三黄片增加薄膜衣规格药学研究资料综述.docx

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三黄片增加薄膜衣规格药学研究资料综述

药品补充申请—5申报资料5-1变更药品规格（增加薄膜衣片）

药学研究资料综述

xxxx制药有限公司

20xx年12月

药学研究资料综述

三黄片收载于《中国药典》20xx年版一部，有糖衣片和薄膜衣片，我公司目前生产的三黄片为糖衣片，批准文号为国药准字Zxxxxxxxx。

三黄片功能主治为清热解毒，泻火通便。

临床主要用于三焦热盛所致的目赤肿痛、口鼻生疮、咽喉肿痛、牙龈肿痛、心烦口渴、尿黄便秘。

由于疗效确切，价格低廉，临床使用十分广泛，但是由于现产品为糖衣片，限制了许多糖尿病患者的使用；同时，薄膜衣片比糖衣片具有以下优点：

（1）质量好。

由于成膜剂和多数辅助添加剂都是理化性能优异的高分子材料，使得包成的薄膜衣片不但能防潮、避光、掩味、耐磨，而且不易霉变，容易崩解，大大提高了药物的生物利用度和药物有效期。

（2）增重少。

仅使片芯重增加2%～4%，而糖衣片剂往往可使片芯重量增大50%～100%，节约资源。

（3）干燥快。

包衣操作时间短，一般仅需2～3h，而包糖衣一般需16h，操作简便，节能降耗。

（4）片型美观。

（5）成本低。

虽然薄膜包衣粉价格较糖和滑石粉贵，但由于用量小，且节约劳动力，厂房及设备需要少，节约材料和能源，总体计算比包糖衣成本低。

基于上述原因，我公司拟申请增加三黄片（薄膜衣片）。

根据《药品注册管理办法》的有关规定，进行了三黄片（薄膜衣片）的研制工作，现将药学研究试验综述如下：

1、处方及生产工艺的研究

根据长期生产三黄片（糖衣片）的实际经验，原糖衣片生产工艺稳定，质量可控，能够保证工业化生产。

三黄片（薄膜衣片）素片的生产工艺拟采用糖衣片的生产工艺，仅将压片用冲头由原来的深凹改为浅凹。

经过小试，中试，该处方及工艺规程稳定，能保证三黄片（薄膜衣）成品质量，可用于工业化生产中。

处方和生产工艺如下：

1.1处方:

大黄300g盐酸小檗碱5g黄芩浸膏21g

制成1000片

1.2、生产工艺

1.2.1、药材的分拣去杂质

处方各药味，经分拣去杂质。

1.2.2、药材的提取

1.2.2.1、黄芩浸膏的制备

严格按《中国药典》20xx年版一部中三黄片制法项下规定，黄芩采用加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过，滤液加盐酸调节PH值至1～2，静置1小时，取沉淀，用水洗涤使PH值至5～7，烘干，粉碎成细粉，测定含量。

1.2.2.2、大黄的提取

取大黄（处方量的一半）粉碎成粗粉，加30%乙醇回流提取3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并减压浓缩成稠膏。

1.2.3、物料的粉碎

取剩余量的大黄，粉碎成细粉，过筛；称取处方量的盐酸小檗碱，粉碎成细粉。

1.2.4、制粒

取大黄细粉、盐酸小檗碱细粉、黄芩浸膏细粉及预胶化淀粉适量加入大黄提取的稠膏中，混匀，制成颗粒。

1.2.5、干燥与整粒

将制好的颗粒于100℃干燥，用14目尼龙网整粒。

1.2.6、总混取整后的颗粒与适量硬脂酸镁混合均匀。

1.2.7、压片选用直径为9mm的浅凹冲头，理论片重定为0.25g，压片。

1.2.8、包薄膜衣

与糖衣片相比，薄膜衣片有明显的优势：

成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿，增重少、操作时间短、劳动效率高、综合生产成本低，无粉尘飞扬，有利于劳动保护等优点，特别是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用，故申请增加薄膜衣片。

包衣材料采用xxxxxx有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉（批准文号为x药准字F20xxxxxx），按常规高效包衣工艺操作。

