化学药品CTD格式撰写要求.docx

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化学药品CTD格式撰写要求

国食药监注〔2010〕387号附件：

化学药品CTD格式申报资料撰写要求

CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）

2.3.S.1基本信息

2.3.S.1.1药品名称

原料药的中英文通用名、化学名

2.3.S.1.2结构

原料药的结构式、分子式、分子量

要求：

对于仿制药，以上信息应与国内外药典、原研产品信息一致。

2.3.S.1.3理化性质

原料药的主要物理和化学性质：

性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。

注意：

根据产品特点设置项目；与文献报道是否一致；晶型、结晶水/结晶溶剂等是否与原研厂产品一致。

2.3.S.2生产信息

2.3.S.2.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。

要求：

∙如果公司地址和生产场地的地址不同，应分别进行说明；

∙如有多个车间或多条生产线，应具体明确；

∙仿制药：

应与申请表及动态生产现场检查的地址、生产线一致。

2.3.S.2.2生产工艺和过程控制

（1）工艺流程图：

参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。

要求：

∙以化学结构式的形式提供合成路线图

∙明确所用的试剂、溶剂，简单的描述工艺条件和后处理（如重结晶、柱纯化），指出质控点以及过程控制点等信息；

∙不建议仅说明“参见申报资料3.2.S.2.2”

（2）工艺描述：

按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。

详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。

要求：

以注册批为代表，按反应路线对工艺过程进行简述（包括后处理），说明各步的反应类型，使用的试剂、溶剂、主要设备、收率等，明确关键步骤及工艺参数、过程控制、终产品精制方法等信息，特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。

（3）生产设备：

参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。

（4）大生产的拟定批量：

kg（g）/批。

2.3.S.2.3物料控制

生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。

要求：

建议采用表格说明生产所用各物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的来源（生产商）、质控、使用步骤等信息。

关键物料（如关键合成原料）还应提供进一步的信息，如简要说明制备方法、质量标准等。

2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。

中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。

要求：

提供关键步骤及其工艺参数控制范围，简要说明关键步骤及参数的确定依据；列表说明中间体的质控要求。

∙关键步骤及工艺参数：

可结合反应机理、工艺特点以及对产品质量的影响程度来简要说明确定依据，比如，不对称合成步骤、无水操作步骤、精制和纯化步骤等。

2.3.S.2.5工艺验证和评价

无菌原料药：

工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和验证报告（编号：

--，版本号：

--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。

其他原料药：

工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和验证报告（编号：

--，版本号：

--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和批生产记录（编号：

--，版本号：

--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。

要求：

∙工艺验证方案和验证报告的编号、版本号

或工艺验证方案和批生产记录的编号、版本号，验证承诺

∙简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容

包括工艺验证的时间、具体的地点及生产线、批次、规模，拟验证的关键步骤及工艺参数、评价指标，结果分析。

以上信息虽在申报资料中有详细的描述，但在汇总表中对以上内容进行概括和提炼，实质上也是对工艺验证的总结和自我评价。

2.3.S.2.6生产工艺的开发

简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。

详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。

提供工艺研究数据汇总表，示例如下：

工艺研究数据汇总表

批号

试制日期

批量

收率

试制目的/样品用途

样品质量

含量

杂质

性状等

要求：

对整个工艺研发过程进行综述分析，体现申报工艺的合理性、工艺放大生产的可行性。

应体现从小试→中试→放大生产的工艺开发过程。

随批量的放大，生产设备、反应条件和工艺参数通常会有变化，汇总表中应体现这一研究变化过程。

2.3.S.3.特性鉴定

2.3.S.3.1结构和理化性质

（1）结构确证

列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。

详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。

说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。

要求：

从元素组成、平面结构、立体构型、晶型等方面简述进行了哪些研究项目以及所能说明的结构特征。

（2）理化性质

详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。

多晶型的研究方法和结果：

溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：

粒度检查方法和控制要求：

要求：

∙提供各项理化性质信息，包括：

性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解度，吸湿性，溶液pH，分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度，BCS分类。

