凝血过程和纤溶系统.docx

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凝血过程和纤溶系统

小血管损伤后血液将从血管流出，但在正常人,数分钟后出血将自行停止，称为生理止血。

用一个小撞针或注射针刺破耳垂或指尖使血液流出,然后测定出血延续的时间,这一段时间称为出血时间（bｌeedｉngtimｅ）。

出血时间的长短可以反映生理止血功能的状态。

正常出血时间为1-3分钟。

血小板减少，出血时间即相应延长,这说明血小板在生理止血过程中有重要作用;但是血浆中一些蛋白质因子所完成的血液凝固过程也十分重要。

凝血有缺陷时常可出血不止。

生理止血过程包括三部分功能活动。

首先是小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。

其次,更重要的是血管内膜损伤,内膜下组织暴露,可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓,有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。

接着,在局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白源转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体,并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。

与此同时,血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。

显然，生理止血主要由血小板和某些血浆成分共同完成。

　一、血凝、抗凝与纤维蛋白溶解

　血液离开血管数分钟后,血液就由流动的溶胶状态变成不能流动的胶冻状凝块，这一过程称为血液凝固（bｌooｄcoaｇuｌaｔion）或血凝。

在凝血过程中，血浆中的纤维蛋白源转变为不溶的血纤维。

血纤维交织成网，将很多血细胞网罗在内，形成血凝块。

血液凝固后１－2小时,血凝块又发生回缩，并释出淡黄色的液体，称为血清。

血清与血浆的区别,在于前者缺乏纤维蛋白原和少量参与血凝的其他血浆蛋白质,但又增添了少量血凝时由血小板释放出来的物质。

　血浆内具备了发生凝血的各种物质,所以将血液抽出放置于玻璃管内即可凝血。

血浆内又有防止血液凝固的物质，称为抗凝物质（antｉcoagulａnt）。

血液在血管内能保持流动,除其他原因外，抗凝物质起了重要的作用。

血管内又存在一些物质可使血纤维再分解，这些物质构成纤维蛋白溶解系统（简称纤溶系统）（fiｂrinｌoｙｔicsystem）。

　　在生理止血中，血凝、抗凝与纤维蛋白溶解相互配合,既有效地防止了失血，又保持了血管内血流畅通。

（一）血液凝固

　凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质,统称为凝血因子（blｏodｃlottｉnｇｆactors）,其中已按国际命名法用罗马数字编了号的有１２种（表3-4）。

此外,还有前激肽释放酶、高分子激肽原以及来自血小板的磷脂等直接参与凝血过程。

除因子Ⅳ与磷脂外,其余已知的凝血因子都是蛋白质，而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽释放酶都是蛋白酶。

这些蛋白酶都属于内切酶，即每一种酶只能水解某两种氨基酸所形成的肽键。

因而不能将某一知肽链分解成很多氨基酸,而只能是对某一条肽链进行有限的水解。

通常在血液中，因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是无活性的酶原，必须通过有限水解在其肽链上一定部位切断或切下一个片段,以暴露或形成活性中心，这些因子才成为有活性的酶,这个过程称为激活。

被激活的酶，称为这些因子的“活性型”，习惯上于该因子代号的右下角加一“ａ”字来表示。

如凝血酶原被激活为凝血酶,即由因子Ⅱ变成因子Ⅱa。

因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的，但必须有因子Ⅲ（即组织凝血激酶）同时存在才能起作用，而在正常时因子Ⅲ只存在于血管外，所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

