课程设计头孢霉素生产过程的安全控制体系设计.docx
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课程设计头孢霉素生产过程的安全控制体系设计
目录
摘要:
1
1前言2
1.1产品概述2
1.2生产现状及其发展趋势3
1.2.1生产现状3
1.2.2发展趋势4
1.3头孢霉素的介绍4
1.4头孢霉素生产工艺5
1.4.1生产工艺流程5
1.4.2材料和方法5
1.5质量安全体系的概述6
1.5.1HACCP6
1.5.2GMP6
1.5.3SSOP6
1.5.4HACCP的原则6
2头孢霉素生产过程中的安全控制体系的设计7
2.1头孢霉素GMP的设计7
2.2头孢霉素SSOP的设计8
2.3头孢霉素HACCP的设计10
2.4头孢霉素质量安全追溯体系设计
12
参考文献13
总结语14
摘要:
头孢霉素抗菌谱广(能对付不同特性的细菌),杀菌能力强,对胃酸稳定(有利于口服应用),对β-内酰胺酶(一种破坏抗生素的酶)稳定,副作用较小。
本文,主要就头孢霉素的生产工艺以及质量安全体系进行了设计。
通过对产品的概述,生产工艺的流程,GMP体系、SSOP体系、HACCP体系以及质量安全追溯体系的设计,来建立一个较为完整的头孢霉素生产过程的安全控制体系。
关键词:
头孢霉素,发酵,概述,GMP,SSOP,HACCP设计等
1.前言
1.1产品概述
头孢菌素类抗生素因有共同的母核——7-氨基头孢烷酸而得名,不同种类的头孢菌素所带侧链不同,而侧链是人工接上的,所以头孢菌素是一种半合成抗生素。
头孢菌素是临床上广泛使用的一类抗生素。
有时根据化学结构分为头孢菌素和头霉菌素,其中的第一代头孢菌素又称为先锋霉素。
这类抗生素通过破坏细菌细胞壁的合成导致细菌死亡,杀菌作用强,常用于治疗各种细菌感染,如呼吸道感染、细菌性肺炎、胆囊炎、肠炎、盆腔炎及败血症等。
由于细菌属于原核细胞型微生物,在细胞膜的外层有细胞壁,而人的细胞属于真核细胞,细胞膜外层没有细胞壁,困此头孢菌素对人体的毒性极低,引起的过敏反应亦较青霉素类药物明显少见。
1.2生产现状及其发展趋势
1.2.1生产现状
头孢菌素基本结构均为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),具有β-内酰胺特征。
头孢类抗生素又可分为以7-ADCA为母核和以7-ACA为母核的两大系列。
前一系列为青霉素的深加工产品,其生产流程为青霉素工业盐――7-ADCA――半合成头孢菌素,主要产品有:
头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美脂等十几个品种;后一系列为头孢菌素的系列产品,其生产流程为头孢菌素C(锌盐或钠盐)――7-ACA――半合成头孢菌素,主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。
7-ADCA与7-ACA均被列入国家急需发展的重点医药中间体之中。
全世界头孢菌素市场仍由早先开发的几家公司所控制,奥地利的Biochemie和意大利的Antibioticos是目前头孢菌素的主要生产公司,供应7-ACA世界需要量的1/2以上。
7-ACA的产量决定于头孢菌素C的产量,80年代世界头孢菌素的年增长速度为30%,7-ACA的年均增长速度为25%。
进入90年代后,7-ACA与头孢菌素原料药的年均增长速度保持在10%左右,预计这种速度可保持到到2005年左右。
7-ACA与头孢菌素原料药的产量也将从目前的2000吨左右上升到3100吨。
鲁抗医药(相关,行情)是国内第一家形成头孢菌素C及7-ACA产业化生产能力的公司,目前已形成年产头孢菌素C245吨,7-ACA120吨的生产能力。
其他规模较大的公司还有石药集团等、哈药集团(相关,行情)、齐鲁安替比奥等则是通过外购中间体7-ACA来合成头孢菌素原料药。
随着国内7-ACA生产技术及半合成工艺技术的提高,中间体生产商将倾向于自我消化,形成完整的生产链,以提高产品的利润水平。
