中药新药研究的技术要求.docx

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中药新药研究的技术要求

中药新药研究的技术要求

中药新药制备工艺研究的技术要求

制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。

中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件选择和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳固。

制备工艺研究应尽可能采纳新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提升中药制剂研究水平。

一、剂型选择

剂型是药物使用的必备形式。

中药剂型的选择应按照临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。

应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。

二、提取工艺研究

由于中药新药的研制一样以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情形可直截了当使用药材粉末外，一样药材都需要通过提取。

针对阻碍提取成效的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。

（一）药材的鉴定与前处理

中药材的鉴定与前处理是保证制剂质量的基础，投料前原药材必须通过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。

此外，还应按照方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。

凡需专门炮制的药材，应讲明炮制目的，提供方法依据。

（二）提取工艺路线的设计

中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一样应复方提取。

在工艺设计前应按照方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类不、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再按照提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。

（三）提取工艺技术条件的研究

在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能阻碍提取成效的因素，进行科学、合理的试验设计，采纳准确、简便、具代表性、可量化的综合性评判指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。

在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供有关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。

合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。

三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究

（一）分离与纯化工艺研究

分离与纯化工艺包括两个方面：

一是应按照粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。

二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采纳各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类不新药和剂型提供合格的原料或半成品。

方法的选择应按照新药类不、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。

应当设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。

关于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。

（二）浓缩与干燥工艺研究

浓缩与干燥应按照物料的性质及阻碍浓缩、干燥成效的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评判本工艺过程的合理性与可行性。

四、制剂成型性研究

制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳固与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。

（一）制剂处方设计

制剂处方设计是按照半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等选择适宜的辅料及确定制剂处方的过程。

原则上，应第一研究与制剂成型性、稳固性有关的原辅料的物理化学性质及其阻碍因素，然后按照在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评判指标与方法，有针对性地选择辅料的种类与用量。

制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。

最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。

（二）制剂成型工艺研究

制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。

一样应按照物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。

处理好与制剂处方设计间的关系，选择各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。

提供详细的成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。

五、中试研究

中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂［制法］达到生产可操作性的必经环节。

供质量标准、稳固性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。

中试规模应为制剂处方量的10倍以上。

中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加大制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。

应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。

提供制剂通则要求的一样质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。

六、研究资料的整理与要求

制备工艺研究资料一样应包括：

制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等内容。

工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。

研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。

要求数据准确、图表清晰、结论合理。

制备工艺流程图应直观简明地列出工艺条件及要紧技术参数。

中药新药质量标准研究的技术要求

质量标准是中药新药研究中重要组成部分。

质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。

一、中药材质量标准

（一）质量标准

包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴不、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。

有关项目内容的技术要求如下：

1．名称、汉语拼音、药材拉丁名按中药命名原则要求制定。

2．来源来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、要紧成分及产地加工。

上述的中药材（植、动、矿等）均应固定其产地。

（1）原植（动、矿）物需经有关单位鉴定，确定原植（动）物的科名、中文名及拉丁学名；矿物的中文名及拉丁名。

（2）药用部位是指植（动、矿）物经产地加工后可药用的某一部分或全部。

（3）采收季节和产地加工系指能保证药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。

3．性状系指药材的外形、颜色、表面特点、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一样以完整的干药材为主；易破裂的药材还须描述破裂部分。

描述要抓住要紧特点，文字要简练，术语需规范，描述应确切。

4．鉴不选用方法要求专属、灵敏。

包括体会鉴不、显微鉴不（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、一样理化鉴不、色谱或光谱鉴不及其它方法的鉴不。

色谱鉴不应当设对比品或对比药材。

5．检查包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。

6．浸出物测定可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药适应、药材质地及已知的化学成分类不等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以操纵质量。

浸出物量的限（幅）度指标应按照实测数据制订，并以药材的干品运算。

7．含量测定应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。

含量限（幅）度指标应按照实测数据制订。

在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。

8．炮制按照用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。

9．性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，按照该药材研究结果制订。

10．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。

（二）起草讲明目的在于讲明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论讲明，又要有实践工作的总结及试验数据。