表3-４按国际命名法编号的凝血因子

编号

同义名

因子Ⅰ

纤维蛋白原（fiｂrinogen）

因子Ⅱ

凝血酶原（ｐｒｏｔｈrombｉn）

因子Ⅲ

组织凝血激素（tissｕｅｔhｒomboplaｓtｉn）

因子Ⅳ

Cａ2＋

因子Ⅴ

前加速素（ｐroaccｅlerin）

因子Ⅶ

前转变素（ｐroconｖertｉｎ）

因子Ⅷ

抗血友病因子（antiｈeｍophilicｆactｏr,AHF）

因子Ⅸ

血浆凝血激酶（plaｓmatｈroｍbopｌastin　ｃomｐｏnenｔ,ＰTＣ）

因子Ⅹ

Stｕarｔ-Prower因子

因子Ⅺ

血浆凝血激酶前质（plasma　tｈroｍbｏplａstinaｎtecedeｎｔ，PTＡ）

因子Ⅻ

接触因子（contact　factor）

因子ⅩⅢ

纤维蛋白稳定因子（fibrin－stabiｌiziｎｇ　ｆactｏr）

　　凝血过程凝血过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程,凝血过程一旦开始,各个凝血因子便一个激活另一个,形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固。

凝血过程大体

图3－４凝血过程的三个阶段简图

上可分为三个阶段（图３-4）:

即因子χ激活成χａ;因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶）;因子Ⅰ（纤维蛋白原）转变成Ⅰa（纤维蛋白）。

　　因子χ的激活可以通过两种途径。

如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子χ激活从而发生凝血的，称为径内源性激活途径（ｉｎｔriｎsicrｏｕｔe）;如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子χ的激活的，称为外源性激活途径（extｒinｘicroute）,如创伤出血后发生凝血的情况。

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　1．内源性途径一般从因子Ⅻ的激活开始。

血管内膜下组织，特别是胶原纤维，与因子Ⅻ接触,可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。

Ⅻａ可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶；后者反过来又能激活因子Ⅻ,这是一种正反馈,可使因子Ⅻa大量生成。

Ⅻａ又激活因子Ⅺ成为Ⅺa。

由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成为止的步骤，称为表面激活。

表面激活过程还需有高分子激肽原*参与,但其作用机制尚不清楚。

表面激活所形成的Ⅺａ再激活因子Ⅸ生成Ⅸａ，这一步需要有Ca2+（即因子Ⅳ）存在。

Ⅸａ再与因子Ⅷ和血小板３因子（PＦ３）及Ca2＋组成因子Ⅷ复合物，即可激活因子Χ生成Χa。

血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一个磷脂的吸附表面。

因子Ⅸa和因子χ分别通过Cａ２＋而同时连接于这个磷脂表面，这样，因子Ⅸａ即可使因子χ发生有限水解而激活成为χa。

但这一激活过程进行很缓慢,除非是有因子Ⅷ参与。

因子Ⅷ本身不是蛋白酶,不能激活因子х,但能使Ⅸａ激活因子χ的作用加快几百倍。

所以因子Ⅷ虽是一种辅助因子，但是十分重要。

遗传性缺乏因子Ⅷ将发生甲型血友病（hｅmｏｐhｉliaA）,这时凝血过程非常慢,甚至微小的创伤也出血不止。

先天性缺乏因子Ⅸ时,内源性途径激活因子χ的反应受阻，血液也就不易凝固,这种凝血缺陷称为B型血友病（heｍｏphiliaB）。

2．外源性途径由因子Ⅶ与因子Ⅲ组成复合物,在有Ca2+存在的情况下,激活因子χ生成χa。

因子Ⅲ，原名组织凝血激酶，广泛存在于血管外组织中，但在脑、肺和胎盘组织中特别丰富。

因子Ⅲ为磷脂蛋白质。

Ca２+的作用就是将因子Ⅶ与因子χ都结合于因子Ⅲ所提供的磷脂上,以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解,形成χa。

　Χa又与因子Ⅴ、PE３和Cａ2+形成凝血酶原酶复合物,激活凝血酶原（因子Ⅱ）生成凝血酶（Ⅱａ）。

在凝血酶原酶复合物中的ＰF3也是提供磷脂表面,因子Χａ和凝血酶原（因子Ⅱ）通过Ca２+而同时连接于磷脂表面，χa催化凝血酶原进行有限水解，成为凝血酶（Ⅱa）。

因子Ⅴ也是辅助因子,它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解,但可使χa的作用增快几十倍。

　因子χ与凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上进行的，可以将这两个步骤总称为磷脂表面阶段。