据估计,1999年7-ACA的国内需求量在500吨左右,国内原料药的的产量远不能满足制剂生产的需要,市场缺口在50%以上,头孢呋辛脂、头孢他美脂、头孢地嗪等原料药的生产国内还是空白。
1.2.2发展趋势
①起步较晚发展迅速
我国头孢菌素类抗生素开发生产起步较晚,但发展迅速,从1991年以来,产量每年几乎翻一番。
1999年,已能生产各种头孢原料药600吨左右、针剂12.64亿支、口服片剂及胶囊11.64亿粒。
预计2000年原料药总量可达到900吨左右。
②品种较少结构不合理
我国从60年代开始研究开发头孢菌素,1970年试制成功第一个品种头孢噻吩,迄今为止,已研制成功11个品种,另有3个品种正在研究开发之中,近年实际在生产的品种有11个(其中头孢他定与头孢硫眯的产量很小),仅为世界上市品种的20%。
其中,口服品种5个,注射用品种6个;属第一代的产品6种,第三代的4种,第二代的1种。
1999年第一代头孢氨苄、头孢唑啉与头孢拉定原料药的产量就占了头孢原料药607吨的84%,结构极不合理。
第二代头孢菌素的良好而均衡的抗菌活性是第一代、第三代不能替代的。
虽然每年也进口10多种头孢菌素,但进口数量仍以第一代为主,其次为第三代,第二代品种数量极少。
③生产技术水平有待提高
我国头孢菌研究开发起步晚,再加上种种原因,前几年生产的头孢菌素技术水平远远低于国际,这年来由于多家厂(司)引进技术努力开发,所以水平大大提高。
头孢氨苄和头孢唑啉收得率分别提高到近年的38%和56%;头孢拉定和羟氨苄头孢收得率也较高。
上述几个品种的收得率接近国际水平,但有的品种则较低,个别品种与国际水平相比差距较大,有待继续提高。
1.3头孢霉素的介绍
中文名称:
头孢霉素;头孢噻肟钠
英文名称:
5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylicacid,3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-,[6R-(6-.alpha.,7-.beta.(Z))],sodiumsalt
CAS:
64485-93-4
分子式:
C16H16N5NaO7S2
分子质量:
477.44
分子结构式:
:
1.4头孢霉素的生产工艺
头孢菌素产生菌种子周期长达172小时,而发酵周期只有126±4小时,并且发酵第一阶段,即菌体形成产抗期时间长(约40±5小时),再受补料量的限制,致使头C发酵工艺发展缓慢。
目前,国内外头C生产一直采取补料分批发酵法,迄今为止,关于头C半连续发酵工艺的研究,在国内外还尚未见报道,本文参照皮尔特(Pirt)的理论,在有限的发酵周期内,结合头C生产经验,对头孢菌素C半连续发酵工艺进行了研究,通过改进现行补料工艺,采用补料并定时放料分批发酵(即半连续发酵),提高了头C的生产速率,使发酵指数和罐批产量有了较大幅度的提高,收到理想效果。
1.4.1生产工艺流程
菌种→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包装
菌种的多级发酵:
一级种子(种龄76h)一二级种子(种龄40h)一发酵,一级种子接入二级种子、二级种子接人发酵罐的接种量分别为10%和17%;
通过压差法接人,培养130~150h,40h前控制为28℃,40h后控制为25℃。
1.4.2材料和方法
①、菌种
顶头孢霉HC-98-1菌株系河北中润公司101车间头C生产菌株。
②、培养基
a、种子培养基:
玉米浆、蔗糖、葡萄糖、DL-蛋氨酸、豆油、CaCO3,pH:
6.5-6.6。
b、发酵培养基:
玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、油、CaCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、ZnSO4、CuSO4,pH:
6.0-6.1。
③、方法补充
a、降低补料浓度,增大补料量,提高放罐体积。
b、在发酵过程中,不断补料的同时,每隔一定时间取出一定体积的发酵液。
