医药发酵.docx
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医药发酵
目录
第一节医药简介2
一、概述2
二、我国制药工业发展现状。
2
（一）制剂产量...........................................................................................................................3
（二）医药产业...........................................................................................................................4
三、中药工业的飞速发展5
第二节发酵工艺6
一、发酵的定义6
二、发酵的特点7
三、发酵的类型7
四、发酵工程在生物工程中的位置8
第三节微生物发酵制药的研究9
第四节发酵中药9
一、发酵中药的五大革命9
二、发酵中药的重要意义9
三、中药提取的的污染10
四、中药废水的排放主要有以下几种：
10
五、中药废气排污节点11
第五节发酵的原料与产品11
一、利用淀粉质原料好氧发酵法工业化生产优级品（医药级）甘油11
二、项目主要特点：
11
三、中药的提取12
（一）浸取12
（二）蒸煮提取12
（三）回流提取方法13
（四）动态渗漉提取13
四、渗漉法最大的特点为不需加热，常温操作。
14
五、连续逆流提取14
第六节发酵的原料处置设备15
一、原料粉碎设备15
二、粉碎的方法16
三、原料输送设备16
（一）用于输送大麦、大米、麦芽等松散物料。
16
（二）机械输送16
四、固体发酵设备17
五、机械搅拌通风发酵罐（生物反应器）17
六、中药的压榨提取17
七、超临界萃取18
八、纯化21
第七节生物发酵处理垃圾24
医药（发酵）
第一节医药简介
一、概述
医药防治人类和牲畜疾病的物质。
用于治疗疾病的物质或制剂。
药物按来源分天然药物和合成药物。
预防疾病，治疗疾病，减少痛苦，增进健康，增强机体对疾病的抵抗力和帮助疾病的诊断。
在世界各地，大多数国家和地区都将现代西医看作是正统的医学，也称作常规医学、普通医学、现行医学，或主流医学。
西医之外的医学则被称为非主流医学、替代医学、补充医学、另类医学、非常规医学等。
医学分两部分:
一部分是基础，是生物科学；医学的另一部分更为重要，也是医学的主体——临床医学，近十几年来医学领域兴起了一门新学科:
循证医学。
就是充分寻求可信的临床证据，因为我们光靠实验室得出来的这些证据，还不足以说明很多问题。
另外，医学本身是科学的一个部分，医学本身带有一定的人文特征。
所以，医学还是门人学，还是门生活方式
二、我国制药工业的发展和现状
1900年，开始有中国人自己开办的药厂，也有世界一些跨国制药公司（拜耳、默沙东、武田等）办的药厂。
至1949年全国有制药厂150家左右，规模都很小，共生产原料药40余种，批量也很少。
当时西药主要靠进口，尚未形成制药工业规模
1950～1985年，我国制药工业逐渐形成规模。
1985年，全国有药品生产企业共1377家，工业总产值130．02亿元，从业人员52．26万人，化学药品总产量5．76吨，工业利税21．57亿元，销售金额82．99亿元。
人均药品消费额10．03元
1990～2001年，医药工业年均增长18．5％
2001年，我国有药品生产企业6731家，其中包括700余家的中药饮片企业和800余家的诊断试剂、药用辅料、氧气、药用空心胶囊生产企业
2001年我国医药行业的生产、销售、出口和效益都创下了历史的最好水平，医药工业总产值完成2778亿元，同比增长近20％
目前，我国制药工业能生产的原料药24大类、1435种，其中包括心脑血管药物、解热镇痛药、抗感染与抗肿瘤药物等
