制药GMP设备要求培训文件.docx
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制药GMP设备要求培训文件
制药GMP设备要求培训文件
设备设计与选型
一、设备设计及选型应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌。
便于生产操作和维修保养，并能防止差错和减少污染。
设备内表面平整光滑无死角及砂眼、易清洗、消毒或灭菌。
外表面光洁；易清洗。
二、凡与药物直接接触的设备部位应采用不与药物反应、不释放微粒、不吸附药物、消毒或灭菌后不变形、不变质的材料制作。
三、凡与药物直接接触的容器、工具、器具应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物，不得使用竹、木、藤等材料。
四、设备所用润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。
五、与药物直接接触、与内包装容器接触的压缩空气和洗瓶、分装、过滤用的压缩空气均应以除油、除水；过滤等净化处理。
六、用于制剂生产的配料罐、混合槽、灭菌设备及其他机械和用于原料精制、干燥、包装的设备，其容量尽可能与批量相适应，以尽可能减少批次、换批号、清场、清洗设备等。
七、易燃、易爆、有毒、有害物质的生产，使用的设备、设施或生产中使用易燃、易爆、有毒、有害物质的设备、设施均应符合国家有关规定。
八、用于加工处理活生物体的生产设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。
九、灭菌柜宜采用双扉式，并具有对温度、压力、蒸汽自动监控、记录的装置，其容积应与生产规模相适应。
十、禁止使用含有石棉的过滤器材及易脱落纤维的过滤器材。
过滤器材质不得吸附药液中的组分或向溶液释放异物而影响药品质量。
十一、设备设计或选用应考虑其性能能满足生产工艺的有关要求。
十二、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志。
十三、选用设备宜从实用、先进、经济和方便维修保养、清洁等方面综合考虑
设备安装与使用
一、10，000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。
非无菌药品生产使用的传输设备穿越不同洁净室（区）时，应有防止污染措施。
二、与药液接触的管路及其配件应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连接处，密封垫宜采用硅橡胶，聚氟乙烯等材料，管道应方便清洗和消毒。
三、设备、管道的保温层表面必须平整、光滑、不得有颗粒性物质脱落，不得用石棉材料，宜选用泡沫塑料、珍珠岩制品等，外加不生锈金属外壳保护。
四、传动机械的安装应加避震、消声装置。
动态测试时，洁净室内噪声不得超过70Db。
五、当设备安装在跨越不同洁净等级的房间或墙面时，除考虑固定外，还应采取密封的隔断装置，以保证达到不同等级的洁净要求。
六、制剂洁净室内尽量采用无基础，必须设置设备基础的，可采用可移动式表面光洁的水磨石基础块，不影响楼面的光洁和易清洁。
七、跟土建配合，合理考虑设备起吊，进场的运输路线，门窗留孔要容纳进场设备通过，必要时把间隔墙设计成可拆卸的轻质墙。
八、设备安装应按工艺流程顺序排布，以方便操作，防止遗漏出差错。
九、设备配管及安装要方便操作及操作安全。
设备、管道上监测指示的仪器、仪表的安装，要方便观察、使用。
十、溶媒管道的垂直“U”形管底部需加排空管、阀。
使用溶媒的设备、管道应有排除静电等防爆设施。
十一、与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
十二、生产设备应有明显的标志。
十三、原料药生产宜使用设备；密闭的设备、管道可以安置在室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。
GMP认证检查中关键设备及工艺的验证
一、验证的目的
保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最终得到符合质量标准的药品。
二、.验证内容
1、空气净化系统；
2、工艺用水系统；
3、生产工艺及其变更；
4、设备清洗；
5、主要原辅材料变更。
无菌药品生产过程验证内容增加：
1、灭菌设备；
2、药液滤过及灌封（分装）系统。
三、设备的验证
设备验证的作用
1.验证是用文字证明一台设备或一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。
制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。
2.什么是关键设备?
