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011抗凝和凝血

011.抗凝与凝血

《心血管麻醉及体外循环》胡小琴主编

发表日期:

2006-10-2515:

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第十一章     抗凝与凝血

邓硕曾

第一节     正常止血机制

正常情况下血液呈液态形式流通全身，仅在血管损伤部位才凝固。

液态血液转变为固态凝块是由止血机制控制的。

正常人体有很完善的止血机制，包括初期止血（或原发性止血）和Ⅱ期止血（或继发性止血）两大过程。

正常止血是一种防御机制，它与炎症反应同时启动，是保持外伤后血管完整性的一种修复反应。

一、初期止血

（一）血管收缩反应

在微血管与小血管破损时，生理性止血的首先表现是受损局部及附近血管的立即收缩，特别是小动脉、微动脉与毛细血管前括约肌的收缩反应。

血管收缩使血流显著减慢甚至几乎限制出血。

血管收缩的原因主要有二：

首先是伤害性刺激通过交感神经传出的缩血管纤维，引起反射性血管收缩；其次是激活的血小板释放血栓素A2（TXA2），使血管强烈收缩。

除血管平滑肌收缩外，当血液流入血管外间隙使外压增高，也可使小血管（尤其是小静脉）塌陷或血流减慢。

弹性纤维的回缩也有利于止血过程。

（二）血小板栓的形成

血管由单层精密的内皮细胞排列，内皮细胞下是一层胶原支持组织和平滑肌细胞。

当血管内皮层受损破裂暴露出胶原后，血流中一种叫血管性血友病因子（VWF）的物质首先粘附到暴露的胶原上，VWF是胶原与血小板间的“粘合胶”，它先与血小板表面上的血小板受体（GPIb）结合，然后使血小板不断粘附于胶原层上，从而开始了血小板激活的第一过程。

血小板粘附后接着便迅速发生形态改变，产生释放反应然后相互聚集。

血小板由盘状变为球形，其表面伸出许多伪足。

被激活的血小板释放出胞浆颗粒及其内含物ADP、五羟色胺、血小板因子4、β－血栓球蛋白、VWF、纤维蛋白原、因子Ⅴ等及其它化学产物。

从血小板颗粒释放的ADP是强效的血小板聚集剂，它聚集其它血小板形成血小板团块。

随着血小板激活刺激的增强，在血小板的细胞质中合成一种叫TXA2的前列腺素，TXA2不仅引起ADP进一步释放，使血小板进一步聚集，而且它也是强的血管收缩剂和血小板协同药。

TXA2除诱发血管收缩外，还捕捉凝血酶和纤溶酶原形成血小板栓，并暂时停止出血。

（三）前列腺素的生理作用

内皮细胞合成并分泌许多有助于调节止血过程的物质，其中非常重要的一种叫前列腺环素（PGI2）。

PGI2也是一种前列腺素，其作用正好与血管损伤处血小板激活分泌的另一种前列腺素TXA2相反，PGI2引起血管扩张，减少ADP分泌并抑制血小板聚集，促进液态血液的平滑流动。

这两种前列腺素（PGI2，TXA2）的平衡控制着初期止血，在血管损伤部位内皮裸露处，血小板激活释放TXA2，促进血小板聚集和血小板栓形成，而在血管损伤之外，内皮细胞继续分泌PGI2，阻止血小板沿着正常内皮层血管壁聚集。

（四）初期止血缺陷

TXA2与PGI2失衡可导致初期止血的缺陷。

如摄入含阿司匹林的药物就会破坏血小板生存酶的运转，抑制血小板合成TXA2从而降低TXA2水平。

摄入非类固醇抗炎药亦可抑制血小板酶16～24小时。

相反如将人工血管或体外循环管道置入病人血流中，由于管道内无内皮细胞排列，也不能产生PGI2，血小板与无内皮的异物表面接触，就会出现血小板的粘附、聚集和激活。

初期止血缺陷的另一类型叫血管性血友病，它不涉及前列腺素（TXA2或PGI2）合成的失衡，相反它来自VWF合成的不足或缺陷，VWF影响血小板与胶原的粘附。

VWF合成受基因控制，是血小板功能不全常见的遗传原因。

脆弱的血小板栓只形成初期止血，如果没有止血机制的第二过程－Ⅱ期止血或凝血，血小板栓就有可能被快速的血流冲走。

二、Ⅱ期止血－凝血

（一）凝血因子

凝血涉及许多血浆蛋白（即凝血因子），凝血因子用罗马数字表示，这些因子与Ca2+和磷脂表面相互作用，产生粗糙的纤维蛋白网丝，加强了易脆的血小板栓从而停止出血直至组织修复。

