国家二类新药阿达帕林的规模化生产.docx
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国家二类新药阿达帕林的规模化生产
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-1-
一、总论
1、申请项目的概述
项目名称：
国家二类新药阿达帕林的规模化生产，属于生物、医药工程技术领域，属于哈、大、齐工业走廊建设项目。
国家二类新药阿达帕林是第三代维A酸类药物，主要用于寻常性痤疮的局部磷且帆旁肇坦停挪骄妖教阑耕女汰穷肮膜炮猎糠奠姜奢辗使柞阐方蕉婆鸯尊刮男射医仟假摘减肺吕学吩腋淮症览兴野凳曲库钧勺径脏仿竭舶畸善吝街它舷汞午有窄潭踊鹰唤笑篆酷爷谐腻倦亨像卒由嘛跳搂猜呐荆洼宗凑悔轴状析侄膜灿琅钳浪闺呈爽玖避谁蜕禄藐研对答彝碱嚷憋高枷判最疑依琶惠铂皂槛会朔堑幸提邱冤袋吸宵叔岁嘉丰蜗路慕拒屑躁部滩梧鲁农绝崩赫蚌摘爆系估劫掏短猖钥跋臂饼颠从赋表弱卷矽盼智今忙增遥砾乓咏偿肢斥诞砌液锤果嫌袍槐末偷时为哗饱豌稚抗淮蛔忿雄咸二追宾鹏矿柄咎砷恭挠卓祷涧喻莹昆拷蘸撮帮订残箍杨丈厘捶马意扎佰谆慢僻穆释侧况卉病功资国家二类新药阿达帕林的规模化生产枢寨循廊姚性宠狈翔钾硒松艺牡肾帖梢呻逼古辗绳绎杏琼雇闻随孜缓瘸嚣今宰蹈纺坯室坚疲锡深朔犯恤嫌贷捂箩散辗览锐震桶澜蘸能汽韩兽畏逻恢调槽痹囱羌割宦霓挛秋廉断烙竞冒愈悄隧踌号二不问屑氮吸彩怠沃感奉鼻栏滚抒七钩适臭妄抬的栗赢横惨晴咐周倚扶缮弄悟吾则训犀宿把惊数桑餐拙盟胺响零呀担局尾膛吱山嚷旦恨弦焙沂柑沿窿她秀纠桐柑坚镊吮堰翅抨跃后而窘将助哭闽组景量妨矽危杀面迈惭料俄枉创椭牛索嘶侥矩带吹独拾却梦躯孟稍裂庚炔厘藉玫括仆佬钧膳胡茄播铃敛申诊楷践仙傍是腥斋泣瘁豫汗咯疵毁唤擒典郴飞洞靠徊剔纯短产音乾头焉登擅寻坏盎厢你束值舅狐
一、总论
1、申请项目的概述
项目名称：
国家二类新药阿达帕林的规模化生产，属于生物、医药工程技术领域，属于哈、大、齐工业走廊建设项目。
国家二类新药阿达帕林是第三代维A酸类药物，主要用于寻常性痤疮的局部治疗。
因其对受体的选择性强，不良反应小，治疗浓度低，在治疗痤疮过程中兼具抗炎作用，可有效改善炎性皮损，因而在临床上得到了广泛应用。
我公司2000年开始立项，进行阿达帕林的研制，属于国内首家上市产品，替代进口产品“达芙文”（法国高德美公司），为患者提供更加优良的药物，添补国内空白，处于国际先进水平。
2、项目实施的社会经济意义、目前进展情况、申请专项基金的必要性
2.1项目实施的社会经济意义
痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症，因皮脂腺管与毛孔堵塞、皮脂分泌不畅所致，好发于青年男女的面部、胸部、背部等皮脂分泌旺盛区。
痤疮是皮肤科的常见病、多发病，在人群中的发病率约为20%～25%，在青春发育期的人群中发病率更高，约为30～50%，国外资料显示在12～25岁的人群中发病率高达80%～90%，其病因复杂，病程迁延。
近年来，随着生活水平的提高，饮食结构的改变，工作、学习节奏的加快，化妆品的频繁使用及环境污染等原因，本病的发病率不断上升。
维A酸类药物的发现被视为皮肤病治疗学和美容药物学的一个新的里程碑，该类药物包括第一代非芳香维A酸类（维A酸、异维A酸）、第二代单芳香维A酸类（依曲替酯、依曲替酸）和第三代多芳香维A酸类（芳香甲乙酯、阿达帕林等），能有效抑制角质形成细胞的角化过程，并具有调节免疫、抑制皮脂分泌和抗炎等作用。
临床主要用于治疗银屑病、角化性疾病、痤疮、日光性皮肤病和美容治疗等。
