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新冠病毒疫苗研发投资研究报告推荐

新冠病毒疫苗研发投资研究报告

疫苗是解决COVID-19肺炎的根本在强有力的防控措施下，我国越来越多的省份实现了本土现有COVID-19肺炎确诊病例和疑似病例“双清零”，国内疫情形势向好态势明显。

但海外疫情近期却愈发严重，诸多国家确诊案例激增，也给我国增加了输入性疫情的风险。

由于COVID-19肺炎病毒的传播系数平均接近3、远高于流感，如何战胜COVID-19依然是全社会关注的焦点。

正如钟南山院士在3月18日广州市人民政府新闻办举行的疫情防控新闻通讯会所言，一方面研制治疗COVID-19特效药刻不容缓，而另一方面，COVID-19并非一次感染终生免疫，研制疫苗或是更为有效的解决方案，是终结疫情最有力的科技武器。

疫苗公司成为近期美国资本市场的宠儿尽管最近美股剧烈下跌，但多只疫苗公司的股价表现都很抢眼，根本性原因就是在于COVID-19疫苗的研发进展。

截至当地时间3月19日收盘，核酸疫苗领域相关公司InovioPharmaceuticals、Moderna以及BioNTech均在公告消息后涨了47.84%/52.07%/59.75%；重组蛋白领域的Novavax、VaxilBio分别收涨101.74%及433.33%；腺病毒载体疫苗的Vaxart收涨53.60%。

从研发进度的角度看，Moderna进展最快。

mRNA-1273针对COVID-19疫苗的临床I期试验已于3月16日启动，也是全球第一个针对COVID-19疫苗的临床试验，第一位参与试验的志愿者已接受试验性疫苗，并将在随后招募45名参加者进行安全性及有效性评估；BioNTech和辉瑞3月17日宣布，就候选的mRNA疫苗（BNT162）达成共同开发协议，BNT162有望成为全球第二个进入临床试验的mRNACOVID-19病毒疫苗；InovioPharmaceuticals的另一种候选疫苗安全性研究也计划在4月申报临床试验入组。

国内COVID-19疫苗研制与世界同步3月17日国务院的联防联控机制新闻发布会上提及，我国正按照5种技术路线开展COVID-19疫苗的紧急研制。

其中，军事科学院陈薇院士领衔的科研团队进展最快，其基于腺病毒为载体而研制的重组COVID-19疫苗，于3月17日完成了I期临床试验注册，初步结果有望在6个月后公开。

除陈薇院士团队，国内还有不少公司及相关科研院所积极参与COVID-19疫苗的研制。

有实质性进展的例如1月29日智飞生物宣布与中国科学院微生物研究所合作研制重组蛋白亚单位疫苗，目前已完成设计、正在开展动物实验（消息来源：

公司公告）。

康泰生物和复星医药分别与InovioPharmaceuticals及BioNTech合作开展DNA及mRNA疫苗的研制。

其他一些公司研制疫苗大多处于计划早期。

结合创新性技术及审批放宽，COVID-19疫苗研制有望加速如上文所述，目前COVID-19疫苗研发的五条技术路线分别包括灭活疫苗、基因工程重组的亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗，以及核酸疫苗等五个方向，覆盖了疫苗研发的第一、二、三代技术。

