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制药企业的文件体系与管理

第一节概述

制药企业实施GMP需要标准化工作的支持，必须按照科学及标准化的管理模式制订出企业的GMP实施细则，规范企业的一切活动。

企业的GMP实施细则是通过各种管理软件体现出来，软件是指先进可靠的生产工艺、严格的管理制度、文件和质量控制，是以文件的形式为依托。

制药企业的文件是指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施中的记录，是质量保证体系的基本部分，涉及GMP的所有方面。

一、建立完善的文件体系的作用

建立完善的文件体系对于制药企业是一个重要的工作，完善的文件体系是企业GMP软件的基础，贯穿于药品生产管理的全过程。

建立完善的文件体系是企业从传统的人治到符合现代管理精神的法治的变革，药品生产全过程中的一切行为以文件为准，所有文件均按照GMP标准建立，从无到有，从不完善到完善。

从企业管理角度出发，各类文件建立的目的是取代传统的、以口授靠回忆形式来进行管理的模式，企业建立完善的文件体系能达到如下目的：

①行动可否进行以文字为准；②一个行动怎样进行只有一个标准；③可以避免语言上的差错与误解而造成的事故；④任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进工作提供了依据。

完善的文件体系的建立从不同的角度规定了每个人的岗位责任，规定了所有物料从采购到成品形成及售后服务整个过程的详尽要求，让企业每一位员工知道自己应该做什么，怎样去做，什么时候在什么地方去做，这样做的依据是什么，能达到什么结果。

制药企业建立完备的文件系统，不但可以避免因口头传达指令引起的生产管理失误，而且能使管理走上程序化、规范化，使产品质量和服务质量有了切实保证。

二、制药企业文件的类型

制药企业的文件很多，用于生产控制的各类文件上千种，大体归类可分为标准类和记录（凭证、卡）两大类。

（一）标准类文件

标准类文件根据标准的不同可分为下列三种：

1．技术标准文件是由国家、地方、行业及企业所颁布和制订的技术性规

范、准则、规定、办法、标准和程序等书面要求。

技术标准文件包括了产品工艺规程、质量标准、验证方案等，如药典规定的注射用水质量标准。

2．管理标准文件是指企业为了行使生产计划、指标、控制等管理职能，

使之标准化、规范化而规定的制度、规定、标准、办法等书面要求，如操作人员的卫生制度、原辅料的取样制度等。

3．工作标准文件是指以人或人群的工作为对象，对工作范围、职责、权限以及工作内容考核等所提出的规定、标准、程序等书面要求。

工作标准文件包括了岗位责任制、岗位操作法、标准操作规程（SOP）等。

（二）记录与凭证类文件

记录类文件是反映实际生产活动中标准情况的实施结果，报表、台帐、生产操作记录等；凭证是表示物料、物件、设备、房间等状态的单、证、卡、牌等，如产品合格证、半成品交接单等。

根据现代制药企业实际状况，记录类文件大体上可分为五大类，即生产管理记录、质量管理记录、监测维修管理记录、销售记录、验证记录，其中生产管理记录包括了物料管理记录、批生产记录以及批包装记录。

