新厂房设施与翻新厂房设施医药工程指南ISPE验证.docx
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新厂房设施与翻新厂房设施医药工程指南ISPE验证
新厂房设施与翻新厂房设施医药工程指南
第五卷试车与确认
1简介
1.1背景
1.2指南范围
1.3关键特性和指南篇章
1.4指南目的
2指南理念和关键概念
2.1简介
2.2理念和关键定义
2.3GEP
2.4确认行为
2.5基础确认关系（V模型）
2.6QA的角色
3影响评估（ImpactAccessment）
3.1简介
3.2定义
3.3建议评估流程
4GEP
4.1简介
4.2GEP概念
4.3文件化
4.4项目小组
4.5需求阶段
4.6设计
4.7结构
4.8项目控制
4.9试车和确认
4.10项目完结和移交
5试车（Commissioning）
5.1简介
5.2范围和策略
5.3计划批准和变更
5.4体系概略
5.5交付
5.6角色和责任
5.7责任
5.8检查
5.9设置以备工作
5.10调整
5.11检测和性能测试
5.12培训
5.13移交
5.14试车计划关闭
6确认行为（QualifactionPractice）
6.1目的
6.2简介
6.3VMP
6.4确认合理性解释
6.5质量保证部门的参与
6.6文件系统升级
6.7终端用户的参与
6.8附加测试
7升级设计回顾（EDR）
7.1简介
7.2法规视角
7.3EDR和V模型
7.4EDR流程
7.5建议EDR方法
7.6为EDR选择方法
8安装确认（IQ）
8.1简介
8.2IQ的目的
8.3IQ方案开始前
8.4试车与IQ结合
8.5IQ方案的文件化
8.6IQ方案的组织和书写
8.7执行前IQ方案的批准
8.8IQ方案执行的文件要求
8.9IQ方案执行的培训
8.10IQ方案执行
8.11执行后IQ的批准
8.12IQ报告的提交
8.13IQ日程安排
8.14IQ过程中的变更控制
9操作确认（OQ）
9.1简介
9.2OQ的目的
9.3OQ文件开始前
9.4试车与OQ结合
9.5OQ方案的文件化
9.6OQ方案的组织和书写
9.7执行前OQ方案的批准
9.8OQ方案执行的文件要求
9.9OQ方案执行的培训
9.10OQ方案执行
9.11执行后OQ的批准
9.12OQ报告的提交
9.13OQ日程安排
9.14OQ过程中的变更控制
10性能确认（PQ）
10.1简介
10.2PQ的目的
10.3PQ文件开始前
10.4试车与PQ结合
10.5PQ方案的文件化
10.6PQ方案的组织和书写
10.7执行前PQ方案的批准
10.8PQ方案执行的文件要求
10.9PQ方案执行的培训
10.10PQ方案执行
10.11执行后PQ的批准
10.12PQ报告的提交
10.13PQ日程安排
10.14PQ过程中的变更控制
11相关项目
11.1安全
11.2SOP
11.3培训
11.4预防性维护和校准‘
11.5计算机系统验证
11.6清洗验证
11.7分析方法验证
11.8工艺验证
11.9再验证
12附录1：
举例分析
12.1注射用水（WFI）举例分析
12.2HVAC举例分析
12.3分离器举例分析
12.4工艺容器体系举例分析
12.5高压蒸汽灭菌器举例分析
12.6CIP举例分析
13附录2：
失效模式分析
术语
缩略语
相关参考资料
章节结构
1简介
1.1简介
为避免因对法规理解的不一致而导致的时间和金钱的浪费，ISPE人员及健康领域相关公司的工程代表们与FDA共同合作，出版了有关GxP对厂房设施要求的基础指南。
1.2指南使用范围
此指南主要是为了满足美国对厂房、设备和公用设施的法规要求而制定，但也能够为满足欧洲要求提供帮助。
此指南的范围图如下：
1.3关键特性和指南篇章
