支气管哮喘时的气道重构.docx

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支气管哮喘时的气道重构

支气管哮喘时的气道重构

　　近代以为支气管哮喘是一种特殊的气道炎症，要紧表现为气道高反映与变异性较大的可逆性气流阻塞，据此已将哮喘划出慢性阻塞性肺疾病（COPD）的范围，通常以为后者有不可逆气道损伤和持久的肺功能损害。

但亦有大量的临床资料显示，二者病理生理改变和临床表现有诸多相似或重叠，COPD气流阻塞可能有部份可逆，而相当多的哮喘患者，即利用正规的支气管扩张剂或糖皮质激素医治，亦表现程度不同的不可逆气流阻塞。

　　哮喘息流不可逆阻塞致使临床表现的复杂多样，增加医治的难度，并阻碍疾病的转归。

目前以为，此种改变的要紧成因在于气道的持续性损伤和结构异样，即所谓气道重构（airwayremodeling）。

从病理生理角度而言，重构是机体对损伤性刺激的一种修复反映，但修复后的组织结构和功能均与正常组织不同，如慢性心功能不全时的心肌重构和COPD的气道与肺血管重构。

目前资料显示，哮喘的气道重构具有重要的病理生理学意义，现将有关研究进展综述如下。

　　一、气道重构的形态学研究

　　哮喘时气道重构的要紧病理学改变成气道壁的增厚。

Bousquet等［1］以支气管上皮下基底到网状板层结构外缘的距离作为气道壁厚度的标准，测定哮喘患者与正常对照者的支气管镜检粘膜活检标本，发觉此厚度在哮喘患者为±mm，正常对照者为±mm，且哮喘患者临床积分愈高，基础一秒钟使劲呼气容积（FEV1）愈低，气道壁增厚愈明显。

Bachman等［2］比较了气道壁增厚的程度，发觉致死性哮喘（尸检）＞非致死性＞COPD＞正常对照者。

气道壁增厚可累及全数支气管树，但要紧发生于膜性和小的软管性气道（中央气道），与COPD要紧累及周围气道不同［3］。

气道壁的各个组份均有异样改变，如粘膜上皮脱落及滑腻肌收缩时粘膜的“折叠”，粘膜下胶原沉积所致基质成份增加，滑腻肌肥大与增生，外膜新血管形成与局部血容量增加，粘液腺肥大及粘液分泌细胞增生等。

凡此均造成气道壁面积（wallarea）普遍增大［4］。

　　围绕或位于滑腻肌内侧的胶原沉积可使滑腻肌收缩时发生更为严峻的气道狭小，而基质中弹力蛋白降解可减弱气道壁对滑腻肌收缩的抗力［5］。

非哮喘患者及正常人因年龄等因素其气道外径、腔截面积、滑腻肌长度等不同专门大，但气道内径和壁面积维持相对恒定。

而在哮喘患者，气道壁面积明显增加、气道内径缩小［6］。

　　1.细胞外基质（EM）：

哮喘息道重构最重要的组织学改变，表现为EM，专门是基底膜增厚与透明样变。

基底膜虽仍维持完整，但其宽度和密度增加。

电镜发觉其致密层结构正常，但网状结构显著增加。

用各类抗胶原抗体作免疫组化研究证明，网状结构的增厚来源于胶原Ⅲ、Ⅴ和少量的胶原Ⅰ和纤维连结蛋白（Fn），而层粘连蛋白（laminin）和胶原Ⅳ含量正常［7］。

　　研究说明，气道慢性炎症可激活某些细胞，使其释放生长因子及其他致纤维化因子，诱导成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，使细胞增殖加速并合成、分泌细胞外基质成份，专门是胶原纤维，此种改变是EM增厚的要紧缘故［8-10］。