第二节制药企业的文件制定与管理

一、编制文件的有关规定

制药企业的文件是质量保证体系的基本组成部分，涉及GMP的所有方面，因而制药企业文件的编制必须以GMP要求为准则，制定出适合企业发展的各项文件。

企业在编制文件时应能注意以下几个要求：

1．文件应具规范性，文件标题应明确，能清楚陈述本文件的性质，确切标明文件的性质，以便与其他文件相别。

文件的文字用语要规范、简明、确切、易懂，避免用含糊的词，编写顺序有逻辑性。

2．文件内容要做到合法性，符合国家对医药行业的有关法律、法规、法令及GMP的要求，不得与药事管理的相关法规相抵触。

使用的文字应确切、易懂、简练，；指令性的内容必须以命令式方法写出。

这是最基本的要求。

3．文件要具有可操作性，文件规定的内容要适合企业的实际情况，企业经过努力是可以达到的。

4．各类文件应有统一性，有便于识别其文本、类别的系统编码和日期、该文件的使用方法、使用人等，便于文件的查找。

文件表头、术语、符号、代号、尺寸、打印字体、格式等要求统一，文件与文件之间相关内容统一。

5．如需在文件上记录或填写有关数据，则在文件格式设计时应留有足够空间，以便于填写内容；在文件各项内容之间，也要有适当的空隙；每项标题内容应准确。

6．为了保证文件的严肃与准确性，文件的制订、审查、批准责任人均应在文件上签字。

文件不得使用手抄本，应按要求统一使用打印本，以防差错。

7．文件中各种工艺技术参数和技术经济定额的计量单位，均应按国家规定采用国际计量单位。

8．原辅料、中药材、成品名称应以中华人民共和国药典或国家食品药品监督管理部门批准的法定名，适当附注商品名或其他通用别名。

9．文件应具改进性，在使用过程中不断完善、健全文件系统，定期对文件进行复审、修订。

作为文件体系中的一大类，记录与凭证类文件在实际操作中应做到：

（1）一致性：

记录的内容与标准相一致，关键数据一定要在记录中反映出来。

（2）合理性：

根据填写数据的字符类预留足够位置；根据操作程序的先后，安排填写数据。

（3）负责性：

每项操作均需有操作者签名，关键操作还应有核对人签名。

（4）明示性：

管理标准、操作标准与记录相结合。

二、参与文件制定人员的要求

为确保各种文件制定的科学性、准确性及合理性，企业应建立负责GMP文件起草的组织机构，挑选合格的文件制定人员。

（一）文件起草人员

文件的起草主要由文件使用部门负责，文件起草人员必须具备良好的业务素质，接受过全面的GMP教育，有较强的实践工作经历，有一定的管理、合作、协调能力。

制药企业的文件起草人员往往是来自于生产技术部门、质量管理部门、销售部门的业务与管理精英，根据GMP中对人员素质的基本要求，文件起草人员应具备以下几点基本素质：

1．需经过GMP学习和培训，了解、掌握GMP的要求。

2．能熟悉本专业的技术和管理，实践经验丰富。

3．掌握文件撰写基本要求。

（二）文件审核人员

文件草稿拟定完毕后应根据文件的重要程度，由相关部门进行审核，对于审核人员的基本素质要求是：

1．经GMP学习和培训，掌握、熟悉GMP的要求。

2．熟悉本专业的技术要求和管理要求，敢于管理、善于协调。

3．掌握文件制定的要求。

4．有能力对文件的内容和形式审查结果负责

（三）文件批准人

普通文件由相应职能部门批准，报QA备案；重要文件需由QA负责人批准；文件如涉及生产线，则需由总工程师或企业技术领导批准。

对于文件批准人员的基本素质要求是：

1．经GMP学习、培训及其他相关学习、培训，熟悉GMP要求。

2．懂技术、懂管理、敢管理，勇于承担责任。

3．具权威性，有平衡、协调能力。

4．具有产品质量高标准及持续改进的观念。

5．具有规范化、标准化、科学化管理的概念和不断提高管理水平的观念。

6．有能力对批准的文件负责

三、制定程序

一个制药企业的文件体系是由一个个文件组成，每个文件的制定都是由文件的起草、审核、批准、生效、修订和废除等程序组成。

（一）文件的起草

在建立企业GMP文件起草组织机构后，根据文件的适用对象，由使用部门负责起草文件，文件的起草人可为部门主管、工段长或工艺员。

起草时起草人可与部门员工进行讨论，听取意见，总结后编写；检验操作文件可由检验员起草。

编写时应明确最终那个岗位使用此文件。

（二）文件的审核与批准生效

文件只有经过批准方可生效。

文件由使用部门起草后，按文件制定的有关规定将文件初稿交由企业的QA初审，分发至与文件相关的部门审核并提出审核意见，再由QA汇总转至起草部门进行调整。

最终所写文件如只是普通文件，由相应职能部门批准生效，报QA备案；事关产品质量的重要文件由QA负责人批准生效；文件如涉及全生产线，则需由总工程师或企业技术领导批准生效。