指南中定义并使用了一下关键概念：
•“直接影响”系统
•“间接影响”系统
•系统影响评估
•GEP
•试车
•确认行为
•EDR
•IQ
•OQ
•PQ
•一致性的术语
•文件化要求
对其的简要解释如下：
厂房、设备或者公用设施的功能决定了试车与确认的等级水平。
•“直接影响”系统是预期会对产品质量有影响的系统
•“间接影响”系统是预期不会对产品质量有影响的系统
上述两种系统均需试车；而“直接影响”系统还需进行另外的确认行为。
因此，区分上述两种影响是至关重要的，系统影响评估通过一系列的流程和对关键问题的提问以对影响作出区分。
1.4指南目的
本指南有两个目的：
一是为相关工作人员提供有关试车和确认方面的相关术语和方法学；二是为区分“直接影响”和“间接影响”提供系统影响评估流程方法。
2指南理念和关键概念
2.1简介
本指南将区分试车和确认流程的差别，并定义所使用的关键术语，确认流程的法规要求等。
2.2理念和关键定义
2.2.1理念
本指南的基本设计理念如下：
1）GEP提供了有关医药企业法规要求的内容
2）当体系对产品质量有“直接影响”时，需作额外的确认行为（除了GEP和试车外）
3）在GEP和试车的基础上，限制了确认行为对“直接影响”系统的应用
4）GEP是“间接影响”和“无影响”体系设计的最适用的方法
2.2.2关键定义
略
2.2.3直接影响系统
对产品质量有直接影响，除需参照GEP外还需进行确认。
2.2.4间接影响系统
对产品质量无直接影响，但一般会对“直接影响”系统有支持作用，仅需遵守GEP。
由于其可影响“直接影响”系统的性能和操作，因此：
•二者的分界点应认真评估
•应保证通过“间接影响”的链接，“直接影响”系统能够检测或阻止影响产品质量的问题。
2.2.5无影响系统
对产品质量无影响，仅需遵循GEP。
一个系统的设计和应用范围可以决定其是否有直接影响，因此，应认识设计的重要性，即“DesignforImpact”影响设计。
2.2.6影响设计
在设计初始阶段，就应认识到设计对系统影响的重要性。
通过谨慎的设计，有直接影响的系统会减少。
有直接影响的功能保存，但设计师可以选择跟这些功能相连接系统或其他形式。
2.3GEP
GEP：
贯穿于工程生命周期的，合适的，有效的工程方法和标准，涉及厂房、公用设施，设备等方面。
主要包括如下方面：
•设计和安装
•专业和有效的项目管理，工程设计，工程输出，建筑，安装和试车
•设计概念、设计图纸、安装图纸、测试记录，维护和操作手册，法规检测标准等的文件化。
影响光谱
2.3.1EDR
EDR：
在项目的某一合适阶段，对设计进行一次文件化的回顾，以确认其达到一区的操作要求和法规要求。
2.3.2试车
试车：
针对厂房，系统和设备，从起始至移交给最终用户的一份经过良好计划的、文件化的和成功工程管理方法，以达到预期的设计要求和使用期望。
主要包括以下任务：
•物理完结（物理完结是一个里程碑，此时，体系已经安装或部分安装，并且相关的支持文件以完成）和检查
•调制完成以备工作
•法规和调整
•测试和性能测试
•上述活动的计划和准备
2.4确认行为
2.4.1概略
确认行为应包括：
•系统影响评估
•QA部门的参与
•升级文件系统，文件管理，批准流程
•QA变更控制
•终端用户的参与
•培训
•阐述确认理由以辨别什么应被核实，如何核实，程度如何，核实人
•决定什么不需核实，阐明理由
上述确认行为应应用于项目生命周期中的“直接影响”系统。
确认行为与GEP关系
2.4.2EDR
EDR并非强制的，但在IQ和OQ前，进行一次EDR可以有效的在项目早期发现问题以便进行及时的弥补和纠正，而不是将问题带入下一阶段。
EDR的发现，流程和整改措施应在正式的影响评估中体现。
检查设计的方法应当与评估下述问题的方法一致：