1.2.8.1、包衣材料溶液的配制：

（10000片，素片平均片重0.2428g）

包衣粉用量＝片芯重量×4%（实际增重2.5-3.5%）

＝2428g×4%＝97.12g

溶剂为纯化水,包衣液浓度为10%

溶剂用量＝97.12g÷10%－97.12g＝874.08g

1.2.8.2将纯化水874.08g至配液罐内，开启搅拌，称取97.12g包衣粉缓慢加入（5分钟内加完），搅拌30分钟，放置2个小时,称重972g

1.2.8.3将称量好的片芯过筛，筛去细粉,称重：

约2428g。

倒入高效包衣机内，开启主电机，转速控制在1-3转/分，开启热风，片芯预热至40-45摄氏度即可进行包衣，预热过程视粉尘情况间歇开启排风机。

1.2.8.4打开压缩空气阀，压力控制在0.3-0.4mpa,同时将锅速调至5～8转/分,开启蠕动泵,进行喷雾,蠕动量根据片芯温度的高低随时调节,初时喷量大,以后逐减小,转速根据片芯情况逐步加快.温度降至37摄氏度时暂停喷雾,待温度升高后,再行喷雾（这样可防止片子粘贴,保证包衣质量）。

雾的方向为片床的上1/3处，热风为片床的下1/3处；包衣过程密切注意片芯温度变化，维持在37℃以上，45℃以下，操作人员要随时观察片芯，掌握潮湿温度，以防异常现象的发生。

（经考察，喷入包衣液970g。

）

1.2.8.5包完后将片子置晾片间干燥（40℃）2小时，即得薄膜衣片。

1.2.9、进行包装。

1.3经中试验证，三黄片（薄膜衣）处方、生产工艺合理，质量稳定、可控，能够指导工业化大生产。

三批试制样品按三黄片的质量标准检验均符合规定，检验结果见表1。

表1：

三批小试数据汇总表

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

鉴别

（1）应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

（2）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同的黄色荧光斑点。

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

（3）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点。

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

（4）供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，应显相同的橙黄色荧光斑点；置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。

与对照药材和对照品一致

与对照药材和对照品一致

与对照药材和对照品一致

土大

黄苷

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

重量

差异

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

重金属

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

砷盐

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

崩解

时限

应在1小时内全部崩解

37分钟

36分钟

40分钟

微生物限度

细菌数

霉菌数≤100个/g

大肠埃希菌不得检出

大肠菌群不得检出

活螨不得检出

2300个/g

﹤10个/g

未检出

未检出

未检出

2400个/g

﹤10个/g

未检出

未检出

未检出

2500个/g

﹤10个/g

未检出

未检出

未检出

含量

测定

本品每片含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚总量计算，不得少于1.55mg。

2.10mg

2.08mg

2.08mg

检验

依据

《中国药典》20xx年版一部

检验

日期

20xx.05.05-20xx.05.10

试验参加人员：

xxx、xxx、xxx

2、质量研究

将三批试制样品（批号为：

xx0503、xx0504、xx0505）和哈药集团三精黑河药业有限公司生产的三黄片（糖衣片）（批号：

xx0301），按《中国药典》20xx年版一部，进行了质量研究：

2.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述，见下表：

表2：

【性状】项目检测结果

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

哈药集团三精黑河药业有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

xx0301

（糖衣片）

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣显棕色；味苦、微涩。

糖衣片，除去包衣显棕色；味苦、微涩。

2.2【鉴别】按质量标准进行试验，检测数据见表3。

表3：

【鉴别】项目检测结果

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

哈药集团三精黑河药业有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

xx0301

（糖衣片）

（1）

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

（2）

供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同的黄色荧光斑点。

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

（3）

供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点。

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

（4）

供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，应显相同的橙黄色荧光斑点；置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。