生产的制剂品种规格共有4000多种，先进的制剂生产技术如控、缓释技术、靶向技术、微束技术、透皮吸收技术等已在生产中应用。
中成药品品种、规格近8000种
2000年化学原料药总产量24．6万吨，居世界前列
（一）制剂产量
冻干粉针剂、粉针剂、注射剂、片剂、输液和胶囊剂分别完成了3．3亿支、89．6亿支、264．7亿支、2778亿片，23亿瓶和486亿粒，均比1999年有所增长。
其中输液增长11．5％，注射液剂增长9％，片剂增长8．5％，其他增长2．4％～2．8％，其中缓释控释片增长最大，高达39％
近十几年来我国医药业的产值年均增长约为20%，几乎每四年翻一番。
2007年是医药行业的调整年，医药制造业在规范化的进程中稳步复苏，企业经济效益好转，产业集中度提高。
2007年1~12月，医药工业累计实现销售收入6392.69亿元，同比增长了24.90%，增幅同比上升了9.21个百分点。
2009年主要医药产品产量及增长
累计值
同比增长（%）
增速减上年同期
（个半分点）
化学原料药（单位：
吨
2021396.19
15.87
-12.9
中成药（单位：
吨）
1044318.62
14.46
-0.81
预计2010年全球将有年销售额约200亿美元的药品面临专利过期，数额相当于前两年的总和。
这将促使仿制药市场以14%-15%的势头增长，达到700多亿美元。
仿制药仍将成为国内市场主导。
中国现以16%的年增长率位居全球医药市场第九位。
中国医药市场未来几年将继续保持两位数的增长速度，在2011年将有望跃居全球第六位。
制药工业在医药卫生事业和国民经济中有特殊重要的地位，所以要保持和增加其销售额保持和扩大市场份额，就要不断研制和推出新药品
面对21世纪世界制药工业发展的趋势经济全球化中世界药品市场的激烈竞争，我国制药工业正加快现代化建设步伐。
一方面，深化体制改革，加快现代企业制度建设转换经营机制；同时，认真实行依法加强制药企业管理，积极推行GMP和GMP认证制度，在药品生产管理上与国际接轨，增强国产药品在世界市场上的竞争力
目前医药制造业大体可分为三类：
生物制药、化学原材料制药和中药制药。
（二）医药产业
制药产业与生物医学工程产业是现代医药产业的两大支柱。
1.制药产业
制药是多学科理论及先进技术的相互结合，采用科学化、现代化的模式，研究、开发、生产药品的过程。
除了生物制药外，化学药和中药在制药产业中也占有一定的比例。
2.生物医学工程产业
生物医学工程是综合应用生命科学与工程科学的原理和方法，从工程学角度在分子、细胞、组织、器官乃至整个人体系统多层次认识人体的结构、功能和其他生命现象，研究用于防病、治病、人体功能辅助及卫生保健的人工材料、制品、装置和系统技术的总称。
生物医学工程产业包括：
生物医学材料制品、（生物）人工器官、医学影像和诊断设备、医学电子仪器和监护装置、现代医学治疗设备、医学信息技术、康复工程技术和装置、组织工程等。
3.我国医药行业基本情况
根据2001年全国换发药品生产企业许可证的统计，目前我国原料药和药品制剂生产企业是5146家，其中包括1700多家"三资"企业（世界跨国医药公司前20名都已在我国合资办厂）。
国有及国有控股工业企业有1100家左右。
按产值计算，股份制经济在全行业的比重已从"九五"初期的12％上升到目前的33.2%，"三资"经济从15%上升到18.8%，而国有经济比重则从55%下降到36.1%。
医药行业所有制结构得到进一步调整，基本形成了以公有制为主体、多种所有制经济共同发展的格局。
在5000多家医药工业企业中，有生物制药企业200余家、中药生产企业1100多家和化学药品生产企业4000家左右。