在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备；
制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成部分必要的技术支撑，也应视为关键设备。
3.注射剂工艺验证
3.1洗瓶工序：
（1）验证项目：
洗瓶水澄明度;压缩空气（微
粒、润滑油）;干燥箱或隧道式
干燥器;安瓿或玻瓶
（2）评估项目：
微粒检查符合注射用水要求;
100级洁净级别要求;按设备验
证要求;澄明度、微粒、无菌检
查（染菌率＜0.1%）
3.2配液及过滤工序：
（1）验证项目：
药液;过滤器;灭菌过滤前药液
（不能灭菌查品）;灭菌前药液;
管道清洗液
（2）评估项目：
澄明度、pH值、含量浸出性
（无异物浸出）、起泡点试验
（孔径、完整性）;微生物挑
战性试验（用于不能灭菌产品）;
带菌量（根据产品自定限度）、
细菌内毒素0.25-1EU/ml;澄明度
4、灭菌工序：
4.1验证项目：
蒸汽灭菌柜；蒸汽灭菌热穿透
试验；挑战性试验；灭菌物冷
却水质量
4.2评估项目：
热分布试验最冷点与平均温度
差＜±2.5℃;无菌保证值大于
6;生物指示剂试验;大肠杆菌
＜1CFU/500ml
工艺用水
一、工艺用水分类及标准
1.工艺用水分类
药品生产工艺中使用的水统称工艺用水。
工艺用水分饮用水、纯化水和注射用水等三类
二、工艺用水的水质标准
1.饮用水
饮用水水质必须符合国家《生活饮用水水质标准》的要求，具体标准要求见表6－1。
2.纯化水
纯化水为蒸馏法、离子交换法、反渗透法其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。
纯化水水质应符合《中国药典》（1995年版）1998年增补标准。
详见P79。
3．注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，水质应符合《中国药典》（1995版）的注射用水标准。
详见P80。
药品生产企业注射用水水质标准
药品生产企业的工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶、配料等工序以及原料药生产的精制、洗涤等工序所用的水。
水的名称应避免和水的制造过程有关，如去离子水、除盐水、蒸馏水这样的名称，即水的制造过程与其名称脱钩，而是从化学和微生物的角度根据质量指标对水进行分类。
注射用水一般用纯化水通过蒸馏法（还有反渗透法和超滤法）制得，化学纯度高达99.999%，无热原。
因纯蒸汽的制备过程与用蒸馏水制备注射用水的过程相同，可使用同一台多效蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器，故将纯蒸汽放在注射用水一起讨论。
注射用水水质标准见表
项目中国药典（2000年版）欧洲药典（2000年增补版）①美国药典（第24版）②
来源本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求得饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得
性状无色澄明，无臭、无味无色澄明，无臭、无味―――
pH5.0-7.0――――――
氨0.2μg/ml――――――
氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不发挥物符合规定――――――
硝酸盐0.06μg/ml0.2μg/ml―――
重金属0.5μg/ml0.1μg/ml―――
铝盐―――
①欧洲药典中总有机碳（TOC）和易氧化物项目，可任选一项监控。
②美国药典中规定：
a.企业自用的纯化水监测TOC和电导率，商业用的纯化水应符合无菌纯水的试验要求。
表中所列为企业自用纯化水的监测项目。
b.纯化水不得用于制备肠外制剂。
3.各类工艺用水应用范围
药品生产工艺用水的应用范围
类别应用范围
饮用水药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。