灭活疫苗：

病原细菌、病毒、立克次体等，经人工培养，再用物理或化学方法将其杀灭制成疫苗。

此种疫苗失去繁殖能力，但依旧保留免疫原性。

基因工程重组的亚单位疫苗：

通过DNA重组技术，在受体菌或细胞中高效表达编码病原微生物保护性抗原基因，将相应佐剂加入分泌的保护性肽段乳化制成疫苗。

腺病毒载体疫苗：

将COVID-19的S蛋白基因克隆到相应的改造的腺病毒载体上，共同刺激人体产生抗体。

减毒流感病毒载体疫苗：

在已经有批准上市的减毒的流感病毒疫苗上面，增加一个COVID-19病毒的蛋白标签；核酸疫苗：

将编码COVID-19的S蛋白基因或表达载体用纳米颗粒包裹后直接注入人体，利用人体细胞表达S蛋白，诱导自身免疫应答反应。

从研制周期来看，传统疫苗研制整体周期较长。

传统疫苗研制需要历经临床前研究、疫苗研制、动物实验、申报临床、临床研究、新药注册以及上市后临床观察等环节。

正常疫苗从研发上市需要超过8年时间，而新型疫苗从病毒发现到上市甚至需要更长的时间。

目前研究团队多采取二、三代疫苗技术。

从技术路线看，传统的灭活疫苗技术虽然工艺路线比较成熟，容易进行规模化工艺对接，但是其成分复杂，毒株筛选难度大，周期比较长；而其余四种类型的疫苗都是以转基因技术为支持，速度更快，这也是现在多数团队所采用的研发路径。

COVID-19疫苗研制有望加速。

①利用创新的技术手段有望加速疫苗的研制。

例如陈薇院士团队在2014年仅用短短4个月时间，就利用腺病毒技术载体将埃博拉疫苗推入临床研究，并经过严谨的I-III期试验，于2017年10月成为全球首个埃博拉疫苗获批新药，整体仅耗时3年；②考虑到疫情的严重及急迫性，国家相关部门有望提速疫苗研发中的审评审批、新药注册和生产环节。

结合创新的技术及国家政策的加速将使得新型疫苗原本12-15年的研发周期大大缩短，国家卫生健康发展中心主任郑忠伟预计最快4月份部分疫苗将进入临床研究或应急使用，而WHO总干事谭德赛则表示COVID-19病毒疫苗有望在18个月内准备就绪。

mRNA：

前景广阔的新兴疗法，COVID-19疫苗已完成FPImRNA疗法具有免疫活性强、研发周期短等多重优势，呈现三足鼎立格局在体内，细胞核内的DNA通过转录形成RNA，其中信使RNA（mRNA）从细胞核内进入细胞质，并在核糖体的翻译作用形成蛋白质。

而mRNA疗法则是将体外合成的mRNA注入体内，让细胞模拟内源mRNA翻译的过程，形成目标蛋白质以达到治疗目的。

递送技术的发展突破了mRNA药物体内不稳定的瓶颈。

这一治疗方法首先在动物身上得以验证，1990年研究人员将mRNA注入小鼠肌肉后，目标蛋白质表达被成功检测到，且产生的蛋白具有剂量依赖性。

但由于mRNA稳定性、安全性等问题，这一疗法随后遇到了发展瓶颈，直到近几年技术的突破，mRNA疗法才大规模进入到临床试验。

其中一个重要的技术突破来自于递送技术的发展，高效的递送方式可以保护mRNA不被体内RNA酶的降解，各大mRNA研发企业均有各自独特的递送技术。

总的来说，纳米脂质粒（LNPs）是目前最常用的递送载体。

mRNA具有免疫活性强、研发周期短等多重优势。

mRNA疗法目前主要用于传染病、肿瘤、罕见病等领域。

在传染病领域，mRNA疫苗相较于传统疫苗具有多重优势：

mRNA疫苗可以在多个方面模拟病毒体内感染过程，比如可以在目标蛋白上添加翻译后修饰，而这些修饰可能会极大增强免疫活性；一个mRNA疫苗可以携带多个mRNA分子，可被翻译成多个蛋白质，这在传统疫苗上难以实现；mRNA疫苗的研发周期更短，可以更快地推进到临床研究，商业化生产方面也更加高效、更容易标准化，可以多个产品共用一个生产设施。

而相较于另一种核酸疫苗——DNA疫苗，mRNA疫苗不需要进入细胞核发挥作用，请务必阅读正文之后的免责条款部分9因此不存在DNA整合风险，且所需剂量也比DNA疫苗低1000倍左右。

由于mRNA疗法广阔的应用前景和治疗优势，这一领域受到了资本方、产业界的较大关注。

目前mRNA领域研发实力较为领先的主要有三家公司——Moderna、BioNTech和CureVac，目前Moderna和BioNTech均已在纳斯达克上市，这三家公司在上市前的融资总额就已经达到了接近30亿美金。