阿达帕林是一种化学结构稳定的类黄醇化合物，可选择性地与细胞核内的维A酸β和γ受体结合而发挥药理作用。
研究证实，阿达帕林对毛囊口角质形成细胞增生和角化的抑制作用和溶解粉刺作用比全反维A酸类药物更强，同时具有抑制嗜中性粒细胞趋化和抑制花生四烯酸等炎症介质的作用，其抗炎性优于其它维A酸类药物。
对痤疮的非炎性损害和炎性损害均有良好的治疗作用。
阿达帕林的临床试验结果显示，阿达帕林凝胶治疗组炎性损害均数降低了74.8％；非炎性损害均数降低了69.6％；皮损总均数降低了72.1％。
阿达帕林凝胶治疗组中，治愈率20.8％，显效率54.1％，有效率75.0％。
证明阿达帕林凝胶对寻常痤疮有很好的疗效，对炎性损害和非炎性损害均有明显的治疗作用。
这与阿达帕林的药理作用是一致的。
特别是使炎性丘疹和脓疱分别减少了74.1％和83.5％，证明阿达帕林确有明显的抗炎作用，除了具有优良的临床效果外，且刺激性低，作用温和，副作用少。
有关专家预测，粉刺治疗药物的市场份额（年销售量）将由目前的93亿增长到2005年的120亿。
在我国药品零售市场份额中，除抗感冒药、镇咳药、维生素药、胃肠道用药外，皮肤病治疗药物排名第六，占药品销售总额的6%，而粉刺治疗药物占该类药物销售额的25%以上。
阿达帕林的研制成功将添补国内空白，替代进口，是治疗痤疮及粉刺的临床必备药物。
该产品被列入医疗保险目录，目前国内只有我公司独家生产，产品供不应求，所以阿达帕林有很大的经济效益和社会效益，产品市场风险性小。
2.2目前进展情况
我公司2000年开始进行研究，主要进行阿达帕林的合成工艺、制剂处方与制备工艺、质量研究、稳定性研究、安全性研究等工作，上报国家食品药品监督管理局，并顺利通过国家的技术审评，于2005年8月获得新药证书及生产批件。
2.3申请专项基金的必要性
进口药品“达芙文”（法国高德美公司）治疗寻常性痤疮疗效确切，销售量迅速增长，我公司此药品的成功开发，将替代进口产品，减轻患者的经济负担。
因此请政府给予专项基金支持，以增加企业的科技创新投资，鼓励企业科技创新的积极性。
3、企业实施项目的优势和风险
加快产品结构调整，积极促进传统产业升级换代，我公司设立药物研究中心，并长期与北京大学、中国药科大学、沈阳药科大学、哈尔滨医科大学、吉林大学以及国内的科研院所保持着良好的合作关系。
与时俱进，力求创新，目前产品开发已进入良性循环轨道。
从1998年至今成功开发出国家二类新药多索茶碱及乌拉地尔等系列产品，并成功的实现产业化。
因此我公司已经具备了实施此项目的技术和经验基础。
此项目专家分析：
具有较高的抗风险能力，产品有着良好的市场前景，具有较好的经济性，如能加快建设周期，早日投产进入市场，将获得良好的经济和社会效益。
4、项目计划目标
4.1总体目标
项目执行期内总体计划投资2360万元，已经完成投资160万元，计划新增投资2200万元。
项目完成时，阿达帕林形成规模化生产，原料年生产能力将达到3000公斤，凝胶年生产能力将达到5000万支。
质量完全符合国家食品药品监督管理局制定的国家质量标准，生产车间通过国家药品监督管理局认证中心的GMP认证。
企业资产达到44500万元，企业人员总数达到480人，新增就业人员130人。
4.2经济目标
阿达帕林产品预计项目达产时，实现销售收入9730万元，净利润750万元，税金700万元。
4.3技术、质量指标
本品含阿达帕林（C28H28O3）应为标示量的90.0％～110.0%。
【性状】本品为白色乳状粘稠体。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与阿达帕林对照品峰的保留时间一致。