　　2.滑腻肌：

多方面研究发觉，哮喘息道滑腻肌增生。

Wiggs等［11］观看到哮喘息道滑腻肌较COPD及正常对照者增厚2～3倍。

大小气道的滑腻肌截面积均增加。

最近用三维重建技术揭露滑腻肌在大气道的要紧表现为增生，而在小气道要紧为肥厚［12］。

滑腻肌截面积增加除使气道壁面积增加外，亦与支气管高反映性有紧密关系。

　　3.血管容量：

哮喘时气道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。

Wiggs等［11］测得在正常气道，血管容量轻度增加（血管扩张）时，气道腔径只下降%，阻力增加%。

血管容量增加1倍时，气道阻力也只增加%。

但如伴随有滑腻肌收缩变短（30%），那么一样的血管容量增加可使气道阻力别离增加47%和116%，显然，二者对气道壁增厚和气道高反映性有协同/累加效应。

　　以上病理学发觉来源于严峻哮喘患者的尸检标本、哮喘患者因其他缘故切除肺叶标本、纤维支气管镜（纤支镜）活检标本和动物实验。

　　另外，X线胸片亦能反映气道壁增厚，而高分辨率CT（HRCT）更为灵敏。

有报导HRCT测出90%的哮喘患者有气道壁增厚［13］。

Paganin等［14］报导HRCT肺扫描显示72%的哮喘患者有异样发觉，包括粘液嵌塞、小叶萎陷、支气管扩张、支气管壁增厚、腺泡型肺不张。

用甲基泼尼松医治2周后粘液嵌塞、小叶萎陷等消失，而气道壁增厚仍存在。

但亦有报导用HRCT测定中间支气管壁厚度和外径，在有无气流阻塞的哮喘患者之间，和与正常人比较不同均无显著性，提示HRCT作为定量分析手腕尚嫌不够灵敏［15］。

　　二、气道重构与肺功能损害

　　综合最近几年研究资料归纳如下：

　　1.哮喘与其他因素（抽烟、慢支炎等）归并存在，单独即可造成慢性持久的阻塞性损害，表现为FEV一、峰流速（PEF）、使劲呼气中期流速（25%～75%）不可逆降低，而气道重构是引发此种改变的要紧缘故。

　　2.哮喘患者与相同年龄、性别的非哮喘对照者比较，其FEV1随年龄增加下降速度更快。

Schachter等［16］测定成年男性哮喘患者FEV1年平均下降24ml，而非哮喘男性下降ml。

FEV1降低越严峻，下降的速度越快，谓之“奔马效应”。

　　哥本哈根市心脏研究中心在一项大规模（10952例）流行病学调查中发觉：

在5年的观看期中，FEV1降低速度增加仅见于第一次诊断的哮喘患者，而在慢性哮喘患者，FEV1年均下降值与其他人群大体一致，提示严峻的气道重构和阻塞在疾病的初期时期即已发生。

与美、澳学者的结果不同，在于此项研究发觉假设FEV1已重度降低，那么医治后几乎无逆转，但尔后维持稳固或缓慢下降［17］。

　　3.部份慢性哮喘患者虽已同意踊跃的医治，如长疗程、大剂量利用口服或局部吸入糖皮质激素，气流阻塞仍持续进展。

分析其失败缘故与未在疾病初发时，即在明显气道炎症和损伤时期及早医治有关［18］。

个别情形亦与持续接触过敏原如职业性接触与饲养宠物等有关［2］。

　　三、气道重构与气道高反映性（BHR）

　　气道重构与BHR直接相关，现在气道壁的厚度与气道开始收缩的阈值呈反比关系，轻微的刺激即可引发明显的收缩反映，而轻度的支气管收缩亦引发气道阻力的明显增加［7］。

气道滑腻肌增生，使支气管对刺激的收缩反映更强烈。

另外，EM增厚及弹力蛋白降解可造成肌肉收缩力与围绕气道的肺实质的弹性回缩力的不相称，从而扩大肌肉收缩效应。

　　气道壁增厚时，致使气道阻塞所需的肌肉收缩力较小［4］。

另一方面，单纯气道壁的增厚只引发气道基础阻力轻度增加，但假设伴滑腻肌轻微收缩，那么可使气道壁厚度大为增加及阻力升高［19］。

因此，气道壁增厚与滑腻肌增生在促使BHR中有一样重要的作用，且有协同效应。

　　四、气道重构的调控机制

　　间质性肺疾病所致肺纤维化的典型病理特点为EM组份增加，与哮喘时重构改变类似。

已经证明，多种细胞生长因子在间质纤维化中起调控作用，包括转化生长因子（TGF-β）、血小板衍化生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素4（IL-4）、胰岛素样生长因子（IGF-1）或称肺泡巨噬细胞衍化生长因子（AMDGF）和碱性成纤维细胞生长因子、内皮素（ET）、类胰蛋白酶等。

此类因子或刺激成纤维细胞和滑腻肌细胞增殖，或诱导其合成、分泌EM组份。

在哮喘患者中，PDGF、PDGF受体β水平、巨噬细胞中AMDGF受体mRNA表达均与正常对照者不同无显著性，提示这种生长因子及受体在哮喘息道重构中不起重要作用［7］。