同时，传统药企也纷纷通过合作的方式布局mRNA赛道。

BioNTech：

预计4月下旬进入临床试验，中国区域商业化将由复星医药负责BioNTech是一家德国Biotech企业，于2008年由Prof.UgurSahin,M.D.，Prof.ChristophHuber,M.D.和ÖzlemTüreci,M.D.联合创立，主要聚焦在mRNA疗法、细胞与基因疗法、蛋白质疗法、小分子疗法等领域。

目前公司员工已经超过1100人，其中公司科学委员会成员Prof.Dr.RolfZinkernagel于1996年获诺贝尔奖，以表彰其在免疫系统识别被病毒感染细胞研究方面的贡献。

BioNTech目前已经和超过7个国际知名药企展开了合作。

BioNTech于2019年10月于纳斯达克上市，目前是欧洲规模和市值最大的biotech企业之一。

公司拥有多个mRNA技术平台和药物递送技术路径。

公司拥有多个mRNA技术平台，包括含尿苷的mRNA（uRNA）、核苷修饰的mRNA（modRNA）和自扩增mRNA（saRNA）等，其中uRNA具有免疫原性，更适合用于免疫疗法，而modRNA则通过核苷修饰削弱了mRNA的内在免疫原型，适用于表达治疗性蛋白，saRNA则借鉴了病毒复制的概念，不仅可以表达目标蛋白，还可以表达复制酶（replicase），从而实现在体内的自扩增和抗原的大量表达，较适合用于传染病疫苗的制备。

而在药物递送技术上，BioNTech也具有多项技术路径，包括脂质体（lipoplexes）、纳米脂质粒（LNPs）、多聚物（Polyplexes）等，不同的递送方式有助于将mRNA递送至不同的细胞或组织。

公司研发管线主要聚焦于肿瘤领域，BNT111预计将于2020H2开展临床III期临床。

公司已经开发了超过20种候选药物，正在开展11项临床试验，主要聚焦于肿瘤领域，目前已经合计入组了超过440名患者，涉及17个瘤种。

其中用于治疗黑色素瘤的BNT111研发进展顺利，初步临床结果显示，25个接受免疫检查点抑制剂治疗后进展的病人再接受BNT111单药治疗，其中3个患者实现PR、1个代谢性CR、7个SD、14个PD；17个接受免疫检查点抑制剂治疗后进展的病人再接受BNT111和免疫检查点抑制剂联合疗法，其中6个患者实现PR、2个SD、9个PD，总体临床效果较好。

根据BioNTech公告，公司预计将于2020H1、H2分别开展BNT111的临床II/III期临床。

BNT162预计将于4月下旬进入临床试验，中国区域的商业化将由复星医药负责。

BioNTech在传染病领域也有多个产品布局。

根据公司与辉瑞的合作公告，用于预防COVID-19感染的first-in-class创新mRNA疫苗BNT162预计将于2020年4月下旬进入临床试验，该临床试验将在欧洲、美国、中国等全球多个地区开展。

根据复星医药公告，在中国地区，BioNTech和复星医药达成了战略合作，若BNT162成功获批上市，复星医药将负责该疫苗中国区域的商业化，复星医药则向BioNTech支付至多8500万美金的许可费，并认购BioNTech约5000万美金的股份。

而辉瑞则将负责BNT162中国区外的商业化。

由于BNT162研发进展和对外合作顺利，BioNTech股价近期大幅上涨，3月16-18日三个交易日股价涨幅超过200%，市值达到208亿美金，大幅超过了竞争对手Moderna。

Moderna：

COVID-19疫苗进展全球最快，已完成首位受试者注射（FPI）Moderna是一家专注于mRNA的美国Biotech企业，成立于2010年，是三大mRNA巨头中成立最晚的一个，但随后发展迅速，也是三家中最早实现上市的（2018年12月）公司，目前员工人数超过800人。

公司已经与阿斯利康、默沙东等多个国际制药巨头展开了战略合作，治疗领域主要聚焦在传染病、肿瘤、心血管、以及罕见病。

公司6个传染病疫苗取得了积极结果，CMV疫苗具有重磅炸弹潜质。

Moderna目前有11项临床处于I期阶段，4项临床处于（准备）II期阶段，1项临床准备进入III期，已合计入组了超过1700名患者。

公司在传染病领域开展了较多临床试验，已入组患者超过了1400名，其中CMV、RSV（1777）、hMPV+PIV3、Chikungunya、H7、H10疫苗的I期临床均取得了积极结果。