•系统的影响
•系统复杂性
•与系统或供应商的熟悉度
•应用“标准”设备的熟悉程度
2.4.3IQ
IQ为“直接影响”的系统，其定义如下：
对能影响产品质量的厂房、设施或设备的文件化的确认，以保证这些厂房、设施或设备符合已批准标准，并且已被正确安装。
2.4.4OQ
OQ为“直接影响”的系统，其定义如下：
对能影响产品质量的厂房、设施或设备的文件化的确认，以保证操作能够在所有阶段进行。
OQ与“调制以备工作”（即setting-to-work）、法规和GEP规定的测试要求相联系。
2.4.5PQ
PQ定义如下：
对能影响产品质量的厂房、设施或设备的文件化的确认，以保证其性能达到可接受标准。
PQ具有以下特征：
•为高水平的衡量，通常与产品质量直接相关的单元相关，这些单元通常会在URS中进行描述（如粒子数，洁净间温度、湿度，WFI质量，高温蒸汽灭菌器热穿透测试）
•在已有生产条件下进行一段时间
•几个系统（既有“直接影响”又有“间接影响”）融合时，进行纠正操作会有一定挑战
•会使用替代性的证明材料
•无产品时，一般不进行进一步的测试
应当注意的是，通常不对所有与系统有关联的条件进行测试，因为：
•在OQ阶段会针对个别系统或设施等进行压力测试
•PQ参数是高等级的性能指示，易于进行持续监测和记录
2.5基本确认关系—V模型
2.5.1概略
1）“直接影响”系统需进行确认，确认的任务相当于前面描述的试车，但是需要对确认行为更加严谨的控制。
下面的V模型显示：
•为了使试车或确认更加有效，性能、结构和操作要求必须明确
•PQ是为了确认系统达到了URS的要求，会涉及到不同影响等级的系统共同工作的情况
•OQ是为了确认系统达到功能方面的要求
•IQ是为了确认结构和安装达到要求
•FAT是操作较验，它在实际中对进行OQ有帮助
•PDI（Pre-deliveryInspection）是结构测试，它对进行IQ有帮助
有时FAT和PDI完全在供应商处完成。
通常来讲，责任分配如下：
•终端用户对有效确认负责
•越靠近V模型顶端，越需要终端用户的参与和直接接入，特别是当PQ对工艺验证有影响时
•建筑商或供应商通常对施工负责
“直接影响”系统V模型
2）“间接影响”系统V模型
2.5.2供应商和承包商工程流程
应供应商和承包商自己的质量体系和V模型的不同，因此终端用户应注意与他们进行沟通，在进行确认行为时进行有效整合。
2.6QA的角色
在试车流程中QA的介入会带来以下好处：
•在正式规模生产前对厂房设施、工艺流程和设备有充分的了解
•试车的一些操作能够减少在以后确认行为中的重复操作
•保证生成合适的文件，并及时更新和批准
•保证确认和商业生产起始的有效移交
一般认为，确认是QA介入工程的介入点，但是如果在试车时有QA的介入，那么，将会使确认的行为更为有效。
3影响评估
3.1简介
应用影响评估方法可以评估一个系统对产品质量的影响，并且可以辨别系统内部的关键系统成分。
对产品质量有“直接影响”的系统除需参照GEP外，还要进行确认；而“间接影响”和“无影响”系统仅需参照GEP即可。
本章将介绍影响评估程序，将会介绍一个能够定义系统评估流程的方法，包括对系统利弊的比较，决定系统影响和组成关键等级的标准。
3.2定义
3.2.1系统
一个定义了操作功能（如，管道，仪器，设备，设施，计算机硬件软件等）的有关工程组成的组织。
3.2.1系统边界
系统的界限，用来定义系统所包含的内容
3.2.2影响评估
用来评估操作、控制、警报、系统的实效条件对产品质量的影响的流程。
3.2.4关键系统成分
若一个系统内，对某一系统成分进行操作控制、将其与其他系统成分进行联系、其数据和警报设置或失效会对产品质量有直接影响时，就认为是关键系统成分。
3.2.5非关键系统成分