c、头孢菌素C含量用HPLC测定,其色谱条件为:
色谱柱为C18,4.6×25mm;流动相为乙腈:
乙酸钠缓冲液(1:
50),进样量20μl,流速:
2.0ml/min,检测波长:
254nm
1.5质量安全体系的概述
GMP、SSOP控制的是一般的食品卫生方面的危害,而HACCP则是重点控制食品安全方面的显著性的危害。
SSOP和GMP是进行HACCP认证的基础。
1.5.1HACCP
20世纪60年代初,美国的食品生产者与美国航天规划署合作,首次建立起了HACCP系统。
1993年,国际食品法典委员会(CAC)推荐HACCP系统为目前保障食品安全最经济有效的途径。
HACCP是以科学为基础,通过系统性地确定具体危害及其控制措施,以保证食品安全性的系统。
HACCP的控制系统着眼于预防而不是依靠终产品的检验来保证食品的安全。
任何一个HACCP系统均能适应设备设计的革新、加工工艺或技术的发展变化。
HACCP是一个适用于各类食品企业的简便、易行、合理、有效的控制体系。
1.5.2GMP
良好生产规范(GoodManufacturePractice,简称GMP):
是为保障食品安全、质量而制定的贯穿食品生产全过程一系列措施、方法和技术要求。
它要求食品生产企业应具备良好的生产设备,合理的生产过程,完善的质量管理和严格的检测系统,确保终产品的质量符合标准。
1.5.3SSOP
卫生标准操作程序(SanitationStandardOperatingProcedure,简称SSOP):
食品企业为保障食品卫生质量,在食品加工过程中应遵守的操作规范。
具体可包括以下范围:
水质安全;食品接触面的条件和清洁;防止交叉污染;洗手消毒和卫生间设施的维护;防止掺杂品;有毒化学物的标记、贮存和使用;雇员的健康情况;昆虫和鼠类的消灭与控制。
1.5.4HACCP的原则
HACCP计划包括以下7个原则:
原则1:
进行危害分析。
原则2:
确定关键控制点(CCPs)。
原则3:
制订关键限值。
原则4:
建立监测体系以监测每个关键控制点的控制情况。
原则5:
建立当关键控制点失去控制时应采取的纠偏措施。
原则6:
建立确认HACCP系统有效运行的验证程序。
原则7:
建立有关上述原则及其应用的必要程序和记录。
2.头孢霉素生产过程中的安全控制体系的设计
2.1头孢霉素生产过程GMP设计
第一章 总 则
第一条 为规范药品生产质量管理,根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》,制定本规范。
第二条 企业应当建立药品质量管理体系。
该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素,包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
第三条 本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
第四条 企业应当严格执行本规范,坚持诚实守信,禁止任何虚假、欺骗行为。
第二章生产区
为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用,并符合下列要求:
生产区和贮存区应当有足够的空间,确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品,避免不同产品或物料的混淆、交叉污染,避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统,使生产区有效通风,并有温度、湿度控制和空气净化过滤,保证药品的生产环境符合要求。
第三章药品的质量控制
为保障药品生产后的安全性,在药品的原材料上,必须设定检测设备,控制原料中含有的生物污染、化学污染、以及物理污染,以防产生交叉感染。
在各生产区间,每隔3天要进行固定的虫鼠灭杀,生产车间的工作人员要进行定期的体检,以防对药品造成污染。