纯化水非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。
注射用水直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等
三、药品工艺用水的制备与设施
1.工艺用水的重要性与水处理意义
药品生产离不开水，且用量很大。
工艺用水的质量直接影响药品质量和用药的安全、有效，工艺用水质量必须得到的保障。
作为药品工艺用水的水源有城市自来水和天然水（包括井水、深井水及江河湖泊水）。
这些水源的水质受自然界地理环境影响及人为的三废排放污染的影响，往往含有悬浮杂质、有机物、细菌、热源、各种无机盐及溶解于水的各种气体等有害物质。
水处理就是根据各种工艺用水的水质要求，采取有效措施，除去相关的有害物质，制备符合标准的各种工艺用。
2.工艺用水的制备
《药品生产质量管理规范》（1998年修订）附录的总则等5条规定：
“水处理及其配套系统的设计、安装和维护应确保供水达到设定的质量标准”。
2.1饮用水的制备
制备饮用水的工艺流程：
（见下页）
预处理的工艺设施：
用机械过滤器（砂滤）粗滤，活性炭吸附器（炭滤）或大孔树脂吸附器吸附，蜂房式过滤器或陶瓷烧结滤棒等深度过滤装置精密过滤。
预处理通常用来减少进水的悬浮杂质、有机物质、细菌及含氯量等。
如果预处理后，细菌和大肠菌群仍不符合要求，可增设紫外线消毒器灭菌。
若自来水受海水倒灌影响，可采用电渗析或反渗透膜淡化器来降低水中的含盐量。
紫外线杀菌，用波长253.7nm的紫外线照射，破坏细菌细胞内的核酸或使其遗传因子发生突变，改变细胞遗传特性，阻滞细菌生长，杀灭细菌。
电渗析：
电渗析是利用电渗析膜只允许与膜同电荷的离子透过，不允许异电荷的离子透过的原理，在电场作用下，以电位差为推动力，使电介质溶液中的电介质迁移，达到浓缩分离效果。
反渗透：
反渗透是利用溶质在机械压力的推动下能透过半透膜（反渗透膜）的原理，使溶质从溶液中分离出来,达到分离溶质，浓缩溶液的效果。
2.2纯化水的制备：
制备纯化水的工艺流程：
2.2.1蒸馏法
2.3注射用水的制备
制备注射用水的工艺流程
现代的蒸馏法：
蒸馏法能除去水中在于1μm的所有不挥发物质和大部份0.09?
1μm的可溶性小分子无机盐，因而能有效除去水中细菌、热源和其它大部份有机物质，方法简单可靠。
热源具有不挥发性，用蒸馏的办法可以除去，但热源又具有水容性，可随水蒸汽的雾滴带入蒸馏水中，故蒸馏水器均有隔沫装置；故结构简单的塔式蒸馏水器生产的注射用水质量不够稳定。
现代的多效或气压式蒸馏水器分多段蒸馏、冷凝、蒸馏、冷凝，因而能有效地去除热原等杂质，获得优质注射用水。
多效蒸馏器通过多效蒸发、冷凝的办法分段截留去除各种杂质既可制得高质量的注射用水，又使热量得到充分利用，大大节省蒸汽和冷凝水。
据资料介绍，与传统塔式蒸馏器相比，两效蒸馏器可节省蒸汽43％、三效的节省65％、四效的节省70％、五效的节省80％。
因而为八、九十年代使用。
现在，国产多效蒸馏水器的质量了不错。
塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器等性能对比表6－3。
2.4纯化水、注射用水制备中五种方法截留污染物质的对比（见表6－7）
五种方法截留污染物质对比表
方法
项目蒸馏离子交换超滤微孔过滤反渗透
截留
的污染物盐、胶体、热源、细菌、微粒盐胶体、热源细菌、微粒微粒、细菌盐、胶体热原细菌、微粒
可通
过污染物胶体、热源
微粒、细菌盐盐、胶体、热源
四、工艺用水的管理
1.工艺用水防护措施
生活饮用水的清水池或水塔必须保证水的流动，避免死角，便于清洗和透气，防止污染。
2.纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，管道的设计和安装应避免死角和盲管，支管的高度或长度不能高于或长于管径的六倍。
3.纯化水的储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀，如：
不锈钢，无毒工程塑料；注射用水的储罐和输送管道用优质不锈钢。
4.注射用水其储罐的通气口应安装0.22?