多数凝血因子以酶原的不活动形式在血中循环，在凝血过程中当一种蛋白分子劈开成为有活性的凝血因子时，便呈链锁反应再激活下一个凝血因子直至纤维蛋白形成。

激活的因子用罗马数字后面的小写a来表示。

1．凝血因子Ⅷ（FⅧ）   多数凝血因子在肝脏合成，它们的正常结构和功能依赖于正常肝脏的活动，只有因子Ⅷ例外由肝外合成。

因子Ⅷ与其它因子不同，其分子量超过100万，因此它以一个巨大的血浆蛋白在血中循环。

FⅧ由两个成分组成，较小的蛋白部分用FⅧ：

C代表，C代表FⅧ的凝血部分，较大的成分叫FⅧR：

Ag为血管性血友病因子（即VWF），R：

Ag代表相关：

抗原。

VWF在初期止血中不仅起重要作用，也为FⅧ：

C起蛋白载体作用。

FⅧ：

C和VWF均在独立基因控制之下。

FⅧ缺乏会导致血友病A，VWF缺乏使病人同时发生初期止血缺陷和血友病A。

然而，VWF水平的恢复可使FⅧ的水平恢复正常。

2．维生素K依赖性凝血因子   有四种凝血因子（FⅡ，FⅦ，FⅨ和FⅩ）属维生素K（VitK）依赖因子，这是因为在它们合成中需要VitK。

在这种酶反应中每个凝血因子需加进一个羟基（或OH“尾”），才能使这些VitK依赖因子经钙桥与磷脂表面结合。

如果没有VitK，这些因子虽能合成但没有OH尾就不能与磷脂表面结合而参与凝血过程。

如病人出现出血紊乱时，只能用VitK治疗或输入含有凝血因子的新鲜冷冻血浆。

3．不稳定因子   不稳定因子有两种即FⅤ和FⅧ，说它们不稳定是因为它们的凝血活性在库血中不能持久。

大量输用库血（缺乏不稳定因子）可导致此类型凝血病。

此外这两种凝血因子（Ⅴ和Ⅷ）在其它方面也是独特的，它们不会激活别的凝血因子变成有活性的裂解酶，而在“复杂反应”中作为辅因子。

4．血小板因子3与组织因子   凝血过程需要磷脂表面的存在，在凝血过程中只有几种凝血因子能与磷脂表面相互作用。

一种磷脂表面是血小板激活后暴露的血小板因子3（PF3）或称血小板磷脂，在血管内血小板磷脂表面上进行的凝血通路叫内源性凝血通路。

另一种磷脂来源是从损伤组织细胞膜上释放出来的，叫组织因子（TF）或凝血激酶，在此磷脂表面上进行的凝血通路叫外源性凝血通路。

将凝血过程典型地分为这两个通路有助于解释标准的实验室检查，即激活的部分凝血激酶时间（APTT）测定内源性通路的凝血时间，而凝血酶原时间（PT）测定的是外源性通路。

但这些通路又有许多内在联系和相互结合。

（二）凝血过程（图11－1）

图11－1

1．内源性凝血通路

当血液与胶原，高岭土等带有负电荷的物质接触时，使因子XⅡ先成为活化型Ⅻa，使前激肽释放酶转变成激肽释放酶，后者又可激活因子Ⅻ生成Ⅻa，还可作用于高分子激肽原，分解产生激肽。

