糖尿病视网膜Muller细胞的研究进展.docx

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糖尿病视网膜Muller细胞的研究进展

糖尿病视网膜Muller细胞的研究进展

【摘要】Muller细胞是脊椎动物视网膜内最要紧的神经胶质细胞。

它贯穿整个视网膜，与视网膜神经细胞及视网膜血管发生多种功能的交互作用。

糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy,DR）的发病机制至今尚未明，最近几年来的临床和基础研究发觉DR患者和动物模型中Muller细胞超微结构和生理功能发生了转变，这种转变早于视网膜血管损伤。

本文就近几年有关糖尿病视网膜Muller细胞形态结构及生理转变的研究进展作一综述。

【关键词】糖尿病视网膜病变;Muller细胞;形态结构;生理转变

Abstract:

Mullercellsarethemostprincipalneuroglialcellsinvertabratecrosstheentirethincknessoftheretinaandinteractwithneurocytesandretinaluncertaintyremainsabouttheexactnatureoftheinsultthatinitiatesdiabeticretinalchanges,buttheoverwhelmingmajorityofevidencefromstudiesofhumandiabetesandanimalmodelspointedtotheultrastructuralandphysiologicalchangesinadvanceofthedectectableretinalvascularchanges.InthispaperthecurrentresearchofmorphologicalstructureandphysiologicalchangesofMullercellsindiabeticretinopathywerereviewed.

Keywords:

diabeticretinopathy;Mullercell;morphologicalstructure;physiologicalchanges

DR是糖尿病（diabetesmellitus,DM）最多见而严峻的并发症之一，致盲率占眼科双盲中的第1位，DR所致的失明者是非糖尿病性失明者的5倍。

其发病率随糖尿病病程的进展而增加，5年内DR发生率为％，7年后为56％［1］。

在美国，DM发病10年后有60％的患者显现DR，15年后可高达80％，预见到2030年美国将有2500万，全世界有3亿DR患者［2］。

有关DR的发病机制尚未明了，近几年国内外学者研究以为，Muller细胞在视网膜血管病变之前其形态结构和生理功能发生了转变。

Muller细胞的这些转变在DR的发生进展中起重要作用。

1Muller细胞的形态和生理功能〖*2〗

光镜下Muller细胞的形态Muller细胞由德国人Müller（1851）第一描述，后以其名字命名。

由于呈细长形似纤维，又称Muller纤维。

其细胞体位于内核层的内中间区，染色较深。

其胞体向内外发出细长的突起占据从内界膜至外界膜的整个视网膜厚度，包绕着视网膜中视锥视杆细胞，双极细胞及神经节细胞的大部份神经元，特化的足板附于视网膜毛细血管壁参与组成血—视网膜屏障。

细胞核多位于内核层的中央部，呈长角形且染色反映不同，故易与均匀一致的圆形胞核的双极细胞辨别。

电镜下的Muller细胞

电镜下观看［3，4］与其周围细胞比较，Muller细胞的核质及胞质，致密度增高，以此来识别Muller细胞。

Muller细胞质中包括有许多发育良好的纤维，其直径约100，纤维的走行方向不定，但近细胞膜面，其走行方向与细胞膜平行。

内侧突较粗，含许多纵形排列的细丝和杆形线粒体及滑面内质网和糖原颗粒，突起结尾常膨大分叉，穿过神经纤维层彼此连接形成薄膜，与其内面的基膜一起组成电镜下的内界膜。

外侧突较细，穿插包绕在视细胞之间，故突起外形凹凸不平，内有细丝，不发达的高尔基复合体和糖原颗粒，线粒体多集中在突起的顶部，外侧突顶端之间和视细胞内节之间有连接复合体，一起组成外界膜，突起顶端表面有微绒毛，穿插在视细胞内节之间，扩大了该细胞的表面积。

Muller细胞质中发育良好的滑面内质网，除见于视网膜色素上皮之外，眼组织其他细胞中不曾见到。

滑面内质网形成大小不等，形状不一的空泡，这些空泡可能是空腔，也可能含有微细的颗粒状物质。

糖原颗粒普遍的散布于细胞质中，直径约25～30nm，细胞质中含有丰硕的游离核糖体。

Muller细胞的生理功能

上世纪70年代，.RASMUSSEN［5，6］第一次对成年大鼠视网膜Muller细胞进行了定量分析。

研究发觉Muller细胞有%胞质集中在神经纤维层和神经节细胞层，%在内丛状层，%内核层，%外丛状层，%外核层，%锥杆细胞层。

Muller细胞中%的线粒体散布在神经纤维层和神经节细胞层，乳酸脱氢酶活性最强的地址也在神经纤维层和神经节细胞层。

线粒体是细胞内生物氧化的要紧场所，细胞生命活动所需的总能量中，大约90%来自线粒体。

.的结果提示Muller细胞在视网膜中不仅起着支持和绝缘作用，而且能提供营养物质，专门是将高能量复合物提供给神经节细胞。

体外研究还证明，Muller细胞要紧从糖酵解中获取ATP，且具有很低的氧消耗率，这种代谢形式为视网膜神经元节省了氧，专门是在内核层及神经节细胞层［6］。

视网膜神经元的活动能够刺激Muller细胞中糖原分解，产生能量提供给神经元。

Muller细胞含有大量的乳酸脱氢酶，具有合成糖原和储蓄糖原的能力。

它可将血液中的大分子物质转运提供给神经元，摄取并分解神经元朝谢产生的神经递质。

同时，Muller细胞在视网膜发育进程中还可分泌不同的生长因子并表达黏附分子和神经生长因子。

近几年研究证明：

Muller细胞与神经元之间存在双向信号传导，参与视网膜信息处置［7］。

在视网膜内，Muller细胞可表达多种K1+通道，不同的K1+通道亚型别离参与不同的视网膜生理和代谢功能。

在Muller细胞胞体某个局部产生的高K1+，会致使Muller细胞去极化，并在其他的低K1+部位释放K1+，从而实现K1+散布的空间缓冲，这关于维持神经元的兴奋性十分重要。