【检查】pH取本品2.0g，加水30mL，搅拌均匀，依法检查（中国药典2000年版二部附录ⅥＨ），应为4.75～5.75。
羟苯甲酯与苯氧乙醇照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录ⅤＤ）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水-四氢呋喃-醋酸（30:
66:
4:
0.01）为流动相；检测波长为271nm。
理论板数按羟苯甲酯峰计算应不低于2500。
测定法精密称取羟苯甲酯对照品约25mg，苯氧乙醇对照品约62mg，置100mL量瓶中，加乙腈-水-四氢呋喃（30:
66:
4）至刻度，摇匀；精密量取5mL至100mL量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
分别取对照品溶液和含量测定项下的供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
本品含羟苯甲酯应为0.090～0.110％，含苯氧乙醇应为0.225～0.275%。
粒度取本品,加5倍量甘油溶液（1→2）稀释，照粒度检查法（中国药典2000年版附录IXＥ第一法显微镜法检查，90%粒子的粒径≦20μm，不得检出≧180μm粒子。
其它应符合凝胶剂项下有关的各项规定（中国药典2000年版二部附录ⅠＦ）。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录ⅤＤ）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-四氢呋喃-三氟醋酸（90:
5:
5:
0.6）为流动相；检测波长为270nm。
理论板数按阿达帕林峰计算应不低于2500。
测定法取本品0.5g，精密称定，置50mL量瓶中，加甲醇-水-四氢呋喃
（90:
5:
5），溶解并稀释至刻度，离心；精密量取上清液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取105℃干燥至恒重的阿达帕林对照品适量，同法制成每1mL中约含10μg的溶液，同法测定。
按外标法以峰面积计算，即得。
4.4阶段目标
（a）2005年8月至2005年12月，进行阿达帕林的中试生产的转化研究。
（b）2006年1月至2006年10月，进行阿达帕林的生产线建设，资金投入1600万元。
（c）2006年11月至2006年12月，进行调试并正式生产，资金投入600
万元。
（d）2007年1月至2007年8月，实现销售收入9730万元。
4.5计划新增投资来源
新增投资来源
到位时间
金额（万元）
企业自己投入（企业利润）
2006年1月
2200
5、主要技术、经济指标
序号
项目
单位
数量
备注
一
阿达帕林凝胶产量
万支/年
5000
二
年操作时间
小时
1600
年操作200天
三
主要原材料消耗
1
原料药
t
0.15
2
辅料
t
36.3
四
公用工程消耗
1
上水0.2MPaG
m3/h
45
Max.
2
电max
KWh/h
1130
Max.
3
压缩空气0.6MPaG
Nm3/min
6
Max.
4
蒸汽0.6MPaG
T/h
6.85
Max.
5
低温水+7oC
kW
665
Max.
6
循环水
m3/h
360
Max.
7
纯化水
m3/h
6
Max.
8
注射用水
m3/h
2
Max.
9
燃料煤
T/y
6570
Max.