Ⅻa和高分子激肽原使因子Ⅺ活化生成Ⅺa。

因子Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa。

Ⅸa在Ca2＋、FⅧ：

C和PF3存在下，使因子X生成Xa。

Xa又在Ca2+、因子V和PF3存在下，使凝血酶原（FⅡ）转变成凝血酶（FⅡa）。

凝血酶再使纤维蛋白原变成纤维蛋白。

凝血酶和Ca2+使因子活化成a，后者使纤维蛋白单体成为稳定的纤维蛋白多聚体及凝块，至此凝血过程宣告完成。

2．外源性凝血通路

首先是组织因子（TF）将因子Ⅶ活化成Ⅶa，Ⅶa在TF和Ca2+存在下，使因子X激活成Xa。

以下步骤与内源性通路的后阶段相同，因此又称共同通路。

3．凝血通路的临床意义

（1）在内源性和外源性通路上均有VitK依赖因子（FⅦ，FⅡ，FⅨ和Ⅹ），因此VitK缺乏最终将影响两个通路。

但外源性通路将首先受到影响，因为FⅦ启动这条通路而且它是半衰期最短的一个。

如果使用华法令治疗，外源性通路也将首先受到影响，而且这条通路对肝功能不全也最敏感。

华法令与VitK在肝细胞上竞争接合部位。

随着VitK缺乏的增加或华法令剂量加大或肝功能不全加重，内、外两条通路最后都将受到影响，使PT和APTT同时延长。

如PT延长而APTT正常，则缺陷仅限于外源性通路。

（2）从凝血通路上我们还会发现不稳定因子Ⅷ和Ⅴ又分别位于内源性和共同通路上。

如位于共同通路上的因子Ⅴ缺乏则PT和APTT都将延长。

大量输用库存红细胞，其少量血浆中虽含有凝血因子，但缺乏不稳定因子，可导致FⅤ和FⅧ相对缺乏。

如同VitK缺乏，肝脏疾病和法华令能首先影响外源性通路那样，肝素治疗将首先影响内源性通路，肝素通过抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）起作用，在内源性通路上因子Ⅸ对AT－Ⅲ和肝素的作用非常敏感，所以在PT受影响之前APTT就延长了。

使用大剂量肝素时，在共同通路上的凝血因子都受到抑制，故足以使APTT和PT延长。

第二节     正常抗凝血机制

为了使血凝块局限于血管受损部位，正常有数种抗凝血机制。

一、内皮细胞与抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用

当内皮完整时，细胞形成一强阴离子的非湿性表面，内皮细胞同时还产生能减少血小板粘附和聚集的若干成分如ADP酶，前列腺环素（PGI2）或具有局部抗凝的物质（蛋白C－蛋白S系统）。

蛋白C及其辅因子蛋白S都是维生素K依赖型血浆蛋白，能灭活血小板表面因子Ⅶ和Ⅴ活性辅助因子的形成，迅速减缓血液凝固。

抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）是血浆蛋白酶抑制剂和天然的抗凝剂，在血液循环中有助于调节正常的凝血过程。

正如其名称的含义那样，AT－Ⅲ与凝血酶结合可阻止它将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。

AT－Ⅲ还与内源性和共同通路上有活性的分裂酶结合，抑制它们的活性。

ATⅢ的作用占整个血浆蛋白酶抑制剂的70％。

如果AT－Ⅲ或蛋白C－蛋白S缺乏，会导致高凝状态及血栓栓塞疾病。

组织因子通路抑制剂是另一种调节蛋白，它与因子Ⅹa结合能灭活组织因子－Ⅶ复合物。

二、纤维蛋白溶解

在凝血过程中也同时激活纤溶系统，使纤溶酶原转化为纤溶酶。

纤溶酶能溶解纤维蛋白凝块。

（图11－2）

其实在血流中平时并无纤溶酶循环，因为循环中的抗纤溶酶比纤溶酶大十倍，前者能迅速灭活后者。

与纤溶酶相反，在血流中循环的是其前体纤溶酶原，当纤溶酶原与纤维蛋白接触后，它即优先与纤维蛋白凝块结合，并将纤维蛋白原与组织纤溶酶原激活物（tPA）合并，后者再将纤溶酶原转变为纤溶酶。