如具体来分类，质量管理文件可由总经理批准，其他文件可由分管相应部门的副总经理批准；质量标准、工艺规程、批记录（空白）、验证文件等由质量管理部门经理批准。

一般情况下，文件批准后十个工作日后才正式执行文件，以利于培训、学习。

文件由执行责任人于执行日期开始严格遵守执行。

新文件开始执行阶，相关管理人员应特别注意监督检查执行情况，以保证文件执行的有效性。

在执行过程中，任何人不得任意改动文件，对文件的任何改动必须经批准人批准，并签字

及注明日期。

（三）文件的修订与废除

为适应生产发展需要，文件应定期审阅，及时修订，并按文件的修改、撤销程序办理，文件修改、审阅、批准程序应与制订时相同。

技术标准文件根据经济和技术水平的发展需要，每隔2～3年修订一次；规格标准文件应按最新出版的国家药典或其他法定规格进行及时修订。

文件一经修订，该文件的相关文件（或记录、报告、表格等）也应作相应的修订。

一旦修订文件生效，原文件就自动失效。

文件管理部门应定期公布撤销文件名单。

修订文件生效之日，必须由文件分发者根据文件分发登记表，向持有原文件的人员或部门收回过时文件。

在生产工作现场不允许同时有二或二个以上文件的版本。

收回的文件，档案室必须留存1～2份留档备查，若有必要，质量管理部门也可考虑留档一份，其余在请点数量后应全部销毁，有监销人并做销毁记录。

1．文件需进行修订的条件当出现以下几种情况时通常应考虑对文件的修订：

（1）法定标准或其他依据的文件更新版本导致标准有所改变；

（2）新设备、新工艺、新厂房的实施；

（3）物料供应商变更，认为有必要修订标准文件；

（4）产品用户意见或回顾性验证的结果说明应修订文件。

2．修订的程序当有关文件使用部门根据需要对文件进行修订时，修订部门应先填写文件修订申请，写明修订文件名称、编码、修订原因，经质量管理部门批准后按文件制定程序修订。

