必须通过Ca+连接于磷脂表面。因此，在这些因子的分子上必须有能与Ca2+结合的部位。现已知,因子、都是在肝中合成。这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽链后,还需依靠维生素K的参与，使肽链上某些谷氨酸残基于位羧化成为-羧谷氨酸残基,构成这些因子的Ca结合部位。因

11、此，缺陷维生素K，将出现出血倾向。凝血酶（tromin)有多方面的作用。它可以加速因子复合物与凝血酶原酶复合物的形成并增加其作用,这也是正反馈；它又能激活因子生成a；但它的主要作用是催化纤维蛋白原的分解，使每一分子纤维蛋白原从N端脱下四段小肽，转变成为纤维蛋白单体(fibrin moner),然后互相连接，特别是在a作用下形成牢固的纤维蛋白多聚体(fplmers),即不溶于水的血纤维。上述凝血过程可见图3-5表示。 一般来说，通过外源性途径凝血较快,内源性途径较慢，但在实际情况中,单纯由一种途径引起凝血的情况不多。图3-5血液凝固过程示意图S;血管内皮下组织 PF3:血小板3因子PK：前激肽释

12、放酶1：因子复合物：激肽释放酶 2: 因子复合物 K:高分子激肽原 3：凝血酶原酶复合物在凝血的某些阶段,内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，也就是说，这两条途径之间具有某些“变通”的途径。例如,外源性的因子和可以形成复合物直接激活因子,从而部分代替了因子和a的功能。这一机制得以解释为什么在因子缺乏时的出血倾向，较因子和缺乏时更为严重。另一方面,内源性因子的裂解产物和因子也能激活外源性的因子。（二）抗凝系统的作用正常人m血浆含凝血酶原约30单位，在凝血时通常可以全部激活。0ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血时,凝血只限于某一小段血管,而且1ml血浆中出现的凝

13、血酶活性很少超出8-1单位,说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。现在已经查明，血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶(atithrombin）和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物（srin protse inhiir）。因子 a、a、a、的活性中心均含有丝氨酸残基,都属于丝氨酸蛋白酶（seiprotease)。抗凝血酶分子上的精氨酸残基,可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。在血液中,每一分子抗凝血酶,可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细

14、胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。 肝素在体内和体外都具有抗凝作用,肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶和肝素辅助因子(arn coactor）等,使这些抗凝蛋白的活性大为增强。当肝素与抗凝血酶的某一个-氨基赖氨酸残基结合,则抗凝血酶与凝血酶的亲和力可增强10倍，使两者结合得更快,更稳定，使凝血酶立即失活。当肝素与肝素辅助因子结合而激活后者时,被激活的肝素辅助因子特异性地与凝血酶结合成复合物，从而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素辅助因子灭活凝血酶的速度可以加快约10倍。肝素还可以作用血管内皮细胞,使之释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物,从而

15、增强对凝血的抑制和纤维蛋白的溶解。此外,肝素能激活血浆中的脂酶，加速血浆中乳糜微粒的清除,因而减轻脂蛋白对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂有关的血栓形成。 天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为300-50不等。这种不均一是生物合成过程有差异所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。一般将分子量在00以下肝素称为低分子量肝素。低分子量肝素只与抗凝血酶结合,而分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶结合外，还能与血小板结合,结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集与释放。由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂,易引起出血倾向，而低分子时肝素具有半衰期较长,抗凝效果好和引起出血倾向少等优点,因而更适于作