在这一阶段中,因子Ⅱ（凝血酶原）、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ，都必须通过Ca２+连接于磷脂表面。

因此，在这些因子的分子上必须有能与Ca2+结合的部位。

现已知,因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。

这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽链后,还需依靠维生素K的参与，使肽链上某些谷氨酸残基于γ位羧化成为γ-羧谷氨酸残基,构成这些因子的Ca２＋结合部位。

因此，缺陷维生素K，将出现出血倾向。

　　凝血酶（tｈromｂin）有多方面的作用。

它可以加速因子Ⅶ复合物与凝血酶原酶复合物的形成并增加其作用,这也是正反馈；它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa；但它的主要作用是催化纤维蛋白原的分解，使每一分子纤维蛋白原从N－端脱下四段小肽，转变成为纤维蛋白单体（fibrinmonｏｍer）,然后互相连接，特别是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纤维蛋白多聚体（fｉｂｒｉｎ　pｏlｙmers）,即不溶于水的血纤维。

上述凝血过程可见图3-5表示。

一般来说，通过外源性途径凝血较快,内源性途径较慢，但在实际情况中,单纯由一种途径引起凝血的情况不多。

图3-5血液凝固过程示意图

S;血管内皮下组织PF3:

血小板3因子PK：

前激肽释放酶　1：

因子Ⅷ复合物

Ｋ：

激肽释放酶2:

因子Ⅶ复合物ＨK:

高分子激肽原3：

凝血酶原酶复合物

在凝血的某些阶段,内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，也就是说，这两条途径之间具有某些“变通”的途径。

例如,外源性的因子Ⅶａ和Ⅲ可以形成复合物直接激活因子Ⅸ,从而部分代替了因子Ⅺ和Ⅻa的功能。

这一机制得以解释为什么在因子Ⅸ缺乏时的出血倾向，较因子Ⅺ和Ⅻ缺乏时更为严重。

另一方面,内源性因子Ⅻ的裂解产物和因子Ⅸａ也能激活外源性的因子Ⅶ。

（二）抗凝系统的作用

　　正常人１mｌ血浆含凝血酶原约3０0单位，在凝血时通常可以全部激活。

１0ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。

但在生理止血时,凝血只限于某一小段血管,而且1ml血浆中出现的凝血酶活性很少超出8-1０单位,说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。

　　现在已经查明，血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶Ⅲ（aｎtithrombinⅢ）和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。

抗凝血酶Ⅲ是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物（sｅrinｅprotｅａseinhiｂiｔｏr）。

因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、χa、Ⅻａ的活性中心均含有丝氨酸残基,都属于丝氨酸蛋白酶（seｒiｎｅ　protease）。

抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基,可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。

在血液中,每一分子抗凝血酶Ⅲ,可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。

　　肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。

　肝素在体内和体外都具有抗凝作用,肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ（ｈｅｐarｉncoｆactorⅡ）等,使这些抗凝蛋白的活性大为增强。

当肝素与抗凝血酶Ⅱ的某一个ε-氨基赖氨酸残基结合,则抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力可增强1０0倍，使两者结合得更快,更稳定，使凝血酶立即失活。

当肝素与肝素辅助因子Ⅱ结合而激活后者时,被激活的肝素辅助因子Ⅱ特异性地与凝血酶结合成复合物，从而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素辅助因子灭活凝血酶的速度可以加快约1００0倍。

　　肝素还可以作用血管内皮细胞,使之释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物,从而增强对凝血的抑制和纤维蛋白的溶解。

此外,肝素能激活血浆中的脂酶，加速血浆中乳糜微粒的清除,因而减轻脂蛋白对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂有关的血栓形成。

　天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为30０0-5７００0不等。

这种不均一是生物合成过程有差异所致。

不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。

一般将分子量在７0０0以下肝素称为低分子量肝素。

低分子量肝素只与抗凝血酶Ⅱ结合,而分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶Ⅲ结合外，还能与血小板结合,结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集与释放。

由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂,易引起出血倾向，而低分子时肝素具有半衰期较长,抗凝效果好和引起出血倾向少等优点,因而更适于作