Moderna用于预防巨细胞病毒的CMV疫苗具有成为重磅炸弹的潜质，根据Moderna公告，其7个月安全性和免疫原性的中期分析结果较好，目前已经完成临床II期入组，公司预计2021年将会推进至临床III期。

mRNA-1273是全球进展最快的COVID-19疫苗，已完成首位受试者注射（FPI）。

在COVID-19预防性疫苗领域，Modernad的mRNA-1273是全球进展最快的产品，已经于3月16日完成首位志愿者接种，距1月11日中国公布COVID-19病毒基因序列仅过去63天，充分体现出公司管理的高效mRNA技术的优越性。

mRNA-1273编码COVID-19病毒的全长Spike（S）蛋白，利用纳米脂质粒（LNP）作为递送载体，已经开展的临床I期试验（NCT04283461）将会在6周左右入组45名健康受试者。

受试者将分为三组（每组15人），分别接受25、100、250mg的mRNA-1273的两次注射，两次注射间隔28天，随访将持续至第二针接种后的12个月，该临床试验的主要终点是评估mRNA-1273的安全性和免疫原性。

Moderna曾经和NIH合作研发过MERS-CoV疫苗（但未进入到临床试验），在冠状病毒疫苗领域具有一定的经验。

考虑到疫情的紧迫，公司已经开始为几个月内即将开展的II期试验做生产上的准备。

腺病毒载体：

已有商业化成功先例我国COVID-19腺病毒载体疫苗已进入临床重组病毒载体疫苗是指以病毒作为载体，利用基因工程技术将外源保护性抗原基因插入到病毒基因组内并转染细胞获得重组病毒，免疫机体后表达出相应的目的蛋白，从而诱导免疫应答的一类载体疫苗。

目前已有多种病毒载体包括痘病毒、腺病毒、疱疹病毒（HSV）、水泡型口炎病毒（VSV）等用于疫苗研究，其中腺病毒由于宿主范围广、易产生高滴度病毒颗粒及可容纳大片段外源基因等特点，在预防性疫苗载体中具有较好的应用前景。

根据WHO发布的截至2020年3月13日全球COVID-19候选疫苗的情况来看，共计41种相关疫苗中约10个为病毒载体疫苗。

在下表列式的基于病毒载体类平台进行的COVID-19疫苗研发中，包括强生、Greffex等近半数企业均是以腺病毒载体作为技术平台进行相关研发。

从进度来看，2020年3月16日，由我国军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队研制的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）（Ad5-nCoV）已获批进入临床试验，成为国内最先进入临床试验的COVID-19疫苗品种。

Ad5-nCoV疫苗是采用基因工程方法制备，以复制缺陷型人5型腺病毒为载体来表达新型冠状病毒S抗原，以期预防COVID-19病毒感染的疫苗。

腺病毒载体的构建及在疫苗领域的应用由于具有较高水平的转导效率、快速激发机体免疫反应以及可以在哺乳动物体内诱导先天性和获得性免疫等优势，腺病毒已成为全球基因治疗和疫苗研制领域的常用病毒载体。

腺病毒（Adenovirus，AdV）颗粒直径为60~90nm，无包膜，基因组为线状双链DNA，衣壳呈二十面体立体对称，由252个壳粒组成。

人类腺病毒分为A~G共7组，52个血清型，多数可以引起人类呼吸道、胃肠道、泌尿道及眼部感染等。

腺病毒的基因组长约36kb，两端各有一个反向末端重复区（ITR），ITR内侧为病毒包装信号。

基因组上含有早期转录基因（E）和晚期转录基因（L）。

C科的Ad5（腺病毒5型）病毒是较为常用的疫苗构建和基因治疗的载体，根据复制缺陷型病毒载体发展的先后顺序，习惯上将腺病毒载体的构建分为三代，目前第一代仍是科研和临床应用最为广泛的载体。