文件由起草人修订，附文件修订说明。

修订格式是“及原文件的第几项修为………；增加………”等等。

3．文件的废除文件的废除由有关部门提出书面申请，交QA部门审核，由总工程师或企业技术领导批准。

经批准同意废除的文件，应由QA部门书面通知有关部门，在分发此通知的同时，要收回被废除的文件，使其不得在工作现场出现。

（四）文件的印制发放

文件的印制应由专人（档案室人员）负责，其他人员不得随意复印。

文件按需分发部门数复印相应的份数，并使用专用复印纸或在复印好的文件上做标记，以便能与私自复印的文件区分开。

文件发放时按要求发放，并应履行签发手续，有文件发放记录，发放人、接到人均需签字。

文件的保存要做到不论是工作现场的文件还是存档的文件都应有专人妥善管理，借阅时需登记。

存档的文件应由档案室人员保存在符合档案保存要求的房间内。

档案室内所有文件、资料、记录应分类存放，并有记录。

各部门每年将各自的新版文件、资料、记录等收集整理后，送档案室存档。

产品有效期的检验记录、批记录、销售记录等保存至有效期后一年即可销毁。

（五）文件的回收与销毁

在新版文件发放的同时，旧版文件已过时失效，应立即回收，不得在工作现场出现。

回收文件时应按发放记录回收，一份也不能少。

回收时应履行签发手续，有文件回收记录，回收人、交接人均需签字。

文件的销毁由专人负责，销毁文件、记录时应有监督人及销毁记录，除留一份备查外，旧版文件收集全后统一销毁，检验记录、批记录、销售记录等每年一次统一销毁。

四、文件的格式与编码

（一）文件的格式

按照文件制定基本要求，文件应有统一的格式，并制定成标准文件，企业所有起草和修订文件时必须服从这统一格式标准。

企业GMP文件表头可采用各种格式，但其内容至少应包括：

题目、编码（号）、制定人及制定日期、审核人及审核日期，批准人及批准日期，颁发部门、生效日期、分发部门。

常见文件表头格式有以下几种：

图2--2图2--2

部门

题目

第页共页

类别

文件编号

替代文件

起草人

起草日期

部门审核

审核日期

QA审核

审核日期

批准人

批准日期

分发至

例二

（企业名称）

（标准类型－管理类别）

颁发部门

文件编码

起草人日期

审核人日期

批准人日期

生效日期页数

文件标题

分发部门

变更记载

修订号批准日期执行日期

变更原因及目的

例三

部门

题目

共页

编码

制定人

日期

审核人

日期

批准人

日期

生效日期

颁发部门

分发部门

变更记载

修订号批准日期执行日期

变更原因目的

例四

（企业名称）

（题目）

生效日期：

年月日第页共页

颁发部门

分发部门

文件编码

新订修订复审

原文件编码

制定人日期

审核人日期

批准人日期

文件正文的第1.2.3.点可根据文件的需要列上目的、原则、适用范围、职责、定义、标准依据等条款，然后再写文件的内容。

文件编排格式各企业可有自己的编排格式，但必须统一并用文件规定。

（二）记录类文件格式

记录类文件首页多数在首页表格上方标上企业名称或企业标志，表格名称在表格正上方，编码在左上角或右上角；也有编码在左上角，修订号在右上角的；总之，形式可以多样，但全企业要统一并以文件规定。