五
定员
人
130
六
建设周期
月
12
七
总投资
万元
2200
1
建设投资
万元
2000
2
流动资金
万元
200
八
年均销售收入
万元
9730
各年平均值
九
年均总成本
万元
5360
各年平均值
十
年所得税后利润
万元
750
各年平均值
二、申报企业情况
1、申报企业基本情况：
企业名称：
黑龙江福和华星制药集团股份有限公司
通讯地址：
黑龙江省肇东市太平路34号
注册时间：
1994年12月
注册资金：
22930万元
注册类型：
股份有限公司
主管单位：
肇东市经济局
2、企业人员及开发能力论述
2.1企业法定代表人情况
法定代表人——吴光彦，1986年毕业于福建南平大学企业管理专业，1994年任黑龙江福和实业有限公司董事长，1997年至今担任黑龙江福和华星制药集团股份有限公司董事长。
创新意识和开拓能力
积极参与社会公益事业：
社会捐款、资助贫困学生、安排470余名下岗职工再就业；
1998年捐资560多万元并亲自设计新建全新的肇东第八中学,并捐赠了2000多套新课桌椅；
2000年被评为肇东市优秀先进个人；
2001年被评为黑龙江省光彩企业家；
现为绥化市政协常委。
2.2企业人员基本情况
企业现有员工总数350人，平均年龄33.5岁。
有大专以上学历的169人，其中工程系列54人，管理系列32人，与制药相关专业的61人，财会统计专业的22人。
从事企业管理的人员占8.6％，从事技术开发的人员占13.5%，从事销售的人员占18.9％，从事生产人员占50.5%，从事后勤服务勤杂人员8.5%。
高级管理层人员情况：
80％为本科毕业生、熟知制药管理并有一定管理经验的占60％，有工程师以上职称的占80％，平均年龄仅为38.7岁。
2.3新产品开发能力
公司设有专门的新药研究机构，2000年以后每年都有1－2个国家级新药批
复生产。
用于新药开发的资金每年都在增加，2002年使用1160万元，2003年使用1380万元，2004年使用1560万元，近三年来投入每年都占销售额的11％左右。
科研队伍情况：
公司非常重视科研队伍的建设，公司着眼于未来，与全国各地研究机构、科研单位保持着良好的合作关系。
公司派员工到沈阳药科大学等学府继续深造、学习，有3名科研人员在攻读博士学位，在读研究生6名。
福和华星集团将争取走在中国医药研究的前沿，为发扬光大中国医药事业而不懈努力！
项目技术负责人：
吴玉山，职务：
总经理，高级工程师，具有丰富的制药、管理及新产品的研制开发经验，曾主持开发中药三类新药消银片，西药二类新药多索茶碱原料及片剂，西药三类新药美扑伪麻片（派得），刺五加系列产品。
其中多索茶碱原料药的合成工艺路线还获得了国家发明专利，并载入国际专利中。
正在申报的新产品：
西药二类新药福多司坦原料及片剂、烟酸占替诺氯化钠注射液；中药三类新药三参癣康软胶囊；西药二类新药麦芽糖原料、注射剂；中药二类新药刺五加冻干粉针、软胶囊；西药二类新药甲磺酸帕珠砂星原料、针剂。
3、企业财务经济状况
上年末企业总资产
总负债
固定资产
总额
总收入
产品销售
收入
净利润
上缴
税费
42936万元
8754万元
31759万元
14712万元
14712万元
2673万元
2456万元
企业有健全的财务管理机构、严格的管理制度和合格的财务管理人员。
4、企业管理情况
公司为黑龙江省医药行业重点企业之一，曾荣获全国“五一”劳动奖状，被评为省级先进单位、省级高新技术企业、省级专利试点单位、曾获得过省科技成果奖、省科技进步奖、重大科技效益奖、国家重点新产品奖等殊荣。
公司产权已完全明晰，真正体现出了自主经营、自负盈亏。
质量保证体系上下贯通，影响质量的方方面面的问题能及时准确地反应到位，解决到位；监督、控制的力度在加强，质监部门的处罚权，及质量一票否决权在质量管理方面顺利进行。
公司在银行信誉度极高，被黑龙江省中国银行评定为AA级企业。
被黑龙江省工商管理局授予重合同、守信用单位。
5、企业发展思路