至2001年底，可以生产化学原料药近1500种，总产量43万吨，位居世界第2；能生产化学药品制剂34个剂型、4000余个品种；还有我国的传统中药，也已逐步走上科学化、规范化的道路，能生产包括滴丸、气雾剂、注射剂在内的现代中药剂型40多种，总产量已达37万吨，品种8000余种。
另外，我国能生产疫苗、类毒素、抗血清、血液制品、体内外诊断试剂等各类生物制品300余种，其中现代生物工程药品20种；能生产预防制品约9亿人/份。
我国还可以生产包括X射线断层扫描成像装置、磁共振装置等在内的医疗器械11000多个品种、规格；可以生产8大类1200多个规格的制药机械产品。
从我国医药企业的市场行为和品牌发展情况看，由于企业过度发展，数量众多，基本药物严重过剩，产品总量供过于求，而且著名药品品牌多数为境外品牌，其市场占有率高于国产品牌。
从目前国内市场份额来看，"三资"企业产品占25％，进口产品占12％，国产品占35％，而大城市的大医院购进的"三资"企业药品和进口药品高达60%～70%。
可见，外资产品对中国医药币场有很大的影响。
据统计，目前，在我国省级中医院应用的药品中，中药饮片、中成药和西药的比例为3：
3：
4，地市级的比例为2：
3：
5，县级比例为1.8：
3：
6.2。
2001年。
在我国药品币场中，西药、中成药、其它保健品和生物制品所占的比例大概分别为60％、25%和15％。
而国内企业、"三资"企业和国外企业在我国药品市场中所占份额1999年分别为43.0％。
29.0%和28.0％，2000年分别为47.1％、30.0％和22.9％。
2000年与2001年，"三资"企业、国内企业和国外企业在医院药品市场中所占份额分别为30％、23％、47％和43％、35％、22％。
另据统计，2002年，在我国药品零售终端市场中，医院销售与药店销售所占比例分别为80％和20％，医院销售仍占主导地位。
三、中药工业的飞速发展
经过建国后50多年的发展，特别是改革开放20年的发展，中药工业通过重建和技术改造，已经完成了由前店后坊的手工生产向具有现代化设备仪器和自动化控制的现代化工业的转变
2001年中药工业完成工业产值600.69亿元，同比增长15.38%。
2003年，中药工业总产值继续保持扩张的发展势头，实现了800.92亿元，比2002年增长15.92%。
2004年中药工业总产值实现892亿元，比上年增长11.2%。
中药工业的净资产收益率、销售利润率、成本费用利润率均高于或明显高于医药工业的平均水平，展现出了较强的发展态势。
中成药工业企业的发展已在走向规范化、品牌化的道路。
同时，中药行业一直是国内赢利能力较强的行业，近十年来中成药工业总产值占全国医药工业总产值的20%，利润占医药工业总产值的35%-40%，近五年来中成药工业利税平均年增长24%，中药工业百元固定资产利税率仅次于烟草加工业。
中药饮片工业从无到有，逐步发展壮大。
建国初期，中药铺一般是前店配方，后坊进行饮片加工炮制，生产全是手工操作。
从1954年中央提出试办中药加工部分的要求开始，到1985年，全国已有饮片厂1501家，生产饮片3.5亿公斤。
其中从上世纪80年代开始，国家对50家重点饮片组织技术改造，为饮片加工炮制逐步走向规范化、规模化奠定了基础，生产条件和技术装备得到明显改善，增加了品种，提高了质量，饮片市场供应成方率一直稳定在90%以上。
据不完全统计,中国中药资源达12807种,其中药用植物11146种,药用动物1581种,药用矿物80种。
全国经营的主要中药材在1000种以上,其中80%来自野生资源。
300种常用植物药材的总蕴藏量为85万公斤。
药材种植面积超过580万亩,药材生产基地600多个,常年栽培的药材达200余种。
所谓中药以药用植物和动物为主要原料，以中医药理论（如四气五味、升降浮沉、归经、补泻润燥、配伍反畏等）为指导生产的用于防病、治病、保健的药物。
注重疗效、复方的作用
和复方中各成分的比例，而不注重药物某种或某类有效成分的含量高低。