具体要求如下：

1．名称、汉语拼音、拉丁名阐明确定该名称的理由与依据。

2．来源

（1）有关该药材的原植（动、矿）物鉴定详细资料，以及原植（动）物的形状描述、生态环境、生长特性、产地及分布。

引种或野生变家养的植、动物药材，应有与原种、养的植、动物对比的资料。

（2）确定该药用部位的理由及试验研究资料。

（3）确定该药材最佳采收季节及产地加工方法的研究资料。

3．性状讲明性状描述的依据，该药材标本的来源及性状描述中其它需要讲明的咨询题。

4．鉴不应讲明选用各项鉴不的依据并提供全部试验研究资料，包括显微鉴不组织、粉末易察见的特点及其墨线图或显微照片（注明扩大倍数）、理化鉴不的依据和试验结果、色谱或光谱鉴不试验可选择的条件和图谱（原图复印件）及薄层色谱的彩色照片或彩色扫描图。

试验研究所依据的文献资料及其他通过试验未选用的试验资料和相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。

色谱鉴不用的对比品及对比药材应符合“中药新药质量标准用对比品研究的技术要求”。

5．检查讲明各检查项目的理由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依据。

重金属、砷盐、农药残留量的考查结果及是否列入质量标准的理由。

6．浸出物测定讲明溶剂选择依据及测定方法研究的试验资料和确定该浸出物限量指标的依据（至少应有10批样品20个数据）。

7．含量测定按照样品的特点和有关化学成分的性质，选择相应的测定方法。

应阐明含量测定方法的原理；确定该测定方法的方法学考察资料和有关图谱（包括测定方法的线性关系、周密度、重现性、稳固性试验及回收率试验等）；阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。

含量测定用对比品应符合“质量标准用对比品研究的技术要求”。

其它通过试验而未选用的含量测定方法也应提供其全部试验资料，试验资料及相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。

8．炮制讲明炮制药味的目的及炮制工艺制订的依据。

9.性味与归经、功能与主治应符合“新药（中药材）申报资料项目”20号临床资料的要求。

二、中药制剂质量标准

中药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳固的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和操纵最终产品质量。

质量标准的内容一样包括“名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴不、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。

（一）原料（药材）及辅料的质量标准

处方中的组份应符合《新药审批方法》分类与申报资料的讲明与注释第9条的要求。

（二）制剂的质量标准

1．名称、汉语拼音按中药命名原则的要求制订。

2．处方处方应列出全部药味和用量（以g或ml为单位），全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。

药味的排列顺序应按照组方原则排列，炮制品需注明。

3．制法中药制剂的制法与质量有紧密的关系，必须写明制剂工艺的过程（包括辅料用量等），列出关键工艺的技术条件及要求。

4．性状系指剂型及除去包装后的色泽、形状、气味等的描述。

5．鉴不鉴不方法包括显微鉴不、理化鉴不、光谱鉴不、色谱鉴不等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。

显微鉴不应突出描述易察见的特点。

理化、光谱、色谱鉴不，叙述应准确，术语、计量单位应规范。

色谱法鉴不应选定适宜的对比品或对比药材做对比试验。

6．检查参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范畴。

药典未收载的剂型可另行制订。

对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。

7．浸出物测定按照剂型的需要，参照《中国药典》（现行版）附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。

8.含量测定

（1）应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目。

如有困难时则可选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。

如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近总类成份的含量或暂将浸出物测定作为质量操纵项目，但必须具有针对性和操纵质量的意义。