药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。
药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。
进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。
应当建立物料和产品的操作规程,确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运,防止污染、交叉污染、混淆和差错。
物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行,并有记录。
第四章药品生产管理
不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作,除非没有发生混淆或交叉污染的可能。
在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。
在干燥物料或产品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中,应当采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。
生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号,如有必要,还应当标明生产工序。
容器、设备或设施所用标识应当清晰明了,标识的格式应当经企业相关部门批准。
除在标识上使用文字说明外,还可采用不同的颜色区分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。
应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接,确保连接正确无误。
每次生产结束后应当进行清场,确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。
下次生产开始前,应当对前次清场情况进行确认。
应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。
一旦出现偏差,应当按照偏差处理操作规程执行。
2.2头孢霉素生产过程SSOP设计
2.2.1水和冰的安全
药品生产者必须提供在适宜的温度下足够的饮用水(符合国家饮用水标准)。
对于自备水井,通常要认可水井周围环境、深度,井口必须斜离水井以促进适宜的排水,它们也就密封以禁止污水的进入。
对贮水设备(水塔、储水池、蓄水罐等)要定期进行清洗和消毒。
无论是城市供水还是自备水源都必须有效地加以控制,有合格的证明后方可使用。
对于公共供水系统必须提供供水网络图,并清楚标明出水口编号和管道区分标记。
合理地设计供水、废水和污水管道,防止饮用水与污水的交叉污染及虹吸倒流造成的交叉污染。
要检查期间内,水和下水道应追踪至交叉污染区和管道死水区域。
发酵液在提取有效成分过后,不能直接排放入下水道管路,可以采用树脂生物膜对提取过后的剩余液进行过滤,将菌种进行回收,并进行2次的循环使用。
废水排放,要求地面有一定坡度易于排水,加工用水、台案或清洗消毒池的水不能直接流到地面,地沟(明沟、暗沟)要加篦子(易于清洗、不生锈),水流向要从清洁区到非清洁区,与外界接口要防异味、防蚊蝇。
2.2.2药品接触表面的卫生
药品在加工前后都必须保证无污染,如果采用纯机械化生产,就必须定期对机器进行消毒和灭菌,当成产的头孢霉素为注射剂时,要严格使用100级别的洁净厂房。
当为口服剂时,则要求厂房洁净程度为10000。
加工设备和器具的清洗消毒:
首先必须进行彻底清洗(除去微生物赖以生长的营养物质、确保消毒效果),再进行冲洗,然后进行消毒(首先82℃水如肉类加工厂、消毒剂如次氯酸钠100~150mg/L、物理方法如紫外线、臭氧等)。
加工设备和器具的清洗消毒的频率:
大型设备在每班加工结束之后,工器具每2~4h,加工设备、器具(包括手)被污染之后应立即进行。