与对照药材和对照品一致

置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。

与对照药材和对照品一致

置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。

与对照药材和对照品一致

置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。

与对照药材和对照品一致

置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。

2.3【土大黄苷】按质量标准进行实验，检测数据见表4

表4：

【土大黄苷】项目检测结果

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

哈药集团三精黑河药业有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

xx0301

（糖衣片）

土大黄苷

取鉴别

（2）项下的供试品色谱，置紫外光灯（365nm）下检视，在盐酸小檗碱所显斑点的上方位置，不得显持久的亮蓝紫色荧光斑点

未显持久的亮蓝紫色荧光斑点

未显持久的亮蓝紫色荧光斑点

未显持久的亮蓝紫色荧光斑点

未显持久的亮蓝紫色荧光斑点

2.4【重量差异】按质量标准进行实验，检测数据见下表5

表5：

【重量差异】项目检测结果

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

哈药集团三精黑河药业有限公司

xx0503

（g）

xx0504

（g）

xx0505

（g）

xx0301

（糖衣片）

重量

差异

应符合规定

0.251050.24990

0.253240.25391

0.253170.25436

0.249380.24734

0.245720.24646

0.243190.25242

0.248150.25690

0.257630.25547

0.253600.25572

0.249410.25120

平均片重：

0.25144

上限：

0.27030

下限：

0.23258

0.252460.25025

0.253250.25107

0.249830.24781

0.252030.25125

0.250940.25362

0.255620.25144

0.251130.25224

0.251910.25254

0.252320.25126

0.249810.24991

平均片重：

0.25174

上限：

0.27062

下限：

0.23286

0.253080.25170

0.250930.25124

0.247810.24981

0.251700.25324

0.241990.25090

0.252340.25425

0.252330.25017

0.253450.25107

0.256220.25282

0.252840.25107

平均片重：

0.25200

上限：

0.27090

下限：

0.23310

2.5【崩解时限】按质量标准进行实验，检测数据见表6。

表6：

【崩解时限】项目检测数据

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

哈药集团三精黑河药业有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

xx0301

（糖衣片）

崩解时限

不得过1小时

37分钟

36分钟

40分钟

45分钟

2.6高效液相色谱法方法学研究

2.6.1仪器和试药

高效液相色普仪xxxxxxxxxx科学仪器有限公司

分析天平xxxx上海天平仪器厂

供试药品:

三黄片自制批号为：

xx0503xx0504xx0505

对照药品：

三黄片（糖衣片）哈药集团三精黑河药业有限公司生产

批号：

xx0301

2.6.2色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.1%磷酸溶液（85:

15）为流动相；检测波长为254nm。

理论板数按大黄素峰计算应不低于2000。

2.6.3线性关系试验

对照品贮备液的制备：

分别精密称取大黄素对照品0.00329g和大黄酚对照品0.00828g，置25ml量瓶中，加无水乙醇-乙酸乙酯（2：

1）混合溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。

线性测定：

分别精密量取对照品贮备液1，2，3，5，10mL，分置25mL量瓶中，用无水乙醇-乙酸乙酯（2：

1）混合溶液稀释至刻度，摇匀，以上述色谱条件,分别精密量取20ul，注入色谱仪，记录色谱图，HPLC图谱见附件1。

结果以进样量（μg）为横坐标（X），以峰面积为纵坐标（Y）进行线性回归，得回归方程为：

大黄素的回归方程为Y=996.78X-0.21r=0.9999

结果显示：

在0.10ug～1.05ug范围内，进样量与峰面积呈良好线性关系。

大黄酚的回归方程为Y=1332.83X+30.81r=0.9998

结果显示：

在0.26ug～2.65ug范围内，进样量与峰面积呈良好线性关系

2.6.4精密度（重复性试验）

取三黄片（批号：

xx0503），除去包衣，研细，精密称取0.25123g，置锥形瓶中，精密加乙醇25ml，密塞，称定重量，置水浴上加热回流1小时，放冷，用乙醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液10ml，置烧瓶中，水浴蒸干，加30%乙醇-盐酸（10：

1）混合溶液15ml，置水浴中加热回流1小时，立即冷却，用三氯甲烷强力振摇提取4次，每次15ml，合并三氯甲烷液，置水浴上蒸干，残渣用无水乙醇-乙酸乙酯（2：

1）混合溶液溶解，移置25ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

精密量取20ul，注入色谱仪，测定峰面积.连续进样五次，记录色谱图，计算，大黄素的平均峰面积为255.51，RSD为2.0%。

大黄酚的平均峰面积为528.43%，RSD为1.9%。

HPLC图谱见附件1。

结果表明：

供试品重复性良好。

2.6.5稳定性试验

取三黄片（批号：

xx0503），除去包衣，研细，精密称取0.25232g，置锥形瓶中，精密加乙醇25ml，密塞，称定重量，置水浴上加热回流1小时，放冷，用乙醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液10ml，置烧瓶中，水浴蒸干，加30%乙醇-盐酸（10：

1）混合溶液15ml，置水浴中加热回流1小时，立即冷却，用三氯甲烷强力振摇提取4次，每次15ml，合并三氯甲烷液，置水浴上蒸干，残渣用无水乙醇-乙酸乙酯（2：

1）混合溶液溶解，移置25ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

分别在样品制备0分钟、2小时、4小时、8小时、12小时后，精密量取20ul，注入色谱仪，测定峰面积，记录色谱图，计算大黄素的平均峰面积为252.92，RSD为1.8%。

大黄酚的平均峰面积为533.36%，RSD为0.9%。

HPLC图谱见附件1。

结果表明：

供试品溶液12小时内稳定。

2.6.6准确度（加样回收率试验）

对照品溶液的制备：

精密取大黄素对照品0.06203g和大黄酚0.01582g对照品，置50ml量瓶中，加无水乙醇-乙酸乙酯（2：

1）混合溶液溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加无水乙醇-乙酸乙酯（2：

1）混合溶液溶至刻度，作为对照品溶液。

（每1ml约含大黄素10ug、大黄酚25ug）

加样回收率试验：

取已知含量的三黄片（大黄素0.81mg/片、大黄酚1.26mg/片）适量，精密称取5份，分别置锥形瓶中，分别精密加入每1ml含大黄素40.3ug、大黄酚65.3ug的混合对照品溶液10ml，挥去无水乙醇-乙酸乙酯（2：