若一个系统内，对某一系统成分进行操作控制、将其与其他系统成分进行联系、其数据和警报设置或失效会对产品质量没有直接影响，或无影响是时，就认为其是非关键系统成分。
3.2.6影响改变变更
对“直接影响”系统，若变更影响到URS,设计概念或者系统影响评估，则应当慎重进行，并经QA批准。
变更涉及到的工程变更管理将在4.8.4中讲解。
3.3建议评估流程
3.3.1简介
影响评估流程由两层意思：
1）系统：
评估系统对产品质量的影响。
任何在完整的系统设计之前进行的系统影响评估都应作为准备工作持续进行，直至完成对系统成分的评估。
高等级的评估，应通过影响设计（DesignforImpact），将“直接影响“的功能融进最合适的系统。
2）系统成分：
对每个系统内部的系统成分进行关键等级评估。
对“直接影响”系统及其关键系统成分，要进行确认行为。
系统影响和系统成分关键等级评估是一项重大的工作，应做好计划，管理并且文件记录。
3.3.2系统辨认
仅需进行对系统进行总体考虑，无需考虑系统内部的单个系统成分。
需考虑的系统如下：
•冷水系统
•清洁蒸汽系统
•WFI
•HVAC
•片剂压力系统
•防火系统
这些系统一旦确定，即是整个项目的基础。
3.3.3系统边界
系统定义和边界应在所有相关的工程文件，包括图纸、标准，PID和设备日程中体现。
这将对工程变更管理中辨别影响改变变更提供支持。
对于包含单个系统成分的系统，应当应用系统成分评估标准进行评估。
3.3.4系统影响评估流程
系统影响评估流程
符合以下标准的任何一条即可认为是“直接影响”系统：
1）与产品有直接接触（如空气质量）
2）系统提供辅料，或者提供系统成分或溶剂（如WFI）
3）系统用来清洁或灭菌（如清洁蒸汽）
4）系统维持产品状态（如氮气）
5）系统产生数据，并且这些数据作为接受或拒收产品的依据（如电子批记录系统、关键工艺参数记录图）
6）系统为工艺控制系统（如DCS/PLC）
3.3.5系统成分关键等级评估流程
无论对产品质量有什么样的影响，系统系统成分都应当进行关键等级评估。
任何符合下列任何一条标准的系统成分都应作为关键系统成分：
1）系统成分是用来证明与注册工艺的一致性
2）对系统成分正常的操作和控制都对产品质量有直接影响
3）系统成分失误或者警报对产品质量或有效性有直接影响
4）系统成分信息被记录，并作为批记录，批放行或GMP相关文件的一部分
5）系统成分与产品或产品组分有直接接触
6）系统成分控制关键工艺元素，这些工艺元素可能影响产品质量，并且与控制系统性能相关
7）系统成分用来创建或保持系统的关键状态
3.3.6系统影响与系统成分关键程度
系统与系统成分关系
上图所示，“间接影响”系统或者“无影响”体系由仅非关键系统成分组成。
举例说明上图：
用于对WFI分配回路进行热交换的冷水系统的控制阀。
此阀门位于一个控制回路中，此控制回路的亚回路连接WFI系统，并有一个温度记录器。
根据温度记录器上记录的温度控制WFI质量相关的判断。
在此例中，对产品质量有影响的系统成分为温记录换器。
相反，冷水分配系统上的控制阀并不是关键系统成分，因为温度记录器能够检测到与WFI系统温度相关的问题，因而被认为是对产品质量有关键影响的系统成分。
3.3.7影响设计（DesignforImpact）
“影响设计”是用来描述在设计开发的初始阶段通过考虑系统的影响而做出设计决定的行为。
一个项目中有很多系统，每个系统的影响将由其设计和应用决定。
通过慎重的设计，对产品质量有直接影响的系统将大大减少。
但直接影响功能仍将保存，并融进更合适的系统以减少后续的大量的确认和验证工作。
3.3.8影响评估流程的文件化
系统影响评估决定应有专业人员及时做出，并应建立在对产品，工艺和系统及系统成分的充分理解上。
这些决定应当及时公正和简洁，并通过QA批准的影响评估解释。