由于宿主范围广、转导效率高、可快速激发先天性及获得性免疫反应、安全性高、易于操纵、便于大规模制备等优点，重组腺病毒载体已被广泛应用于疫苗的研制，所针对的病原体包括了埃博拉病毒、艾滋病病毒、人乳头瘤病毒、乙肝病毒、流感病毒、狂犬病毒、疟原虫等。

但同时，腺病毒载体也存在不能整合到靶细胞的基因组DNA中、宿主的免疫反应导致腺病毒载体表达短暂、靶向性差等劣势，在疫苗的研发过程中也需要关注其相应的缺陷。

从Ad5-EBOV看COVID-19的研发国内进入临床试验的重组COVID-19疫苗（腺病毒载体）（Ad5-nCoV）使用的技术平台源自此前在我国已有获批的疫苗产品——埃博拉病毒疫苗（Ad5-EBOV）。

因此对于该平台埃博拉疫苗的研发和审批情况分析，或可对同平台下COVID-19的研发提供借鉴。

埃博拉病是由埃博拉病毒引起的人类或其他灵长类动物的病毒性出血热，死亡率约为50%，在以往疫情爆发中的死亡率介乎25%到90%不等，疫情主要集中在非洲国家，危害性较大。

由中国人民解放军军事医学研究院生物工程研究所等共同研发的Ad5-EBOV是全球第二个获批的埃博拉病毒疫苗，另外获批的还有俄罗斯的GamEvac联合疫苗。

此外，另有数个已达到II/III期临床试验的在研疫苗，包括由默克研发的VSV-EBOV、由葛兰素史克研发的CAD3-EBOV以及由强生研发的Ad26.ZEBOV及MVABN。

Ad5-EBOV疫苗的载体是复制缺陷型人5型腺病毒，在病毒载体中加入表达可供埃搏拉病毒进入细胞的EBOV-GP（埃博拉糖蛋白）的基因，Ad5-EBOV刺激B细胞及T细胞以诱发免疫力。

产生免疫力的途径分为两种。

①间接途径：

注射疫苗后肌肉细胞或角质形成细胞首先受到感染，抗原呈递细胞将该等受感染肌肉细胞或角质形成细胞表达的EBOV-GP呈递给CD4+T细胞或交叉呈递给CD8+T细胞。

②直接途径：

疫苗注射后抗原呈递细胞直接受感染，并将表达的EBOV-GP呈递给CD8+T细胞，CD8+T细胞（亦称为杀伤T细胞）会追踪受感染的细胞。

此外，EBOV-GP抗原于人体的表达将刺激B细胞产生抗EBOV-GP抗体，其亦可在Ad5-EBOV疫苗提供的保护中发挥作用。

从Ad5-EBOV疫苗获批的流程来看，该疫苗于2015年2月获取临床批件，2017年10月获得中国新药申请批准，并获批准作应急使用及国家储备。

根据新药申请批准，获批的每剂Ad5-EBOV含有8.0×1010个病毒颗粒，基础免疫建议剂量为一剂（2瓶）。

从获得临床批件到获得新药申请批准，Ad5-EBOV疫苗共经历了2.5年左右时间，相关临床试验包括了Ia期、Ib期和II期临床试验。

考虑到此次疫情对国内整体经济、社会均带来了较大影响，预计在保证科学性和有效性的前提下，国内企业疫苗研发的进度将尽可能加快，且从目前全球的COVID-19疫苗的相关开展进度来看，国内疫苗企业整体在研发进度、加强海内外合作等维度均走在前列。

基于腺病毒载体平台的COVID-19在海内外市场均有望成为研发热点，其中在同样技术平台上已有埃博拉疫苗获批的军事科学院陈薇院士进行的Ad5-nCoV项目，值得期待。

风险因素研发进展不确定的风险、药品招标降价风险、个股业绩不达预期的风险。

投资建议投资策略目前看，mRNA和腺病毒载体疫苗是研发周期最短、商业化前景最好的技术路径，国内上市公司多采取合作的形式共同推进，建议重点关注与BioNTech达成战略合作的复星医药，其次可关注康泰生物、智飞生物等。