（2）含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。

（3）含量限（幅）度指标，应按照实测数据（临床用样品至少有三批、6个数据，生产用样品至少有10批、20个数据）制订。

含量限度一样规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。

毒性成分的含量必须规定幅度。

（4）含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。

（5）在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。

9．功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均按照该药的研究结果制订。

10.规格应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。

11.有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。

（三）起草讲明

1．名称、汉语拼音按中药命名原则的要求制订。

如生产用质量标准改名称时，必须予以讲明。

2．处方除另有讲明外，详见20号资料。

有药典未收载的炮制品，应讲明炮制方法及质量要求。

3．制法生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更换，应详细讲明或提供试验依据。

4．性状叙述在性状中需要讲明的咨询题。

所描述性状的样品至少必须是中试产品。

色泽的描写应明确，片剂及丸剂如系包衣者，应就片芯及丸芯的性状进行描述；胶囊剂应就其内容物的性状进行描述。

5．鉴不可按照处方组成及研究资料确定建立相应的鉴不项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，按照试验情形，选择列入标准中。

首选君药、贵重药、毒性药。

因鉴不特点不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予讲明，再选其他药材鉴不。

重现性好确能反映组方药味特点的特点色谱或指纹图谱鉴不也可选用。

讲明鉴不方法的依据及试验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等）。

理化鉴不和色谱鉴不需列阴性对比试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。

药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。

要求随资料附有关的图谱。

如显微鉴不的粉末特点墨线图或照片（注明扩大倍数），薄层色谱照片。

色谱法的色谱图（包括阴性对比图谱原图复印件）。

色谱图及照片均要求清晰、真实。

特点图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性。

色谱鉴不所用对比品及对比药材，应符合“中药新药质量标准用对比品研究的技术要求”。

6．检查药典附录通则规定以外的检查项目应讲明所列检查项目的制订理由，列出实测数据及确定各检查限度的依据。

重金属、砷盐等考查结果及列入质量标准的依据。

7．浸出物测定讲明规定该项目的理由，所采纳溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的阻碍，制订浸出物量限（幅）度的依据和试验数据。

8．含量测定讲明含量测定对象和测定成分选择的依据。

按照处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐明含量测定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和有关图谱，包括测定方法的线性关系、周密度、重现性和稳固性试验及回收率试验等；回收率的重现性应有5份以上的数据，变异系数一样3%以下。

阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。

对比品应符合“中药新药质量标准用对比品研究技术要求”。

关于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草讲明中，以便审查。

9．功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。

按照该药的研究资料，叙述其需要讲明的咨询题。

中药新药质量稳固性研究的技术要求

1．药品的稳固性是其质量的重要评判指标之一，是确定新药有效期的要紧依据，新药在申请临床试验时需报送初步稳固性试验资料及文献资料，在申请生产时需报送稳固性试验资料及文献资料。

2．初步稳固性试验应以临床试验用包装条件，于室温下进行考察，除当月考察一次外，要求每月考核一次，不得少于三个月（也可于37-40℃和相对湿度75%储存，每月考核一次，连续三个月），如稳固，能够进入临床研究。

最终须以室温稳固性试验数据为准。

考核项目，可按照该药品的质量标准（草案），结合“中药新药稳固性试验要求”中各对应剂型的稳固性考核项目拟定。

3．稳固性试验应将药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳固性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。

按各种剂型的不同考核时刻进行考核。

4．新药稳固性试验，至少应对三批以上的样品进行考察，试验要求见“中药新药稳固性试验要求”。

若用新的包装材料，应注意观看直截了当与药物接触的包装材料对药品稳固性的阻碍。

5．稳固性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果（数据）、结论、文献资料及相应的图表。

试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“+”、“－”号或“符合规定”表示。

6．申报生产时，应连续稳固性考察。

标准转正时，据此确定有效期。

中药新药稳固性试验要求

除另有规定外按下列要求进行稳固性试验

┌───────┬───────────┬───────┐

│剂型│稳定性考核项目│室温考核时刻│

├───────┼───────────┼───────┤

│1．药材│性状、鉴不、浸出物、│2年│

││含量测定、霉变、虫蛀││

├───────┼───────────┼───────┤

│2．注射剂│性状、鉴不、澄明度、││

││pH值、无菌、热原、溶│1年半│

││血、刺激性、含量测定││

├───────┼───────────┼───────┤

│3．合剂（含│性状、鉴不、澄清度、相││

│口服液）│对密度、pH值、含量测││

││定、微生物限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│4．糖浆剂│性状、鉴不、相对密度、││