（一）中药提取流程
第二节发酵工艺
一、发酵的定义
复杂的有机化合物在微生物的作用下分解成比较简单的物质。
发面、酿酒等都是发酵的应用。
（一）微生物生理学严格定义的“发酵”：
有机物被生物体氧化降解成氧化产物并释放能量的过程统称为生物氧化。
微生物生理学把生物氧化区分为呼吸和发酵，呼吸又可进一步区分为有氧呼吸和无氧呼吸。
因此，发酵是生物氧化的一种方式。
发酵是这样一种生物氧化方式：
在没有外源最终电子受体的条件下，化能异养型微生物细胞对能源有机化合物的氧化与内源的（已经经过该细胞代谢的）有机化合物的还原相耦合，一般并不发生经包含细胞色素等的电子传递链上的电子传递和电子传递磷酸化，而是通过底物（激酶的底物）水平磷酸化来获得代谢能ATP；能源有机化合物释放的电子的一级电子载体NAD，以NADH的形式直接将电子交给内源的有机电子受体而再生成NAD，同时将后者还原成发酵产物（不完全氧化的产物）。
细胞中的NAD是有限的，如果作为一级电子载体的辅酶NAD不能得到再生，就不能被回用，有效的电子载体就会愈来愈少，脱氢反应就不能持续进行下去了。
因此辅酶NAD的再生是生物氧化（包括发酵）继续进行下去的必要条件。
发酵工艺通风设备示意图
二、发酵的特点
发酵和其他化学工业的最大区别在于它是生物体所进行的化学反应。
其主要特点如下：
（一）发酵过程一般来说都是在常温常压下进行的生物化学反应，反应安全，要求条件也比较简单。
（二）发酵所用的原料通常以淀粉、糖蜜或其他农副产品为主，只要加入少量的有机和无机氮源就可进行反应。
微生物因不同的类别可以有选择地去利用它所需要的营养。
基于这—特性，可以利用废水和废物等作为发酵的原料进行生物资源的改造和更新。
（三）发酵过程是通过生物体的自动调节方式来完成的，反应的专一性强，因而可以得到较为单—的代谢产物。
（四）由于生物体本身所具有的反应机制，能够专一性地和高度选择性地对某些较为复杂的化合物进行特定部位地氧化、还原等化学转化反应，也可以产生比较复杂的高分子化合物。
（五）发酵过程中对杂菌污染的防治至关重要。
除了必须对设备进行严格消毒处理和空气过滤外，反应必须在无菌条件下进行。
如果污染了杂菌，生产上就要遭到巨大的经济损失，要是感染了噬菌体，对发酵就会造成更大的危害。
因而维持无菌条件是发酵成败的关键。
（六）微生物菌种是进行发酵的根本因素，通过变异和菌种筛选，可以获得高产的优良菌株并使生产设备得到充分利用，也可以因此获得按常规方法难以生产的产品。
三、发酵的类型
根据发酵的特点和微生物对氧的不同需要，可以将发酵
分成若干类型：
（1）按发酵原料来区分：
糖类物质发酵、石油发酵及废水发酵等类型。
（2）按发酵产物来区分：
如氨基酸发酵、有机酸发酵、抗生素发酵、酒精发酵、维生素发酵等。
（3）按发酵形式来区分，则有：
固态发酵和深层液体发酵。
（4）按发酵工艺流程区分则有：
分批发酵、连续发酵和流加发酵。
（5）按发酵过程中对氧的不同需求来分，一般可分为：
厌氧发酵和通风发酵两大类型。
四、发酵工程在生物工程中的位置
生物工程主要包括基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程和发酵工程等5个部分；
基因工程和细胞工程的研究结果，目前大多需要通过发酵工程和酶工程来实现产业化。
基因工程、细胞工程和发酵工程中所需要的酶，往往是通过酶工程来获得；酶工程中酶的生产，一般要通过微生物发酵的方法来进行。
由此可见，生物工程各个分支之间存在着交叉渗透的现象。
生物工程
主要操作对象
工程目的
与其它工程的关系
基因工程
基因及动物细胞、植物细胞、微生物
改造物种
通过细胞工程、发酵工程使目的基因得以表达
细胞工程
动物细胞、植物细胞、微生物细胞
改造物种
可以为发酵工程提供菌种、使基因工程得以实现
发酵工程
微生物
获得菌体及各种代谢产物