针对每个系统的影响评估解释同样应当以文件形式记录系统成分关键程度评估。
3.3.9时限
系统影响评估应当在项目早期，在系统确定和设备订购其间完成。
系统成分关键程度评估应当在详细的设计完成时同步完成。
随着对系统关键程度评估的完成，每个系统的影响状态也应当最终确定。
3.3.10责任
评估通常应由下列人员参与：
•用户代表
•工艺专家
•相关工程人员
•验证经理
•QA代表
4．GEP
4.1简介
略
4.1.1项目阶段和结果
略
4.2GEP概念
GEP：
贯穿于工程生命周期的，合适的，有效的工程方法和标准，涉及厂房、公用设施，设备等方面。
GEP应注重与以下方面：
•专业有效的项目管理（工艺、程序和员工）
•专业有效的工程设计、输出、建筑和试车
•充分考虑有关安全健康和环境方面的法规要求
•充分考虑操作和维修要求
•充分考虑已经认可的工业标准和指南
•对正在进行的操作和保养行为进行文件化，以证明其余法规和条例的一致性
4.3文件化
GEP建议：
•每一个系统成分的组建都应根据计划和标准进行，并由合适的人员批准或授权
•每一个系统成分都应当仔细检查、测试，并由资质人员对其操作进行文件化
•文件的等级水平应由所有的系统和设备确定
•文件应该涵盖系统设计、装配、建筑、检查和试车
如果这些文件经过合适的计划、制作、组织和授权，他们可能是构成“直接影响”系统的确认行为支持文件的一部分。
“直接影响”系统需要“加强版的文件”，此文件可能包含额外的测试，文件，QA变更可噢噢那个值和QA的审核/批准。
加强版的文件应对根据GEP创建的文件进行补充，它是通过确认流程获得的，贯穿从设计到确认（IQ，OQ，PQ）的全程。
详见第六章。
4.4项目小组
4.4.1项目小组概念
项目小组应基于项目范围、资源要求和关键Stakeholders而组建（一个Stakeholder是对项目的输出有影响的个人，组织，客户或机构，他应对项目操作、支持、或厂房设施设备的接受负责）。
在项目的开始确定Stakeholder能够使沟通变得更有效和快捷，并能让项目经理更有效地理解潜在的要求和关注点。
项目小组的功能和人员角色主要如下：
•项目主办人
为项目和项目组提供高端支持和协助，明确项目主体，提供足够的人员和资金支持
•项目经理
对整个项目的计划，执行，相关花费、日程和质量的管理。
•工程师
协助确认URS，对厂房设施和系统的设计，标准负责，并对项目的测试计划和文件负责
•采购人员
协助购买必要的支持服务和物料
•建筑师
对建筑计划，规划，联络和执行负责，可以来自建筑公司。
•试车主管
对试车的计划和执行负责
•操作人员/生产人员
来自终端用户。
确认URS，参与阶段性的设计回顾，为具体的测试计划和文件提供帮助。
在项目移交前，操作人员确保已接受足够的培训并对厂房设施设备的操作有充分的理解。
•维护人员
提供维护和校准方面的帮助。
可能参与项目阶段性的设计回顾，并提供设备选择方面的建议。
维护人员必须对设施设备有充分的了解，并提供持续性的协助，应参与试车活动，培训活动和程序的起草。
•花销控制人员
略
•日程安排控制人员
略
其他的可能参与人员有：
•文件协调员
•研发人员
协助工艺工程，规模扩大，或技术转移时的相关技术帮助
•安全人员
•技术书写人员
对于一个GMP项目，还应有下列人员的参与
•验证人员
对确认计划，协调和执行负责（例如，VMP的起草，确认资源和花费估计，协议起草等）。
•QC人员
协调有关分析测试计划和执行，包括特定系统和设施的分布，测试计划的起草，资源和花费的估计，实验室内外部的协调。
•QA人员
确保项目和系统符合GMP要求，确认保证对辨别“直接影响”系统和“间接影响”系统提供帮助，审核/批准相关的确认计划，协议和报告，同时解决确认问题，审核“直接影响”系统的特定类型的变更。
4.5要求阶段