││pH值、含量测定、微生物││

││限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│5．酒剂、│性状、鉴不、乙醇量、总││

│酊剂│固体、含量测定、微生物││

││限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│6．丸剂│性状、鉴不、溶散时限、││

││水份、含量测定、微生物││

││限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│7．散剂│性状、鉴不、平均度、水││

││份、粉末细度、含量测││

││定、微生物限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│8．煎膏剂│性状（反砂、分层）、鉴││

│（膏滋）│不、相对密度、溶化性检││

││查、pH值、含量测定、微││

││生物限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│9．胶囊、滴│性状、鉴不、水份（胶丸││

│丸剂（含│考核）、溶散时限、含量││

│胶丸）│定、微生物限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│10．片剂│性状、鉴不、硬度、崩解││

││限、含量测定、微生物限││

││度检查│2年│

├───────┼───────────┼───────┤

│11．流浸膏│性状、鉴不、pH值、乙醇││

││量、总固体、含量测定、││

││微生物限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│12．浸膏│性状、鉴不、含量测定、││

││微生物限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│13．乳剂│性状（乳析、破乳、分散││

││粒度）、鉴不、含量测定││

││微生物限度检查│1年│

├───────┼───────────┼───────┤

│14．颗粒剂│性状（吸潮、软化）、鉴不││

││水份、粒度检查、含量测││

││定、微生物限度检查│1年│

├───────┼───────────┼───────┤

│15．混悬剂│性状（微粒大小、沉降速││

││度、沉降容积比）、鉴不││

││含量测定、微生物限度检│1年│

││查││

├───────┼───────────┼───────┤

│16．软膏剂│性状（酸败、异臭、变色││

││分层、涂展性）、鉴不、││

││量测定、微生物限度检查││

││皮肤刺激性试验│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│17．膏药│性状、鉴不、软化点、含││

││量测定、皮肤刺激性试验│1年│

├───────┼───────────┼───────┤

│18．橡胶膏│性状、鉴不、拉力、含膏││

│剂│量、皮肤刺激性试验、耐││

││寒、耐热性试验│1年│

├───────┼───────────┼───────┤

│19．胶剂│性状、水份、鉴不、含量││

││测定、微生物限度检查│2年│

├───────┼───────────┼───────┤

│20．栓剂、│性状、鉴不、融变时限、││

│锭剂│pH值、含量测定、微生物││

││限度检查│1年半│

├───────┼───────────┼───────┤

│21．气雾剂│性状（沉淀物、分层）、鉴││

││不、喷射效能、异臭、刺││

││激性、含量测定、微生物││

││限度检查│1年│

├───────┼───────────┼───────┤

│22．膜剂│性状、融溶时刻、刺激││

││性、pH值、含量测定、微││

││生物限度检查│1年│

└───────┴───────────┴───────┘

注：

无菌、卫生学检查和安全性试验一样可于零月、三月和考察终止时进行三次。

中药新药质量标准用对比品研究的技术要求

质量标准中所需对比品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供者,可直截了当按类不采纳。

但应注明所用化学对比品的批号、类不等。

其它来源的品种则应按以下要求提供资料。

一、化学对比品

1.对比品的来源由植、动物提取的需要讲明原料的科名、拉丁学名和药用部位及有关具体的提取、分离工艺、方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法。

2.确证验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。

如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。

3.纯度化学对比品应进行纯度检查。

纯度检查可依所用的色谱类型，如为薄层色谱法，点样量应为所适用检验方法点样量的10倍量，选择三个以上溶剂系统展开，并提供彩色照片。

色谱中应不显杂质斑点。

4.含量含量测定用对比品，含量（纯度）应在98%以上，供鉴不用的化学对比品含量（纯度）应在95%以上,并提供含量测定的方法和测试数据及有关图谱。

5.稳固性依法定期检查，申报生产时，提供