工器具清洗消毒几点注意事项:
固定的场所或区域;推荐使用热水、注意蒸汽排放和冷凝水;要用流动的水;注意排水问题;注意科学程序,防止清洗剂、消毒剂的残留。
2.2.3防止交叉污染
交叉污染是通过生的药品、药品加工者或药品加工环境把生物或化学的污染物转到移药品的过程。
此方面涉及到预防污染的人员要求、原材料和熟食产品的隔离和工厂预防污染的设计。
对手要进行清洗和消毒防止污染。
个人物品远离生产区。
不准在加工区内吃、喝或抽烟等。
未经消毒的肘、胳膊或其他裸露皮肤表面不应与药品或药品接触表面相接触。
药品原材料和成品必须在生产和储藏中分离以防止交叉污染。
原料和成品必须分开,产品贮存区域应每日检查。
另外注意人流、物流、水流和气流的走向,要从高清洁区到低清洁区,要求人走门、物走传递口。
药品加工的表面必须维持清洁和卫生。
这包括保证药品接触表面不受一些行为的污染,如把接触过地面的货箱或原材料包装袋放置到干净的台面上,或因来自地面或其他加工区域的水、油溅到药品加工的表面而污染。
若发交叉污染要及时采取措施防止再发生;必要时停产直到改进;如有必要,要评估产品的安全性;记录采取的纠正措施。
记录一般包括:
每日卫生监控记录,消毒控制记录、纠正措施记录。
2.2.4洗手,手消毒和卫生设施的维护
一般的清洗方法和步骤为:
清水洗手,擦洗洗手皂液,用水冲净洗手液,将手浸入消毒液中进行消毒,用清水冲洗,干手。
手的清洗和消毒台需设在方便之处,且有足够的数量,需要配备冷热混合水,皂液和干手器,或其他适宜的比如像热空气的干手设备。
手的清洗台的建造需要防止再污染,水龙头以膝动式、电力自动式或脚踏式。
检查时应该包括测试一部分的手清洗台以确信它能良好工作。
清洗和消毒频率一般为:
每次进入车间时;加工期间每30min至1h进行1次;当手接触了污染物、废弃物后等。
卫生间必需进入方便、卫生和良好维护,具有自动关闭、不能开向加工区的门。
检查应包括每个工厂的每个厕所的冲洗。
如果便桶周围的不密封,人员可能在鞋上沾上粪便污物并带进加工区域。
2.2.5防止外来污染物造成的掺杂
非药品级润滑油被认为是污染物只能用被允许的杀虫剂和灭鼠剂来控制工厂内害虫,并应该按照标签说明使用;禁止直接的喷洒或间接的烟雾作用。
当药品、药品接触面、包装材料暴露于上述污染物时,应被移开、盖住或彻底的清洗。
如有地面积水,需及时清理干净。
厂房顶棚呈圆弧形;良好通风;合理用水;及时清扫;控制车间温度稳定;提前降温;拉干等。
包装材料的控制方法常用的有:
通风、干燥、防霉、防鼠;必要时进行消毒;内外包装分别存放。
药品贮存时物品不能混放,且要防霉、防鼠等。
化学品的正确使用和妥善保管。
2.2.6化学物品的标识,存储和使用
洗涤剂、消毒剂(如次氯酸钠)、杀虫剂(如1605)、润滑剂、试验室用药品(如氰化钾)、药品添加剂(如硝酸钠)等使用时必须小心谨慎,按照产品说明书使用,做到正确标记、贮存安全,否则会导致企业加工的药品被污染的风险。
所有这些物品需要适宜的标记并远离加工区域,应有主管部门批准生产、销售、使用的证明;主要成分、毒性、使用剂量和注意事项;带锁的柜子;要有清楚的标识、有效期;严格的使用登记记录;自己单独的贮藏区域,如果可能,清洗剂和其他毒素及腐蚀性成分应贮藏于密贮存区内;要有经过培训的人员进行管理。
2.2.7雇员的健康状况
药品加工者(包括检验人员)是直接接触药品的人,其身体健康及卫生状况直接影响药品卫生质量。
管理好患病或有外伤或其他身体不适的员工,他们可能成为药品的微生物污染源。
对员工的健康要求一般包括:
不得患有碍药品卫生的传染病(如肝炎、结核等);不能有外伤、化妆、佩带首饰和带入个人物品;必须具备工作服、帽、口罩、鞋等,并及时洗手消毒。
应持有效的健康证,制订体检计划并设有体验档案,包括所有和加工有关的人员及管理人员,应具备良好的个人卫生习惯和卫生操作习惯。
涉及到有疾病、伤口或其他可能成为污染源的人员要及时隔离。
药品生产企业应制定有卫生培训计划,定期对加工人员进行培训,并记录存档。
2.2.8昆虫与鼠类的扑灭及控制