1）混合溶液，照含量测定项下方法制成供试品溶液。

精密量取上述溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；计算，6份溶液中大黄素的回收率平均值为98.1%，RSD为0.08%。

6份溶液中大黄酚的回收率平均值为100.1%，RSD为0.01%。

HPLC图谱见附件1。

结果表明：

加样回收率符合要求。

2.7【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.1%磷酸溶液（85:

15）为流动相；检测波长为254nm。

理论板数按大黄素峰计算应不低于2000。

测定法取本品20片，除去包衣，精密称定，研细,精密称取约相当于1片的重量，置锥形瓶中，精密加乙醇25ml，密塞，称定重量，置水浴上加热回流1小时，放冷，用乙醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液10ml，置烧瓶中，水浴蒸干，加30%乙醇-盐酸（10：

1）混合溶液15ml，置水浴中加热回流1小时，立即冷却，用三氯甲烷强力振摇提取4次，每次15ml，合并三氯甲烷液，置水浴上蒸干，残渣用无水乙醇-乙酸乙酯（2：

1）混合溶液溶解，移置25ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

按质量标准进行试验，HPLC图谱见附件1，结果见表7

表7：

【含量测定】项目检测数据

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

哈药集团三精黑河药业有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

xx0301

（糖衣片）

含量

测定

本品每片含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚总量计算，不得少于1.55mg。

2.10

2.08

2.08

2.10

2.8、【微生物限度检查】按微生物限度检查法（中国药典20xx年版一部附录

J）进行实验，检测数据见表8

表8：

【微生物限度检查】项目检测数据

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

哈药集团三精黑河药业有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

xx0301

（糖衣片）

微生物限度

检查

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

应符合规定

3、稳定性研究

将试制的三黄片（xx0503xx0504xx0505）（铝塑泡罩包装），按照稳定性试验的方法进行了加速试验和长期试验，具体工作如下：

3.1加速试验

从20xx年05月06日到20xx年11月10日对三黄片（铝塑泡罩式包装）进行了加速试验，对性状、鉴别、土大黄苷、崩解时限、含量等项目进行了检测，试验结果见表9、表10、表11、表12。

HPLC图谱见附件2、TLC照片见附件4。

3.2、长期试验

从20xx年05月06日开始对三黄片进行了长期试验，对性状、鉴别、土大黄苷、崩解时限、含量测定、微生物限度等项目进行了检测，试验结果见表13、表14、表15；HPLC图谱见附件1、3；TLC照片见附件4。

稳定性试验结果表明，三黄片加速试验（相对湿度75%±5%，温度40℃±2℃），长期试验（相对湿度60%±10%，温度25℃±2℃）分别连续观察3个月、6个月，其性状、鉴别、土大黄苷、崩解时限、含量测定、微生物限度等项目均无明显变化，均符合规定，故三黄片质量稳定（长期试验仍在进行中,有效期暂定两年）。

表9、三黄片加速试验结果（01月）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

鉴别

（1）应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

（2）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同的黄色荧光斑点。

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

（3）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点。

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

（4）供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，应显相同的橙黄色荧光斑点；置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。

与对照药材和对照品一致

与对照药材和对照品一致

与对照药材和对照品一致

土大黄苷

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

崩解时限

应在1小时内全部崩解

38分钟

39分钟

38分钟

含量测定

本品每片含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚总量计算，不得少于1.55mg。

2.06mg

2.06mg

2.05mg

检验依据

《中国药典》20xx年版一部

检验日期

20xx.06.05-20xx.06.08

试验参加人员：

xxx、xxx、xxx

表10、三黄片加速试验结果（02月）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

鉴别

（1）应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

（2）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同的黄色荧光斑点。

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

（3）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点。

与对照品一致

与对照品一致

与对照品一致

（4）供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，应显相同的橙黄色荧光斑点；置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。

与对照药材和对照品一致

与对照药材和对照品一致

与对照药材和对照品一致

土大黄苷

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

崩解时限

应在1小时内全部崩解

39分钟

41分钟

40分钟

含量测定

本品每片含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚总量计算，不得少于1.55mg。

2.05mg

2.04mg

2.04mg

检验依据

《中国药典》20xx年版一部

检验日期

20xx.07.05-20xx.07.08

试验参加人员：

xxx、xxx、xxx

表11、三黄片加速试验结果（03月）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0503

xx0504

xx0505

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

薄膜衣片，除去包衣后显棕色；味苦、微涩。

鉴别

（1）应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

（2）供试品色谱中，在与对