纤溶酶在纤维蛋白凝块内产生后，便能躲避血中抗纤溶酶的袭击。

此时纤溶酶与纤维蛋白结合，将纤维蛋白凝块从内向外溶开，直至再次释放进入血流而遭抗纤溶酶灭活，以防止纤溶无控制的扩散。

纤溶酶在纤溶过程中的作用十分特异，它可以破坏纤维蛋白原，未交叉联结和交叉联结的纤维蛋白，结果产生集合的纤维蛋白降解产物（FDPs）或纤维蛋白分离产物（FSPs）。

在正常情况下FDPs的半衰期为9小时，由肝脏代谢和网状内皮系统摄取或由肾脏排泄。

FDPs通过抑制凝血酶、纤维蛋白的聚合作用和血小板的正常功能，使纤维蛋白生成减少。

此外，由于纤溶酶原还激活因子Ⅻ，也影响激肽释放酶－激肽和补体系统。

图11－2

第三节     常用出凝血功能监测

一、出血时间（BT）

指皮肤破口出血到出血自然停止所需要的时间，用以测定皮肤毛细血管的止血功能。

正常值Ducke法为1～3min。

BT缩短，提示血液呈高凝状态。

BT延长，提示血液呈低凝状态，可见于血小板减少症、血小板无力症和血管性假性血友病等。

但据报道出血时间在预测外科手术出血方面用处不大。

二、凝血时间（CT）

指血液离体后至完全凝固所需要的时间，用以测定血液的凝固能力。

正常值：

毛细玻管法3～7min，试管法5～12min，玻片法2～5min。

CT延长，表示凝血功能障碍或血中含抗凝物质（如肝素等）。

CT缩短，见于血液高凝状态。

三、血小板计数（BPC）

正常值：

（100～300）×109/L。

血小板数目如急剧减少低于50×109/L可增加手术出血，稀释性血小板减少症仍是导致止血困难和大量失血最常见的原因。

体外循环后血小板功能遭到抑制，故血小板减少的阈值升高。

四、凝血酶原时间（PT）

将过量的组织凝血活酶（兔脑）和适量的Ca2+加入受检血浆，观察血浆的凝固时间，即为PT。

PT是反映外源性凝血通路较敏感的筛选试验，它反映因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ的活性。

正常值：

12±1s，活动度为80％～120％，国际比值为1.00±0.15~0.20。

当因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性低于正常30％时则PT延长，但它对凝血酶（FⅡ）的缺乏很不敏感，主要反映外源性通路的活性。

PT在体外循环后阈值比其他情况升高，但只要大于16s即为病理情况。

用华法令治疗中要求国际比值维持在2.5~3.5之间。

五、激活部分凝血活酶时间（APTT）

APTT反映因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的活性，它检测内源性凝血通路和共同通路。

正常值<31s。

由于APTT对小剂量肝素比较敏感，对判定肝素反跳可能有较大帮助。

          六、凝血酶时间（TT）

TT是检测共同通路终端上纤维蛋白原变成纤维蛋白的方法。

将标准化凝血酶液加入受检血浆，观察血浆凝固所需的时间，即为TT。

正常值为16～18s。

TT延长如超过正常对照3S以上，则提示血液含肝素或类肝素物质，纤维蛋白原减少或纤维蛋白降解产物（FDP）的抗凝活性增高。

          七、激活全血凝固时间（ACT）

血液中加入惰性硅藻土，可增加血浆接触活性，加速血液凝结过程，从血液注入含硅藻土的试管开始至有血凝块出现即为ACT。

测定ACT可了解内源性凝血通路，也是监测肝素水平和鱼精蛋白用量最有用的指标。

用硅藻土监测ACT的正常值为60～130s。

不过它的变动范围大而且受许多因素如血小板计数和功能、纤维蛋白原水平，温度、抑肽酶及鱼精蛋白过量影响。

在体外循环前静脉注肝素400u/kg后5～10min，ACT需达到400～600s时可转机（用抑肽酶时需达到750s），以防止凝血和凝血因子的消耗。

转流中需每隔30min监测ACT一次。

体外循环结束后再测ACT，并根据ACT肝素剂量反应曲线（图11－3）计算出残留肝素量，给予鱼精蛋白，直至ACT恢复至接近术前水平。

市售ACT仪见图11－4。

图11－3

          八、纤维蛋白原测定

血浆加凝血酶后，纤维蛋白原变成纤维蛋白凝块。

正常值：

定量法为2～4g/L，半定量法为1:

64。

纤维蛋白原含量减少（<2g/L，<1:

32）见于DIC及纤溶期、低（无）纤维蛋白原血症及严重肝病等。

纤维蛋白原含量增多见于高凝状态如急性心肌梗塞、深静脉血栓形成及烧伤等。

          九、凝血弹性描记图（TEG）

TEG也是全血凝固试验之一，它检测整个血凝块动力学（粘滞弹性）。

体外循环后的粘滞弹性试验比常规凝血试验能更好地预测心脏手术后的凝血障碍，尤其有助于床旁检出明显的纤溶。

目前这种试验在排除明显凝血紊乱方面具有最好的定性指导，但在指导凝血治疗上的确切作用尚有待更多的研究来确定。

          十、纤维蛋白降解产物（FDP）

纤维蛋白（原）溶解时便产生FDP，利用纤维蛋白原抗血清与FDP起抗原－抗体反应，可检测FDP。

正常值：

1～6mg/L。

FDP增高（>10mg/L）见于原发性和继发性纤溶症或溶栓治疗。

          十一、栓溶二聚体（D-Dimers）试验

它可以检出纤维蛋白降解后散落的亚单位或血栓溶解后降解物中的最小肽段D-Dimer。

用定性或半定量检测血液中的D-Dimer，对血栓形成性疾病有早期快速诊断意义，可用于血管内弥漫性凝血（DIC）、肺栓塞、深部静脉栓塞及急性心肌梗塞等的早期诊断，是DIC最特异的试验。

亦可用于栓溶药物治疗的疗程和疗效监测。

正常人血液中D-Dimer的含<100ng/ml，血栓形成后D-Dimer含量均>200ng/ml，而DIC患者含量一般均在1000ng/ml以上。

据报道D-Dimer比FDP敏感。

第四节     肝素的临床应用

一、肝素药理

1916年Mclean发现了肝素。

在肺、肝、小肠粘膜和网状内皮系统的肥大细胞中都含有肝素，但其生理学功能并非作抗凝之用。

经过30多年的努力体外循环技术已趋于成熟，肝素抗凝成为体外循环必不可少的条件。

但在抗凝，拮抗和体外循环后出血方面仍存在一些问题。

肝素是由氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和硫酸聚合而成的酸性粘多糖（多阴离子），使它成机体内最强的有机酸，因而在生理pH下带有较强的负电荷。

肝素的碳水化合物链排列特殊，未分馏肝素的分子链长度变异大，一般分子量为3000～40,000道尔顿，平均分子量为15,000道尔顿，所以肝素不是单一物质而代表着许多成份的组合。

市售肝素多从猪小肠粘膜或牛肺提取，前者主要为肝素钠（猪粘膜肝素），后者多为肝素钙（牛肺肝素）。

两种组织来源肝素的区别是，牛肺肝素有增加肝素诱发血小板减少症的危险性。

但肝素钙皮下注射无痛，可用于内科冠心病人的抗凝治疗。

当肝素在血中达到一定浓度与β－球蛋白抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）结合后，形成AT－Ⅲ－肝素复合物，便强化了ATⅢ对活化凝血酶（Ⅱa）和活化因子Ⅹ（Ⅹa）的抑制作用。

AT－Ⅲ-肝素复合物不仅是Ⅱa和Ⅹa（共同通路）最强的抑制剂，它还抑制Ⅸa，Ⅺa和Ⅻa。

标准肝素可加快抗凝血酶反应1000倍，但抑制Ⅹa弱，而且能激活血小板和中性白细胞，也不能抑制体外循环中凝血酶的形成及活性。

经中心静脉导管注入肝素300u/kg可立即起抗凝作用，据报道1min时ACT为564±175s，而后逐渐增加，至4min达高峰（600±134s），然后开始下降，10min时降至最低（505±100s）。