∙重点是与制剂生产、性能相关的项目。

2.3.S.3.2杂质

按下表列明已鉴定的杂质：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（注明页码）。

要求：

∙列表呈现杂质谱的分析结果（有机杂质、无机杂质、残留溶剂等），表格中明确杂质代号、名称、结构、来源、质控限度、标准控制情况。

∙建议按RRT列表提供自制品与原研产品的杂质对比结果。

2.3.S.4原料药的控制

2.3.S.4.1质量标准

按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等）。

质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1（注明页码）。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

外观

溶液的颜色与澄清度

溶液的pH

鉴别

有关物质

残留溶剂

水分

重金属

硫酸盐

炽灼残渣

粒度分布

晶型

其他

含量

要求：

对于仿制药，建议简要说明申报标准在已有标准的基础上修订了哪些项目、新增哪些项目，修订、新增项目方法和限度的依据。

2.3.S.4.2分析方法

列明各色谱方法的色谱条件：

有关物质、残留溶剂、含量等。

分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。

要求：

∙简要说明各主要项目的分析方法，重点是有关物质、含量测定、残留溶剂、晶型、粒度、比旋度等项目，可采用表格形式。

∙有关物质等分析方法描述中应明确系统适应性规定以及杂质定位、定量方法等信息。

∙列出未订入标准项目的分析方法。

2.3.S.4.3分析方法的验证

按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。

示例如下：

含量测定方法学验证总结

项目

验证结果

专属性

线性和范围

定量限

准确度

精密度

溶液稳定性

耐用性

详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）。

要求：

∙表格不建议采用横向格式；

∙简要总结方法建立的研究工作，如有关物质的检测波长、流动相体系的筛选研究过程；

∙线性范围、检测限、定量限等项目还应提供相对于供试品进样量的百分比数据，以方便判断是否满足检测的需要；回收率试验明确在什么浓度范围内进行的考察。

2.3.S.4.4批检验报告

三个连续批次（批号：

）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（注明页码）。

要求：

∙建议以表格的形式提供批分析数据的汇总情况，明确批号（；连续生产批次）、批量、生产日期和地点、用途等信息；

∙审评关注批分析数据的异常情况，如批间的差异、自检与省所检验结果的差异。

2.3.S.4.5质量标准制定依据

质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（注明页码）。

要求：

∙简要说明质量标准制定的依据：

项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、限度制定的依据和合理性；

∙结合样品检测、稳定性考察、与原研产品的质量对比、已有标准、指导原则、文献等信息；

∙说明放行标准与货架期标准的项目和限度设置合理性。

2.3.S.5对照品

药典对照品：

来源、批号。

自制对照品：

简述含量和纯度标定的方法及结果。

详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）。

2.3.S.6包装材料和容器

项目

包装容器

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

详细信息参见申报资料3.2.S.6（注明页码）。

2.3.S.7稳定性

2.3.S.7.1稳定性总结

样品情况：

（按下表填写）

批号

生产日期

生产地点

批量

包装

试验类型

例如，影响因素、加速或长期试验

考察条件：

（按下表填写）

试验条件

计划取样点

已完成的取样点

要求：

对各项稳定性考察结果进行总结，对变化趋势进行分析，并提出拟定的贮藏条件和有效期。

2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）。

拟定贮存条件和有效期：

2.3.S.7.3稳定性数据

按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.S.7.3（注明页码）。

考察项目

方法及限度（要求）

试验结果

性状

目视观察，应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间，各时间点均符合规定

有关物质

HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法，不少于98.0%

在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势

说明：

对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。

本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。

本表的格式、目录及项目编号不能改变。

即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。

CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）

2.3.P.1剂型及产品组成

（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

（2）如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。

（3）说明产品所使用的包装材料及容器。

2.3.P.2产品开发

简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。

2.3.P.2.1处方组成

2.3.P.2.1.1原料药

简述原料药和辅料的相容性试验结果。

详细信息参见申报资料

3.2.P.2.1.1（注明页码）。

简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。

2.3.P.2.1.2辅料

简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。

详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.2（注明页码）。

2.3.P.2.2制剂研究

3.2.P.2.2.1处方开发过程

处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（注明页码）。

以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。

示例如下：

处方组成变化汇总

小试处方

中试处方

大生产处方

主要变化及原因

支持依据

过量投料：

过量投料的必要性和合理性依据。

2.3.P.2.2.2制剂相关特性

简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：

（1）口服固体制剂的溶出度：

样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；比较结果。

（2）有关物质：

样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。

2.3.P.2.3生产工艺的开发

生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3（注明页码）。

以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。

示例如下：

生产工艺变化汇总

小试工艺

中试工艺

大生产工艺

主要变化

支持依据

汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：

批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。

示例如下：