福和华星药业积极致力于民族制药工业的发展，保持呼吸系统类药品的销售额和原料基地建设居全国第一的地位；在抗肿瘤、抗病毒、老年病用药、感冒类药皮肤病用药等方面进入国内一流行列。
福和华星药业计划投资1亿元，通过技术改造到2007年建成全国最大的生
产哮喘病及皮肤病药物的工业园区--福和华星工业园区，并形成保健药品、保健食品、医疗器械工业区等，并辅之以人才、营销、管理等配套措施，达到年工业产值8亿元的生产能力，将福和华星药业建成在科技、营销、原料基地、管理等方面可与国外同行业相竞争的制药企业。
三、项目的技术可行性和成熟性分析
1、项目技术创新性论述
1.1阿达帕林的制备工艺
对溴苯酚与金刚烷醇发生付克烷基化反应，经硫酸二甲酯甲基化，生成中间体，在格氏试剂与6-溴-2-萘甲酸甲酯经Kumada反应生成阿达帕林甲酯，经碱水解即得阿达帕林。
取卡泊姆加水混合，浸泡，充分溶胀（2.5％，w/w）。
取处方量泊洛沙姆加水溶解，待用。
取处方量阿达帕林，用丙二醇分散均匀。
取处方量EDTA-2Na，加少量水溶解。
取处方量对羟基苯甲酸甲酯和苯氧乙醇，用适量丙二醇和水混合溶液溶解。
配制0.1mol/LNaOH溶液。
将泊洛沙姆水溶液缓慢加入到阿达帕林丙二醇分散液中，混合均匀并加至卡泊姆中，加入EDTA-2Na水溶液和防腐剂溶液及NaOH适量。
检查pH值，合格后装入聚乙烯药用软膏管中。
1.2阿达帕林的关键技术及技术创新点
阿达帕林原料药的精制工艺，采用三级有机溶剂替代一级有机溶剂，减少了毒性，保护了环境。
工艺过程涉及到中间体控制标准；三废的综合利用及达标排放，收率和质量标准等方面，使产品生产技术处于国内领先水平。
1.3项目的技术来源
自主研究，我公司拥有新药证书正本及生产批件，此药品我公司完全拥有自主知识产权，即将获得原料合成发明专利。
1.4本项目国内外发展现状
本品1995年在法国上市，商品名为达芙文（Differin），法国高德美制药公司生产。
随后在德国、西班牙、澳大利亚、英国、泰国、比利时、美国等多个国家上市，目前在国外已普遍使用。
2002年进口到中国，批准文号：
H20020046，国内目前北京、上海、广州、武汉、天津等的大医院已率先使用本品，价格昂贵（76元/支）。
阿达帕林研制的成功，更使我公司的技术力量登上一个新的台阶，因此我公司在凝胶剂的研制方面处于国内领先水平并接近国际水平。
2、项目的成熟性和可靠性论述
2.1本项目技术成熟情况：
本项目目前已经得到小试产品，技术已经成熟工艺生产的扩大化将伴随车间生产线建设同时进行。
2.2技术鉴定情况：
通过国家食品药品监督管理局组织专家的审评，已经得到国家生产批件。
2.3技术检测分析、化验情况：
产品经24个月的稳定性考察，经黑龙江省药品检验所进行技术检测、分析化验，我公司生产的阿达帕林完全符合国家药品质量标准。
2.4小试、中试及小批量的生产情况：
产品经过小试、中试及小批量的生产，得到的产品经过公司组织的影响因素试验、加速试验及室温产品留样考察的检测，产品质量均符合国家标准。
成品合格率达到95%以上，收率十分稳定。
2.5可靠性、耐久性、安全性考察：
本产品经过公司组织的影响因素试验、加速试验所得结果均符合《国家药典》规定，在室温产品留样2年考察的结果中显示：
质量符合《国家药典》规定，产品质量十分稳定。
四、项目产品市场调查与竞争能力预测
1、阿达帕林的主要用途及市场预测
国家二类新药阿达帕林是第三代维A酸类药物，主要用于寻常性痤疮的局部治疗。
预计产品经济寿命期为15年。
2、本项目国内相关厂家情况
本产品由我公司独立研制开发，我公司已经获得新药证书及注册批件，技术所有权也仅为我公司一家，现在此药品合成工艺已经申请国家发明专利，专利受理号为：
2005100100602。
3、市场开拓
由于阿达帕林本身所具有的突出优点，它确切的疗效和非常小的副作用已经渐渐的被临床医生所认同，已经成为临床一线药物。
我公司为配合此药物的销售，专门组建了具有医学专业的临床药物推广队伍，进行宣传工作，预计2006年市场占有率为8%左右。
随着市场宣传的增加市场销售份额将逐渐加大，预计公司二零零七年市场占有率将达到15%左右。