为酶工程提供酶的来源
酶工程
微生物
获得酶制剂或固定化酶
为其它生物工程提供酶制剂
第三节微生物发酵制药的研究
中药是中华民族的瑰宝,在我国人民与疾病斗争的历史中起到了重要的作用,但在近代,我国在中药现代化方面进展较慢,除了中医药理论与现代科学理论不能很好地接轨外,研究手段落后也是原因之一,使中药未能被国际社会充分接受。
笔者认为,中药的加工处理手段的现代化也应是中药现代化的重要内容,如中药非常讲究炮制,通过炮制达到提高药效、改变药性、降低毒副作用等目的。
微生物有着非常强大的分解转化物质的能力,并能产生丰富的次生代谢产物,通过微生物的生长代谢和生命活动来炮制中药,可以比一般的物理或化学的炮制手段更大幅度地改变药性,提高疗效,降低毒副作用,扩大适应症。
中药发酵制药技术是在继承中药炮制学发酵法的基础上,吸取了微生态学研究成果,结合现代生物工程的发酵技术而形成的高科技中药制药新技术,是从中药（天然药物）制药方面寻找药物的新疗效。
传统的中药发酵多是在天然的条件下进行的,而现在的中药发酵制药技术是在充分吸收了近代微生态学、生物工程学的研究成果而逐渐形成的。
其先进发酵工艺特点是:
以优选的有益菌群中的一种或几种、一株或几株益生菌作为菌种,加入中药提取液中,再按照现代发酵工艺制成产品,它是一种含有中药活性成分、菌体及其代谢产物的全组分发酵液的新型中药发酵加工制剂。
第四节发酵中药
发酵中药是将天然药物（中药）提取液以优选的肠道益生菌菌群中一种或几种、一株或几株益生菌作为菌种，利用微生态学、仿生学的方法,通过生物嫁接的方式，在体外模拟人体的肠道环境和中药成分在人体内的消化分解过程，对提取的中药有效成分进行生物学转化，将中药的大分子物质，经过微生物转化成为能够被人体肠道直接吸收的小分子成分，使中药成为快速吸收、定量疗效的新型药物。
一、发酵中药的五大革命
发酵中药比传统中药具有五大革命性改变，是对传统中药技术的革命性提升。
（1）中药成分经过益生菌转化，由大分子变成小分子，100%被人体吸收。
（2）真正的疗效提速，30分钟吸收到达血液。
（3）真正的药效提高，发酵中药比传统中药提高4-28倍。
（4）发酵过程分解毒性，真正无毒副作用。
“是药三分毒”成为历史。
（5）改善中药口味，使“良药不再苦口”。
二、发酵中药的重要意义
发酵中药，是模拟中药在人体内的消化分解过程，采用现代生物工程技术，在人体外建立一个“工业化肠胃系统”，采用人体肠道内的多种益生菌，对中药进行预消化、分解和转化，把大分子的中间物质，分解转化成为能够被直接吸收的有效小分子物质。
因此，发酵中药疗效快、效果确切。
经长期临床和实践证明，发酵中药相比传统中药药效提高4-28倍。
常规中医大夫开的6付中药，经过益生菌发酵，患者可以服用10天，同时药物疗效是6付中药的4-28倍。
发酵中药经过预消化和转化。
彻底解除药物有害毒性，并去除了传统中药汤剂“苦口”的缺陷，口味好转，患者可以长期服用。
发酵中药，是对传统中药的重大创新，真正实现了中药疗效提速、减毒增效，改善口感，是对传统中药产业的革命，开创中药的时代。
三、中药提取的的污染
四、中药废水的排放主要有以下几种：
（1）原料清洗废水：
主要污染物为SS、动植物油等；
（2）提取废水：
通过提取装置或有机溶剂回收装置排放。
废水中的主要污染物为提取后
的产品、中间产品以及溶解的溶剂等，主要污染指标为COD、BOD、SS、氨氮、动植物油等，是提取类制药的主要废水污染源；
（3）精制废水：
提取后的粗品精制过程中会有少量废水产生，水质与提取废水基本相同。
（4）设备清洗水：
每个工序完成一次批处理后，需要对本工序的设备进行一次清洗工作，
清洗水的水质与提取废水类似，一般浓度较高，为间歇排放。
（5）地面清洗水：
地面定期清洗排放的废水，主要污染指标为COD、BOD、SS等。
五、中药废气排污节点