害虫主要包括中啮齿类动物、鸟和昆虫等携带某种人类疾病源菌的动物。
害虫的灭除和控制包括加工厂(主要是生区)全范围,甚至包括加工厂周围,重点是厕所、下脚料出口、垃圾箱周围、食堂、贮藏室等。
药品和药品加工区域内保持卫生对控制害虫至关重要。
尽可能的去除任何产生昆虫、害虫的滋生地,如废物、垃圾堆积场地、不用的设备、产品废物和未除尽的植物。
及时清除滋生地和预防进入的风幕、纱窗、门帘,适宜的挡鼠板、翻水弯等;还包括产区用的杀虫剂、车间入口用的灭蝇灯入粘鼠胶、捕鼠笼等。
但不能用灭鼠药。
家养的动物,如用于防鼠的猫和用于护卫的狗或宠物不允许在药品生产和贮存区域。
2.3头孢霉素生产过程HACCP的设计
2,3.1头孢霉素生产过程的危害分析
①物理危害:
头孢霉素的生产过程中,需要使用到大型的发酵设备,以及在包装过程中,需要使用到药品包装机械,这些机械的使用,会造成较大的噪音污染,其次是在发酵过程中,使用的原材料里可能会沾有重金属离子,在分离过程中未能完全达到分离出来的效果,则会对人体产生危害。
②化学危害:
头孢霉素生产属于药品生产的范畴,所以会经常性的进行生产环境的消毒和灭菌,在一定程度上,对消毒剂的清洗无法达到完全清除的情况下,药品中可能会携带有微量的有害物质,对人体造成危害。
其次时发酵所使用的用材料在其本身的生长过程中,为达到产率提升的目的被人为的使用农药,如玉米,则玉米本身中在有微量的有害成分,影响药品的生产质量。
③生物危害:
头孢霉素的生产过程中,主要采用的是微生物发酵,因此,生物危害的影响是最大的。
最易产生杂菌的就是发酵罐,里面有适合微生物生长所需的各种营养成分,即使可以利用菌种本身的优势抑制竞争菌种的生长,但是对于共生关系的杂菌,却无效果。
其次就是,在进行反复发酵的过程中,以及菌种的传代培养,产生对人体有害的突变菌种。
再次就是要注意热源效应,即使灭菌成功,但药品中的菌尸含量过高,也会对人体产生不利影响。
2.3.2头孢霉素生产过程中危害分析与关键控制点的确定
如表一所示:
表1头孢霉素生产过程中的危害分析与关键控制点的确定
加工工序
危害种类
潜在危害
判定依据
是否为关键控制点
原料验收
菌种扩大培养
发酵
菌种反复发酵
包装
灌装瓶的清洗
生物危害
物理危害
化学危害
生物危害
生物危害
生物危害
化学、生物、物理危害
化学、生物、物理危害
各种微生物
产品不合格
产品不合格
菌种不纯,使发酵产生副产物或抑制所需菌种发酵
有毒素;染菌
菌种不纯,染杂菌,菌种本身的突变
员工个人卫生
清洗、灭菌不彻底
菌种中含有杂菌,接种或发酵过程染菌
含杂质
含杂质
菌种染杂菌
菌种有毒素;培养基染菌
菌种有杂菌,发酵收率下降
患有疾病的员工等带来杂菌和杂质
灌装瓶清洗不干净,有杂质
灭菌不彻底,有杂菌的污染
是
不是
不是
是
是
是
是
是
2.4头孢霉素质量安全追溯体系设计
建立一个安全可追溯的体系,可以由以下几点来建立:
首先,要保障原材料的安全性,在原材料的进处设立一个监管部门,专门负责原材料的质量安全,包括,配置培养基所需的各种材料,以及发酵过程中所需用到的菌种。
其次,建立一个反复发酵过程的监管小组,定时定期的对发酵罐内的菌种进行个方面的检测,以保证发酵罐内的质量安全。
再次,建立一个分离提取过程的监管小组,对药品的分离、提取、精制过程进行全程的监管,将分配到人。
最后,建立一个包装监管小组,对包装的各个过程进行监管,以防出现漏包,或者包装不合格的情况出现。
如此一来,就建立了一个比较完善的质量安全追溯体制,在以后药品的出厂过程中,发现任何问题,可以追究责任到个人,亦可以及时有效的发现质量安全问题的所在,并及时得到补救。
参考文献
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中国轻工业出版社,1998,6
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中国轻工业出版社,2002,3
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