m孔径的、疏水性的、不脱落纤维材料制作的过滤器；注射用水储存可采用80℃以上保温或65℃以上保温循环，生物制品用的注射用水可在4℃以下存放。
5．应制定水系统的清洁管理规程及清洁SOP，内容包括：
放水、排净、消毒、清洁等操作方法、工具、清洁剂、消毒剂、频次、时间、地点等。
一般情况下，室温贮存输送纯化水、注射用水的设备、管道，尤其静止管道（24小时不流动者）应每周清洗、消毒一次，并应按中国药典的方法进行微生物限度的检查，消毒的方法可用消毒剂或纯蒸气吹扫。
6．应根据验证结果，分别规定纯化水、注射用水的储存周期，如：
注射用水，一般情况下4－8小时内使用，用于生物制品生产应在6小时内使用，制备后4小时内灭菌72内使用。
7．纯化水及注射用水，应根据验证结果，规定每一个用水点在休假日后首次上班、每天上午上班及午休后上班时第一次用水先弃掉的水量。
五、工艺用水系统监控
1.工艺用水系统验证
水系统验证的目的就在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水，验证就意味着要提供这方面文字性的证据。
要完成这一任务就需要在一个较长的时间内，对系统在不同运行条件下的状况进行取样试验。
纯化水系统验证的周期
（1）纯化水系统新建或改建后必须作验证。
（2）纯化水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产三个星期前开启纯化水处理系统并做三个周期监控。
（3）纯化水管道一般每周用纯蒸汽消毒一次。
六、注射用水系统验证
1．概述注射用水系统无热原蒸馏水，它是用纯化水以再蒸馏获得的。
注射用水为配制注射液与无菌冲洗剂的溶剂，或用于无菌粉针生产洗瓶洗胶塞，无菌原料精制。
清洁蒸汽用于高压灭菌锅的湿热灭菌。
清洁蒸汽（纯蒸汽）可以从多效蒸馏水机的第一效蒸发器中获得，或从单独的纯蒸汽发生器获得，它主要用于湿热灭菌及纯化水、注射用水管路系统、贮水罐等消毒。
2.对蒸馏水机及纯蒸汽发生器的要求
2.1蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机316L不锈钢材料，电抛光并钝化处理。
蒸馏水机冷凝器上排气口必须安装0.22?
m的过滤器，此滤器使用前要以经过起泡点试验。
0.22?
m滤膜起泡点压力?
Mpa／cm2
纯蒸汽发生器采用316L不锈钢材料，电抛光并钝化处理。
3．对贮水罐的基本要求
①316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理；
②贮水罐通气口应安装不脱落的疏水性除菌滤器，并可以加热消毒；
③能经受121℃高温的消毒；
④排水阀采用不锈钢隔膜阀；
⑤注射用水80℃以上保温或65℃保温循环或4℃以下存放。
4．对热交换器的基本要求
热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷却凝用。
其基本要求如下：
①采用316L不锈钢制；
②按卫生要求设计；
③电抛光和钝化处理；
④可完全排除积水。
5.对管道及分配系统的基本要求
①316L不锈钢管格内壁抛光并做钝化处理
②管道采用热熔式氩弧焊焊接或采用双面抛光卡箍式快装不锈钢管道。
易于拆洗和安装；
③阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接；
④管道内有一定倾斜度，便于排除存水；
⑤管道采用循环布置，回水流入贮罐，可采用串联连接，使用点装阀门处的“死
角”段长度，加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径；
⑥管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121℃。
6．对注射用水输送泵的基本要求
①316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理；