该发觉与哮喘息道炎症的特殊性质是吻合的，因为在哮喘息道要紧为嗜酸细胞（EOS）浸润，AM及其他细胞增加很少或不增加。

　　已有较多的资料显示，TGF-β可能是哮喘息道重构的要紧调控因子，哮喘患者支气管肺泡灌洗液中基础TGF-β水平增高，在抗原激发部位尤其明显［20］。

哮喘息道增厚的程度，上皮下成纤维细胞的数量与TGF-β水平有平行关系而与EGF水平无关［7，21，22］，TGF-β1mRNA要紧来自EOS［23］。

　　另一项研究采纳原位杂交技术检测粘膜活检标本，揭露哮喘患者粘膜中有丰硕的金属蛋白酶（MMP-9）mRNA阳性细胞，而在正常人只有零星散布。

免疫组化及免疫电镜证明，mRNA阳性细胞绝大部份为EOS，该酶散布于EOS核周围，而不在颗粒当中。

局部MMP-9水平与EOS数量呈正相关关系，其抑制物TIMP-1表达的程度远不及MMM-9，提示MMP-9与其抑制物活性失调与EM组份的降解和重构有关［24，25］。

　　此类研究亦反映出嗜酸细胞性炎症不仅在肺损伤，亦在气道重构进程中起重要作用。

血管紧张素Ⅱ可诱导体外培育的气道滑腻肌细胞表达生长因子基因egr-1，c-fos，c-jun，其DNA和蛋白质合成亦增加，同时分泌TGF-β［26］。

成纤维细胞经IL-4，IL-13刺激后可上调表达β1整合素、血管内皮粘附分子一、IL-6与巨噬细胞趋化蛋白1［27］。

　　Sun等［28］曾报导，支气管上皮细胞在体外培育时经抗原刺激可分泌ET-1，此进程受粒细胞单核细胞克隆刺激因子（GM-CSF）的上调调剂，而ET-1能诱导气道成纤维细胞转化为成肌纤维细胞。

这些资料说明，滑腻肌细胞、上皮细胞和成纤维细胞亦可能通过旁分泌或自分泌主动地参与炎症反映与重构进程。

　　五、哮喘与COPD

　　哮喘与COPD都可表现不可逆气流阻塞，但二者的气道炎症与在炎症基础上发生的重构各有特点。

如COPD以细支气管粘液腺肥大、分泌亢进为主，浸润细胞类型为中性粒细胞、巨噬细胞，介导炎症的细胞因子要紧为GM-CSF和（或）IL-4；而哮喘息道炎症以EOS及肥大细胞浸润为主，介导炎症的细胞因子要紧为IL-4、IL-5。

气道重构的不同为COPD之气道基底膜网状结构多属正常，气道滑腻肌增厚以小气道为主，而哮喘表现为基底膜网状结构均一性增厚与透明样变，滑腻肌增厚以中、大气道为主［29］。

　　六、医治

　　肾上腺皮质激素尤其是局部雾化吸入医治的普遍利用，使慢性哮喘的病程和预后有了全然的改观，但同时仍有相当的患者，即便同意长疗程正规糖皮质激素医治，肺功能损害仍继续进展，气道重构可能在其中扮演重要角色。

气道重构可减弱局部吸入糖皮质激素和肾上腺素能β2受体兴奋剂逆转气道阻塞与HBR的能力［30］。

　　尽管有报导吸入糖皮质激素后可使上皮下胶原含量和成纤维细胞减少，IGF-1表达下降［7］，乃至有人报导，程小剂量（500mg/d，6周）吸入丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）即可降低轻度哮喘患者气道EOS浸润程度，并使增厚的基底膜变薄［31］，但一样以为重构一旦发生即难以逆转，而气道损伤和重构要紧发生在起病后最初几年，乃至在短时间接触抗原的青年患者。

因此，诊断一旦确立，即应及早开始以皮质激素为主的医治，以阻止重构发生和肺功能不可逆损害［32］。

　　其他针对特定发病机制的途径，如生长因子及受体拮抗剂的临床价值，值得进一步探讨。

　　气道炎症和重构是支气管哮喘的两个要紧病理学特点。

气道重构可加重气道高反映性，致使肺功能持续性与进行性损害。

目前国内外通用的哮喘诊治方案，均强调对气道炎症的操纵，而对气道重构重视不够。

因此，在充分论述哮喘息道重构机制的基础上，采纳针对性医治方法，关于处置临床上棘手的难治性哮喘，和预防肺功能不可逆损害，从而改善疾病的转归，无疑具有极为重要的意义。

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