4.5.1URS
根据工程大小、复杂程度和理解差异，URS可能不同，但一般包括如下内容：
1）项目目的和解释
已有条件，项目解释（新产品类型、需求量、推荐问题解决措施、花费、工艺提升）
2）产品和工艺要求
需考虑的信息：
•产品前景
•批大小和范围
•工艺描述、流程图、预计工艺时间
•已知的操作范围和关键工艺参数的范围
•已知的操作限制或困难
•相关材料和工艺的安全信息
•已知的物料与容器结构的相容性
•清洗方法、溶剂和限制
•过去统一产品或相似产品的生产经验
•优先选择的设备供应商
•现场特定要求
允许的操作范围和限制为设计、试车和确认要求提供了基础。
操作限制为在保证产品和安全要求的前提下允许的最大或最小值。
应提供合适的值以保证有意义的设定值，警戒值和警报值，进而减少潜在的多余的警报。
3）操作考虑
需考虑内容如下：
•计划的活预计的操作日程安排（五天一班，五天三班，六天三班）
•新厂或区域的新员工
•现有的操作中可能的活允许的中断（特别是在厂房翻新和扩展时）
•允许的或可能的随现有操作影响（特别是在厂房翻新和扩展时）
4.5.2维护和技术支持要求
需考虑的内容有：
•有关产品、工艺、设备和系统的过去的经验
•优先考虑的设备供应商
•现场特定要求（如本地供应商、节省部分、内部标准等）
4.5.3一致性要求
应符合GMP或FDA要求，这方面用应咨询QA相关知识。
4.5.4输出
此阶段的相关输出如下：
•最终版本的URS
•每个系统的要求标准
•项目执行计划
项目执行计划应考虑以下方面：
•项目目的、范围和关键商业主题
•预期阶段结束标志和时间
•资金布置（设计、建筑和试车）
•日程安排、花费、质量和范围的控制
•对现有操作的影响，包括对现有操作关闭或修正时
•项目领导，Stakeholder和项目小组代表
•供应商选择标准和流程
•过去的经验（发货、支持工作、弹性、可靠性）
•产率
•关键设计特性
•财务稳定性
•文件体系
•审计反馈（如软件开发行为）
•技术（如标准）
•采购策略（如协议购买）
•其他关键的限制和条款
4.6设计
4.6.1概念设计
概念设计是为了满足最终的URS和单个系统要求标准的需求而产生的，它可以为对上述需求提供多种评估选择。
4.6.2功能（图表）设计
功能设计阶段将产生关键的设计文件，这些文件将作为细节设计流程的框架。
这些文件主要包括：
•现场计划
•地面计划
•工艺和物料流程图
•气流图和HVAC安排
•电力图
针对每个系统都会有一系列的操作，这些操作主要对下属方面进行描述：
•系统启动
•日常的操作和清洗
•工艺监控
•数据获得和存档
•警报条件和反应
•关闭
这一系列的要求操作是系统设计的基础，并且要及时更新，因为最终版本的操作要用于程序书写，试车，确认和系统维护。
功能设计应有来自工程、车间、验证、维护、安全、QA等相关人员的参与。
4.6.3细节设计
细节设计阶段将产生建筑招标和联络、系统和设备采购、安装和测试方面的文件。
1）PID图
PID图是获得设施和工艺设备的第一手信息来源。
他们通常用来描述工艺流程，设备，工艺参数，仪器以及建筑材料；也可用来展现总体物料和能聊平衡。
PID的绘制要用PID软件。
CAD软件绘制要求：
略。
2）标准
应当明确列出在建筑装配，测试要求，可接受标准和相关的移交时的详细标准。
主要如下：
•什么人负责什么
•提供的设备或服务
•服务时限或设备条款
•工厂测试要求（包括书面测试计划回顾，修订，和批准）
•安装要求
•建筑检查和测试要求（包括测试方法，可接受标准，计划参与人员和文件制定）
•系统启动，试车和确认要求
•培训要求（包括范围，参与人数，持续时间）
•文件化要求（包括手册，操作，
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