（1）对植物提取，在原料清洗过程中会有粉尘排放；对动物提取，原料清洗及粉碎过程
会有恶臭气体排放；
（2）产品的干燥、包装过程有药尘排放；
（3）提取过程和溶剂回收过程中会有溶剂挥发。
第五节发酵的原料与产品
一、利用淀粉质原料好氧发酵法工业化生产优级品（医药级）甘油
该项目属于粮食加工工程、生物育种技术、发酵工程技术及下游分离技术为核心的交叉学科技术领域，利用本技术可将各种含淀粉质原料如玉米、大米、木薯、红薯、芭蕉芋、马铃薯转化为绿色环保高附加值产品优级品（医药级）甘油。
原为国家“七五”“九五”重点科技攻关资助项目，主要由江南大学承担。
在“九五”重点科技攻关项目研究基础上，独创性建立从玉米、大米等淀粉质原料开始直至成品出厂包含高纯度葡萄糖制备、发酵、发酵液处理、产品提取与精制等整套医药级（优级品）甘油工业化工艺；发酵菌株Candidaglycerolgenesis是在具有自主知识产权原菌株的基础上经过多年系列诱变、原生质体技术和基因工程技术等现代生物技术手段获得，该菌株保持了糖转化为甘油率超过51%的理伦值，同时大大降低了乙醇有机酸等副产物；同时通过现代代谢工程技术对原工业级甘油发酵工艺进行了重大革新，不但发酵液丙三醇含量可达10～15%，而且将副产物再次降低；通过将现代膜技术和本课题组所发明的特殊载体蒸馏技术相结合，创新性地建立医药级甘油提取和精制技术，甘油发酵液经该工艺精制后可获得合格的医药级甘油。
二、项目主要特点：
（1）主要技术具有完全独立知识产权。
该项目的中所使用的生产菌株、发酵工艺和特殊载体蒸馏工艺等关键技术已获得授权专利。
（2）本技术所生产的甘油为绿色产品，附加值高，无使用限制。
甘油是一种使用广泛的原料，在医药、食品和精细化工等行业所需的甘油必须绿色安全，不能使用化学合成甘油和生物柴油等副产物甘油。
在“九五”期间一次试车成功的国内发酵甘油厂13座及向美国粮食加工企业ADM公司的技术转让的基础上，于2006年援建朝鲜政务院1000吨／年发酵甘油项目，一次试生产成功，获朝鲜方高度评价。
2004年在浙江完成年产800吨医药项目，产品获得中华人民共和国药品生产许可证。
目前正筹建山西省长治秀丽农副业开发有限公司年产10000吨发酵甘油项目。
获得授权专利1项，申请专利1项，在国内外学术刊物发表SCI、EI和CSCD30多篇。
三、中药的提取
中药提取的方法大概可分为：
中药的提取
（一）浸取
中药的浸取即用适当的溶剂和方式把药材中的有效成分分离出来。
在中药浸提溶媒主要有水乙醇乙醚氯仿脂肪油甘油与丙二醇等。
实际中多采用混合溶媒，或在溶媒中加入浸提辅助剂，常见的浸提剂有酸碱表面活性剂及甘油等。
（二）蒸煮提取
蒸煮提取和我们平时家中熬药类似，开始用大火煮，等沸腾后用温火，加热2-3个小时。
要注意的是有些合煎药剂要根据药物的性质决定入药的先后顺序，有时需要包煎有时需要烊化等。
一般药剂的煎煮要反复2~3次,具体过程如下：
。
浸取适用于黏性药物无纤维组织药材新鲜易涨药材，价格低廉的芳香药材尤其是热敏性中药。
不时用于贵重药材毒性药材及高浓度药材的提取。
在浸去过程中浸渍分为冷浸热浸重复浸取三种。
根据药物的不同采取不同的浸渍方法，热浸温度一般在30~70之间热浸可提高效率，缩短提取时间，为了加快提取时间通常在密闭浸渍中加上搅拌。
（三）回流提取方法
回流提取方法以乙醇等作为有机溶剂提取，对浸出液加热蒸馏，其中挥发性溶剂蒸馏后又被冷凝，重新回到浸出器中参与提取，直至有效成分提取完毕。
回馏法是热浸的一种，但应循环使用用溶媒较少，浸提较完全，浸出液受较长时间的加热，固不适合热敏性药物的浸提，常用于质地硬，浸提较难的中药处理。
（四）动态渗漉提取
24~28h
从渗漉缸或筒上方连续通入溶媒，使其渗过缸内药材集层，发
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