例一

BF6005设备日志Rev.02

例二

××制药公司

MF3201-00职工培训记录

（二）文件的编码

每一个文件，不管是标准类文件还是记录类文件，均应有一个与之相对应的独一无二的能够识别其文本、类别的系统编码。

1．编码的原则在文件编码工作中应遵循如下原则：

（1）系统性：

统一分类和编码，最好是按照文件系统来建立编码系统；

（2）准确性：

文件与编码一一对应，做到一文一码，一但文件撤销，此文件编码也随之作废，不得再次使用；

（3）可追踪性：

制订编码系统规定时应能保证文件的可追踪性；

（4）识别性：

制定编码系统规定时，必须考虑到其编码能便于识别文件的文本和类别；

（5）稳定性：

文件编码系统一但确定，不可轻易变动；

（6）相关一致性：

文件一但经过修订，必须给予修订号，使修订文件有新的编码，同时对其相关文件中出现的该文件编码进行修订。

（7）发展性：

制订编码系统规定时，要考虑企业将来的发展及管理手段的改进。

2．文件编码系统文件编码由四个部分组成，每一部分由各自相应的字母或数字代替，字母、数字的位数根据企业自身情况而定。

凡符合要求的原辅料、包装材料进厂，应由仓库管理人员统一分类编号，分类编号应统一编制。

文件编码必须考虑到可随时查询文件的演变历史。

文件类别------部门-------流水号-------版本号

xxxxxxxxx

部门┄┄文件类别┄┄流水号┄┄版本号

xxxxxxxxx

文件编码系统风格各异，举例如表2—1、2—2、2--3：

表2--1文件起草部门代码表

部门

代码

部门

代码

生产部

销售部

质量保证部

人力资源部

设备部

行政部

供应部

办公室

表2--2文件类别代码表

文件类别

代码

文件类别

代码

文件

验证

机构人员

生产管理

厂房与设施

质量管理

设备

销售

物料

投诉与不良反应

卫生

自检

表2--3质量标准中物料分类代码表

类别

代码

类别

代码

原材料

辅料

包装材料

中间体

内控

成品

第三节生产管理文件

产品质量是在生产过程中制造出来的，加强药品生产管理类文件的制定与管理，有助于提高产品质量，保证人民的用药安全。

一、生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程（SOP）

（一）生产工艺规程

是指为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件，是下达生产指令的主要依据，具有产品专属性。

原料药的工艺规程应按每个产品分别编制，制剂的工艺规程除可按产品编制外，也可按剂型（或单元操作）编制有关工艺操作的工艺规程，阐明生产过程中的共性规定，再按具体品种的技术要求写成产品工艺规程或产品工艺卡片，或按品种将工艺规程和岗位操作的内容结合，设计成工艺规程、操作要求和生产记录为一体的产品生产记录表，作为生产活动和原始记录的凭证。

凡正式生产的产品都必须制订生产工艺规程，生产工艺规程由企业技术管理部门组织专业人员编写，经QA负责人审核，企业负责人批准后颁布执行，起草人、审核人、批准人均应签字并注明批准日期和实施日期。