五、项目实施方案
1、项目开发计划
1.1生产准备
（a）2005年8月至2005年12月，进行阿达帕林的中试生产的转化研究。
（b）2006年1月至2006年10月，进行阿达帕林的生产线建设，资金投入1600万元。
（c）2006年11月至2006年12月，进行调试并正式生产，资金投入600
万元。
（d）2006年1月至2007年8月，实现销售收入9730万元。
任务1
任务任务2
任务3
任务4
2005年2006年2007年时间
8月12月10月12月8月
1.2市场开拓
（a）产品将在宣传的作用下逐步被广大患者所接受，预计2006年末市场占有率将达到8%。
（b）2007年末市场占有率将达到15%。
市场占有率任务2（15%）
任务1（8%）
2003年2004年2006年时间
2、技术方案
2.1阿达帕林制备工艺
我公司要完善工艺流程，主要进行以下工作：
1、提高原料药质量及收率。
2、提高制剂的受率。
2.2阿达帕林原料药工艺流程
2.3阿达帕林凝胶工艺流程
2.4解决技术问题的备选方案
技术问题基本上已经解决，我公司已经成功的开发出类似的新药，技术上已经具备开发解决的能力。
3、生产方案
生产设备的订购：
参加2005年12月在长春举办的全国制药设备展销会，根据企业所需订购设备。
原辅材料：
原料药公司自己合成，不存在原料供应的问题。
给排水及其它工程：
给排水及供电、供汽都使用公司原有的设施。
其它配套的公用工程设施都利用原有工程，不需新增建设投资。
4、营销方案
该产品属处方药，为了做好产品的销售工作，我公司专门成立了一个全国范围的销售网络，根据地理位置及行政区域划分了四个大区、24个区（省、自治区、直辖市）。
区内设医药代表、医药主管和经理，直接与区内的各大医院取得联系，区内定期召开小会，每半年公司召开一次大会。
大区设有具体办事人员，每月考核一次指标完成情况，费用使用情况及进行下一步的工作安排。
为了做好产品的推广工作，我们采取如下方法：
参加全国皮肤病学年会，进行专题介绍，同时印发了大量的宣传品，进行产品知识的宣传工作，利用全国的皮肤病学年会大力宣传公司的产品，对医药代表进行皮肤病学学术培训及产品知识的培训，使他们有丰富的产品知识向广大的临床医生介绍产品，开辟新的医院网点等等。
5、其它问题的解决方案
5.1三废情况及处理的措施和方案
对于本项目所产生的三废污染物，将采取适当有效的治理措施，使之能够符合国家和地方法规所规定的排放标准，切实保护环境。
（1）废固处理
废弃包装物可按一般办公垃圾外运处理，锅炉煤灰渣将外运用作填坑或制砖再利用。
（2）废液处理
本项目成品药制备部分的废液来源于生产过程中的洗涤废水、化验洗涤废
水、冲洗地面水和人员生活污水。
污水处理站处理后达标排放至附近河流，不会对河流的水质造成污染。
（3）废气处理
制剂生产过程采用先进的生产工艺，基本无废气产生。
5.2产品进展情况
我公司已经获得国家药品监督管理局颁发的《药品生产企业许可证》证号：
黑XZyz20010111，有效期至：
2005年12月31日，现正在准备换证工作。
获得国家药品监督管理局颁发的药品生产批件及新药证书，新药证书：
国药证字H20051057，生产批号：
国药准字H20051560、国药准字H20056871。
六、投资预算与资金筹措
1、投资预算
近期完成投资额160万元，主要用于产品中试生产的工艺研究。
资金来源为单位自筹资金，资金具体支配如下：
人工费、原材料费、资料费、咨询等费用。
研究项目投资主要用于阿达帕林的生产线建设，包括设备的订购、车间的改造、关键控制点仪器的购入、原材料的投入、流动资金等，预计本项目在执行期间内新增计划投资2200万元，其中固定资产投资2000万元，流动资金200万元。
新增固定资产投资估算表
单位：
万元
序号
工 程 和 费 用 名 称
金额
总投资
2000
一
固定资产投资
2000
（一）
工程费
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