95％的病人显示肝素注入后4min时ACT值最高。

有报道肝素不影响心肌收缩力，CO、SV无变化。

但肝素能激活血浆激肽释放酶－激肽系统而形成舒缓激肽，后者有强力的血管扩张作用，从而引起低血压和SVR下降。

但另有文献报道，肝素可降低钙离子浓度，使心肌收缩力下降，CO、SV减少，从而引起低血压。

也有人发现肝素能使LVEDV下降，LVEDP升高，说明肝素对心脏的收缩、舒张功能均有抑制作用。

心肌氧耗的显著下降与肝素抑制心肌，减慢心率，使MAP，外周阻力下降和心脏后负荷减轻有关。

虽然肝素的表观容积分布小，提示大量滞留在血浆房室内，但动物实验证实肝素经网状内皮系统摄取，并大量沉积于毛细血管内皮细胞膜内。

由于测定方法的缺陷，使肝素摄取、代谢和消除的研究受到较大影响。

多数药代动力学研究是通过描记凝血时间曲线的延长来判定肝素的消除，凝血时间不一致提示对肝素敏感性的差异，因此文献上报道的消除半衰期取决于选用的测试方法。

多数病人在常温下注射肝素300～400u/kg，体外循环能维持充分抗凝60～90min，低温使有效抗凝时间延长。

1975年Bull等发现病人对肝素抗凝的敏感性差异很大，因而认识到体外循环下应监测抗凝是否充分，如抗凝不充分，会引起凝血因子的亚临床耗竭而导致体外循环后凝血病。

70年代末又发现，无论肝素还是鱼精蛋白，只要过量都会使术后出血增多，因此滴定肝素和鱼精蛋白的血中含量在临床上很重要。

体外循环前应先证明有充分抗凝后才能转机。

有几种方法可将标准肝素分离为较短的多糖化合物，形成几种小分子量肝素（分子量在6000道尔顿以下）。

如将小分子量肝素与标准的肝素比较，小分子量肝素很少与血小板结合，不影响血小板功能，对因子Ⅹa的抑制比对因子Ⅱa的抑制强3～5倍，生物利用度高达100％，皮下注射半衰期长（4～7h），这些特点使小分子量肝素不易引起出血并发症和肝素诱发的血小板减少症，故在预防深静脉血栓形成方面可获得同等效力。

但是，由于小分子量肝素在抑制凝血酶形成和活性方面不如未分离的肝素（标准肝素），因难以监测，也难以用鱼精蛋白拮抗，而且静注后其临床作用持续四小时以上，且价格昂贵，所以目前体外循环术中未作为抗凝选择。

二、肝素剂量与监测

因为肝素的全部作用都发生在内源性和共同通路上，故其临床效果最好用APTT，ACT及TT监测。

心脏手术时常用的起始剂量为200～400u/kg。

体外循环抗凝最常用的诊断方法是ACT。

肝素化一般指体外循环前硅藻土－ACT需达到450s。

但深低温时ACT最好大于450s。

如使用抑肽酶则ACT需大于750s，因为硅藻土吸附抑肽酶相对较少，使抑肽酶对Ⅶa和Ⅳa的抑制不受拮抗，因此抑肽酶得以发挥其抗凝作用而与肝素一致，故使硅藻土－ACT延长。

但抑肽酶不延长白陶土－ACT，白陶土－ACT大于400s即可。

因为白陶土能大量吸附抑肽酶，故明显地抑制了其抗凝作用。

硅藻土仅反映内源性凝血通路，在体外循环期间虽可延长但不足以阻止外源性通路。

白陶土除反映内源性通路外，还使前激肽释放酶变成激肽释放酶，并直接激活因子Ⅺ。

白陶土－ACT，能较好反映抗凝水平和凝血，因此推荐在体外循环常规肝素化和给予抑肽酶时，应用白陶土代替硅藻土作为ACT激活剂。

用精确的血浆测量系统校正这二种激活剂显示：

8mg硅藻土相当于0.01ml白陶土效价，后者的活性比前者高6～7倍。

APTT延长仅受肝素影响，用抑肽酶时APTT也不延长。

多年以来，人们对ACT的可靠性有所怀疑：

1、ACT值受许多因素的影响，低温和血液稀释均可使ACT延长；2、围体外循环期ACT值波动大，重复性差，由于鱼精蛋白仅能拮抗90％大分子量肝素，使鱼精蛋白的剂量难以精确；3、ACT值与血中肝素浓度的相关性也有问题，当ACT大于600s即无线性关系。