生产工艺规程的修订时间一般不超过5年，修订稿的编写、审核、批准程序与制订时相同。

当生产工艺需要变动时，应由有关部门提出书面报告，按制订程序审批生效并记录。

附：

工艺规程主要内容

（1）原料药工艺规程

①产品名称及概述；

②原辅材料、包装材料规格及质量标准；

③化学反应过程（包括副反应）及生产流程图（工艺及设备流程，包括该工艺操作所需的净化级别）；

④工艺过程（包括工艺过程中必须的SOP名称以及需验证的工艺过程及说明）；

⑤生产工艺和质量控制检查（包括中间体检查），中间体和成品质量标准；

⑥技术安全与防火（包括劳动保护环境卫生）；

⑦综合利用（包括副产回收品的处理）与“三废”治理（包括“三废”排放标准）

⑧操作工时与生产周期；

⑨劳动组织与岗位定员；

⑩设备一览表及主要设备生产能力（设备包括规格型号）；

⑩原材料、动力消耗定额和技术经济指标；

⑩物料平衡（包括原料利用率的计算）；

⑩附录（有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等）；

⑩附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）。

（2）制剂工艺规程

①产品名称、剂型、规格；

②处方和依据；

③生产工艺流程；

④操作过程及工艺条件；

⑤工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）；

⑥本产品工艺过程中所需的S0P名称及要求；

⑦原辅材料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项；

⑧中间产品的检查方法及控制；

⑨需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求；

⑩包装要求、标签、说明书（附样本）与产品贮存方法及有效期；

⑩原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法；

⑩设备一览表、主要设备生产能力；

⑩技术安全及劳动保护；

⑩劳动组织与岗位定员；

⑩附录（常用理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等）；

⑩附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）。

（二）岗位操作法

岗位操作法是指经批准用以指示生产岗位的所有操作，包括设备、仪器、物料、产品等工作而制定的书面规定，凡正式生产的产品都必须按岗位操作法生产。

岗位操作法由车间技术人员组织编写，经生产部技术负责人批准，报企业QA备案后执行。

岗位操作法的修订期限一般不超过2年，如遇有变动时，应及时修订，修订稿的起草、审核、批准程序与制订时相同。

附：

岗位操作法主要内容

（1）原料药岗位操作法：

①岗位操作法名称；

②编号、颁发部门、生效日期；

③所属产品名称、岗位名称；

④本岗位化学反应及副反应；

⑤原材料、上工段中间体名称、规格、每批投入量及性能；

⑥生产操作方法与要点（包括停、开车注意事项）；

⑦重点操作的复核制度，以及防止混药、差错的注意事项；

⑧工艺卫生和环境卫生，以及防止污染的注意事项；

⑨主要设备或器具的名称、规格要求以及其维护、使用与清洗；

⑩安全防火和劳动保护；

@异常现象的报告及处理；

⑩中间体（本岗位制成品）质量标准；

⑩度量衡器的检查与校正；

⑩综合利用与“三废”治理；

⑩本岗位物料平衡及收率的指标与计算；

⑩附录（有关理化常数、计算公式、换算表等）；

⑩附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）。

（2）制剂岗位操作法：

①岗位操作法名称；

②编号、颁发部门、生效日期；

③所属生产车间名称（如必要，指明产品名称）、岗位名称；

④原辅材料、上工段中间产品名称、质量标准、性能及每批使用量；

⑤生产操作方法及要点；

⑥重点操作的复核制度，以及防止混药、差错的注意事项；

⑦工艺卫生与环境卫生，以及防止污染的注意事项；

⑧主要设备或工器具的名称、规格要求以及维护、使用与清洗及检查

⑨安全防火和劳动保护；

⑩异常情况的报告及处理；

⑩本岗位制成品的名称及质量标准；

⑩度量衡器的检查与校正；

⑩本岗位的物料平衡、技术经济指标及其计算；

⑩附录（有关理化常数、计算公式及换算表等）；

⑩附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）。

（三）标准操作规程（SOP）

SOP是指经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法，也可作为组成岗位操作法的基础单元。

SOP包括生产操作、辅助操作以及管理操作规程（SMP）。

企业可根据产品或岗位的操作需要制订SOP或岗位操作法，只要能满足生产和质量管理的要求，不强求岗位操作法或SOP的名称或数量。

SOP的编制不仅局限于直接从事药品生产的重要岗位，而且还应包括其它影响药品质量的相关岗位。

S0P的起草、审核、批准程序同岗位操作法。

一般修订期限不超过2年，如遇有变动时，应及时修订，修订稿的起草、审核、批准程序与制订时相同。

附：

SOP主要内容

①操作名称：

②编号、颁发部门、生效日期；

③所属生产（或管理）部门、产品、岗位、适用范围；

④操作方法（或工作方法）及程序；

⑤采用原辅材料（中间产品、包装材料）的名称、规格；

⑥采用工器具的名称、规格及用量；

⑦操作人员；

例标准操作程序样张

进入100，000级结净区的更衣标准操作程序

制药有限公司

颁发部门

质量管理部

题目

进入100，000级结净区的更衣标准操作程序

操作标准－卫生管理

制定人

日期

1999年7月2日

文件编码

OSSOP5308－00

审核人

日期

1999年7月16日

生效日期

1999年8月10日

批准人

日期

1999年7月16日

分发部门

生产部门及其洁净室班组、设备部、质量管理部

变更记载

修订号批准日期生效日期

001999、7、261999、8、10

变更原因及目的

1、目的

建立一个进入100，000级洁净室的更衣标准操作程序，供进入洁净区人员统一操作并正确更衣，保障洁净室不受人员的污染。

2、范围

凡进入100000级洁净室的人员，包括生产操作人员、维修人员及管理人员。

3、责任

凡进入100，000级洁净室的人员均应对执行此操作程序负责，班组长及班质管员负责监督检查，车间及质量管理部质管员负责抽查执行情况。

4、更衣操作程序

4、1放下自已的物品

4、1、1进入生产车间门口，在雨伞架上放下雨伞，把提包之类个人物品入自己的更衣柜内，脱去大衣等。

4、1、2在拖鞋架上取出自己的拖鞋脱去家居鞋，穿上拖鞋，家居鞋放入鞋架规定位置上。

4、2上楼

4、2、1上楼至二楼更衣室，用手推开更衣室门，进入更衣室。

4、3换工作鞋

4、3、1坐在横凳上，面对门外，脱去拖鞋，弯腰，用手把拖鞋放入横凳下规定的鞋架内。

4、3、2坐着转身180，背对外门，弯腰在横凳下的鞋架内取出自己的工作鞋，在此操作期间注意不要让双脚着地；穿上工作鞋，趿上鞋跟。

4、4脱外衣

4、4、1走到自己的更

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