②卫生夹头作连接件；
③润滑剂采用注射用水本身。
6．注射用水系统的运行确认，参阅纯化水系统安装确认有关内容。
双管板换热器的具体要求
GMP要求
符合现行FDA、EUGMP、cGMP要求
换热器要求能够完全排空、清洗和灭菌（蒸汽或过热水）
换热器中和注射用水接触的部分的材质必须316L不锈钢
换热器设计应无死角，管内流体能保持湍流状态。
提供材质证明
可追溯的、合格的焊接记录
技术要求
编号要求描述验证要求
2.3.1双管板设计
换热器需采用双管板结构，当出现管板与壳体、管束与管端板之间开裂时，能避免冷却水与注射用水相混，污染注射用水。
DQ
2.3.2排空设计
换热器设计要求无死角，清洗后能实现全排空。
DQ
2.3.3材质
所有接触注射用水的部位，材质均为316L不锈钢，壳程等不接触注射用水的部位可采用304不锈钢。
材质证明
2.3.4抛光度
管程内壁应采用机械抛光+电抛光，保证粗糙度Ra<0.52μm（EP级），从而减少微生物和杂质的滞留，控制生物膜的生成。
记录或证明文件
2.3.5CIP/SIP
要求换热器能够在线清洗和灭菌，符合压力容器设计标准，能耐受121℃的纯蒸汽灭菌。
2.3.6维护及清洗
要求提供换热器的维护规程及建议，壳程水垢清洗的规程
评估使用自来水或纯化水作冷却介质的使用影响
2.3.7酸洗钝化
要求供应商具有酸洗钝化规程和可追溯的酸洗钝化记录记录
2.3.8连接方式
换热器的进出口为卫生级卡箍快接头连接，方便使用及维护。
密封垫圈要求不易老化、密封可靠、无泄漏，垫圈的制造材料应满足FDA对制药用水的无毒、无脱落、无析出物、无添加物的要求，能耐纯蒸汽灭菌。
2.3.9焊接
要求符合卫生型不锈钢管道焊接规范
内窥镜检查及记录、X光检查及记录
焊机设备和焊工必需有焊接资质并提供证明
要求有规范的焊接操作程序
焊接记录及焊机打印记录记录
2.3.10安装方式
换热器采用立式安装，安装后能达到排空要求
2.3.10尺寸
尺寸要求适应于安装地点，安装后能达到设计、使用要求。
安装地点的相关尺寸见附录
SECESPOL双管板换热器
1、简述：
P系列换热器产品的设计使得其非常容易完全排空和清洁。
不存在常规换热器易出现的交叉污染风险。
2、用途：
P系列产品被设计用于工作在最高卫生等级要求的使用条件下，
例如注射用水生产，纯水生产以及医药产品的冷却和加热、
3、产品特性：
食品级无缝钢管
双管板设计杜绝交叉污染
产品接触侧全排空设计
换热管内无死角
依据FDA和cGMP要求设计
设计灵活，可以根据要求，提供大多数特殊文件
4、Howitworks：
（工作机理）
产品侧媒质通过电抛光处理的无缝钢管束进行流动，冷却媒质侧在相反的方向通过外管路流动，换热管束的末端采用双管板紧固，同时作为渗漏监测点，防止产品和冷却介质双向交叉污染。
5、安装方式：
P系列产品可以竖直或水平安装，主要是基于客户的空间要求。
为了便于安装，在出厂时，吊装和安装支架已经焊接在换热器上。
6、热应力消除
7、产品优势：
?
卫生级设计：
符合极其严格的、常用于质量控制管理机构和工业领域的卫生标准，所有产品润湿部件都采用电抛光和无缝钢管。
?
无交叉污染风险：
不存在内部焊接点，有效的消除了产品和换热介质之间的交叉污染。
?
完全排空：
在与产品接触侧采用全排空，无死角设计。
?
换热速度快：
换热管布置合理先进，单位体积换热面积最大化，单位换热面积的换热能力强，使换热速度快，大大提高工作效率。
?
可以实现SIP在线消毒：
如果需要，可以采用蒸汽进行消毒。
?
维护方便，可作为免维护产品使用：
先进的胀接工艺、完善的氦试验，保证设备的安全性能。
?
标准尺寸有6种标准尺寸，换热面积从0.3m2到3.0m2，允许流量最大可以到5000L/h。
附：
GMP知识题集
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