有人主张监测肝素浓度替代ACT或作为其辅助监测，使肝素浓度在体外循环中保持>3.0u/ml或每隔一定时间重复给予肝素。

但监测肝素浓度不能说明肝素耐药情况，因此在体外循环开始前还必需用ACT监测肝素抗凝程度，尽管肝素量已达到300～400u/kg，ACT低下者仍说明抗凝不足。

如体外循环后出血多，则同时监测两者可获得更多信息。

如ACT延长，血中又测出剩余肝素，可给予鱼精蛋白治疗，如测不出肝素则考虑凝血机制有中度或严重紊乱，此时应送血标本作凝血试验，并给予凝血因子治疗。

对无需体外循环的大血管手术或介入性血管造影检查，肝素常用量为100～150u/kg，一般建议ACT要大于200s。

如血管成形术后或有深部静脉血栓形成需连续输注肝素者，开始常用50～75u/kg，接着再以10～15u/kg/h输注，使APTT大于基础值2倍左右既可维持足够抗凝，又可减少出血并发症。

三、肝素的耐药

血小板计数升高与肝素耐药的关系，可能是因肝素使血小板聚集，从而产生血小板因子4（PF4），PF4是肝素拮抗剂。

我们遇到的肝素耐药病人，其血小板计数多在220×109/L以上。

在正常人的抗凝系统中，较为重要的有α1抗胰蛋白酶、α2巨球蛋白以及AT－Ⅲ。

其中α1抗胰蛋白酶主要抑制胰蛋白酶，抗凝作用较弱，α2巨球蛋白约占血中抗凝活性的30％，而AT－Ⅲ占70％。

AT－Ⅲ是蛋白酶抑制剂，其血浆蛋白含量为22～29mg/dl。

它能与凝血酶（因子Ⅱ）和因子Ⅹa发生缓慢的化学性结合，并使之灭活。

肝素可加速AT－Ⅲ与凝血酶的早期反应，促进AT－Ⅲ对因子Ⅹa的抑制作用。

此外，肝素还提高AT－Ⅲ灭活因子Ⅻa、激肽释放酶、因子Ⅺa和Ⅸa的速度。

AT－Ⅲ生成不足或耗竭均无法发挥肝素的抗凝作用。

败血症，DIC，左房粘液瘤和细菌性心内膜炎等引起的肝素耐药可能与AT－Ⅲ耗竭和不足有关。

作者观察了110例体外循环心脏手术患者的肝素抗凝过程及血化学检查，发现左房粘液瘤组的肝素用量居其它病种之首，达457.29u/kg，表现肝素的相对耐药现象，而AT－Ⅲ蛋白含量为20.44-21.05mg/dl，不仅低于正常范围，而且也显著低于其它病种。

血小板计数左房粘液瘤组为225.81×109/L，也高于其它组。

其它造成AT－Ⅲ过量清除的一些疾病如蛋白损伤性肠炎、肾病综合征和胱氨酸尿等，也使AT－Ⅲ水平低下。

家族性AT－Ⅲ缺乏临床上很少见。

遇肝素耐药时，一般追加肝素用量可以解决，如肝素已超过700u/kg而ACT仍小于450s时，则应输给新鲜冷冻血浆或AT－Ⅲ浓缩物，以补充AT－Ⅲ。

ACT也可以作为AT－Ⅲ缺乏的辅助诊断。

接受肝素治疗的病人可能发生肝素耐药，其机制有二：

1、AT－Ⅲ水平下降；2、肝素伴发血小板减少