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其它

指标

2.3.P.2.4包装材料/容器

项目

包装容器

配件注2

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

详细信息参见申报资料3.2.P.2.4（注明页码）。

2.3.P.2.5相容性

简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

详细信息参见申报资料3.2.P.2.5（注明页码）。

2.3.P.3生产

2.3.P.3.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

2.3.P.3.2批处方

以表格的方式列出生产规模产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

2.3.P.3.3生产工艺和工艺控制

（1）工艺流程图：

参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。

（2）工艺描述：

按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确主要操作流程、工艺参数和范围。

详细内容参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。

（3）主要的生产设备：

参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。

（4）大生产的拟定规模：

制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）。

2.3.P.3.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料参见申报资料3.2.P.3.4（注明页码）。

中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.4（注明页码）。

2.3.P.3.5工艺验证和评价

无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：

工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和验证报告（编号：

--，版本号：

--），参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）。

其他制剂：

工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和验证报告（编号：

--，版本号：

--）参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：

--，版本号：

--）和批生产记录（编号：

--，版本号：

--）样稿参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）。

2.3.P.4原辅料的控制

按下表提供相关信息：

成分

生产商

批准文号

质量标准

工艺过程中溶剂的使用与去除

2.3.P.5制剂的质量控制

2.3.P.5.1质量标准

按下述表格方式提供质量标准。

如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。

质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1（注明页码）。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

性状

鉴别

降解产物

溶出度

含量均匀度/装量差异

残留溶剂

水分

粒度分布

无菌

细菌内毒素

其他

含量

2.3.P.5.2分析方法

列明各色谱方法的色谱条件：

降解产物、残留溶剂、含量等。

列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。

分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2（注明页码）。

2.3.P.5.3分析方法的验证

以表格形式逐项总结验证结果。

示例如下：

有关物质方法学验证结果

项目

验证结果

专属性

辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；……

线性和范围

针对已知杂质进行

定量限、检测限

准确度

针对已知杂质进行

精密度

重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

耐用性

色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性

详细信息参见申报资料3.2.P.5.3（注明页码）。

2.3.P.5.4批检验报告

三个连续批次（批号：

）的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4（注明页码）。

2.3.P.5.5杂质分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。

示例如下：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

详细信息参见申报资料3.2.P.5.5（注明页码）。

2.3.P.5.6质量标准制定依据

质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6（注明页码）。

2.3.P.6对照品

药典对照品：

来源、批号。

自制对照品：

简述含量和纯度标定的方法及结果。

2.3.P.7稳定性

2.3.P.7.1稳定性总结

（1）试验样品

批号

规　　格

原料药来源及批号

生产日期

生产地点

批　　量

内包装材料

（2）研究内容

常规稳定性考察结果

项目

放置条件

已完成的考察时间（计划考察时间）

影响因素试验

高温

高湿

光照

其它

加速试验

中间条件试验

长期试验

其它试验

使用中产品稳定性研究结果

项目

放置

条件

考察

时间

考察

项目

分析方法及其验证

研究

结果

配伍稳定性

多剂量包装产品开启后稳定性

制剂与用药器具的相容性试验

其它试验

2.3.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案

详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。

基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下：

拟定内包材

拟定贮藏条件

拟定有效期

对说明书中相关内容的提示

2.3.P.7.3稳定性数据

按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。

考察项目

方法及限度（要求）

试验结果

性状

目视观察，应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间，各时间点均符合规定

降解产物

HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

溶出度

45min不低于80%

在0至18个月考察期间，各时间点均符合规定，未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法，5.0%～05.0%

在0至18个月考察期间，含量变化范围为99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未显示出明显的变化趋势

说明：

对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。

本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。

本表的格式、目录及项目编号不能改变。

即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。

CTD格式申报资料撰写要求（原料药）

一、目录

3.2.S　原料药

3.2.S.1基本信息

3.2.S.1.1药品名称

3.2.S.1.2结构

3.2.S.1.3理化性质

3.2.