K1+电流从Muller细胞的终足流出的同时，Muller细胞参与了视网膜电图b波的形成。

视网膜Muller细胞是视网膜细胞中唯一能合成谷氨酰胺合成酶（GS）的细胞［8］，并可表达高亲和力的谷氨酸转运体（主若是GLAST），把谷氨基酸逆着细胞内外浓度差从细胞外转运至细胞内，并通过谷氨酰胺合成酶将其转化为谷氨酰胺，谷氨酰胺又被输送给神经细胞从头合成谷氨酸。

排除高浓度的谷氨酸对神经元的毒性作用。

一旦GS被抑制，相应神经元功能那么完全丧失。

以往的研究说明［9］，视网膜神经元活动时释放的CO2会被Muller细胞的碳酸酐酶迅速转化为H＋和HCO-3，HCO-3可被Muller细胞上的Na＋HCO-3转换系统通过底足板运输至玻璃体释放，而H＋那么会在Muller细胞去极化时流出细胞外，从而引发胞外酸化。

Muller细胞微小的去极化引发的胞外酸化会明显抑制神经元的突触传递效率。

正常视网膜中，由神经元和胶质细胞所释放的神经活性成份（如K1+、ATP、谷氨酸及嘌呤受体兴奋剂等）都可诱导Muller细胞中Ca2+浓度升高，形成Ca2+波。

Muller细胞膜上的CD38可和细胞外的NAD＋结合，引发细胞内Ca2+波形成［10］。

最近几年来，有关Muller细胞内Ca2+介导的第二信使系统对神经元活动的阻碍的研究取得了专门大进展。

研究说明，视网膜内胶质细胞的Ca2+波传递要紧有两种途径，一种是由细胞间裂缝连接传递介导，一种是通过释放ATP作为细胞外信使来介导［11］。

2DR时Muller细胞的病理及生理转变

光镜及电镜下糖尿病视网膜Muller细胞的病理改变SchelliniSA［12］等实验研究发觉，糖尿病初期Muller细胞核已发生改变，而视网膜血管内皮细胞、周细胞并未见明显病理改变。

光镜下糖尿病大鼠视网膜Muller细胞核呈六角型而且密度增高。

电子显微镜下，能够观看到糖尿病大鼠视网膜Muller细胞核染色质更分散，并有电子密度高的核颗粒，细胞浆中糖原，致密体及溶酶体增加。

这些改变在毛细血管周围区域更明显并与糖尿病病程正相关。

国内有学者用透射电镜观看3mSTZ大鼠视网膜发觉Muller细胞突起内细胞器消失，突起呈空泡样变，而内皮细胞、周细胞未见有病变［13］。

Muller细胞的转变可能直同意高血糖或血糖转变的阻碍。

糖尿病初期Muller细胞还表现出VEGF和GFAP表达增加。

BekT［14］通过DR血管闭塞区域胶质细胞的免疫组化学研究发觉：

Muller细胞胶质反映性增强，而且发觉其细胞足突长入闭塞的毛细血管内腔。

ClydeGuidry［15］通过实验研究证明Muller细胞可能参与PVR（proliferativevitreoretinopathy）和PDR（proliferativediabeticretinopothy）有关的牵拉性视网膜离开的形成，并以为与胰岛素生长因子（IGF）有关。

最近几年来视网膜Muller细胞专门是糖尿病视网膜Muller细胞的定量研究未见报导。

DR时Muller细胞生理转变

糖尿病视网膜Muller细胞谷氨酸转运蛋白功能障碍，GS的活性和含量明显降低，致使Muller细胞将细胞外间隙的谷氨酸转运到细胞内的能力下降。

通过动物实验研究发觉，4WSTZ大鼠视网膜Muller细胞谷氨酸转运蛋白功能已发生转变，13W时谷氨酸转运蛋白功能下降了67％，而且谷氨酸转运蛋白功能转变早于GS活性的降低［16］。

突触间隙太高浓度的谷氨酸过度刺激离子型谷氨酸受体（NMDA），引发视网膜细胞的细胞膜钙离子通道开放，致使细胞内钙离子超载［17］。

细胞内增加的钙离子充当第二信使启动级联反映致使视网膜细胞死亡，对视网膜具有兴奋毒性作用。

在糖尿病患者视网膜血管病变之前，其视觉灵敏度及色觉灵敏度下降，而且视网膜振荡电位b波异样。

这说明神经细胞的变性早于在血管病变。

最近的研究［18］体内高血糖能明显降低视网膜神经细胞GluR1andGluR6/7亚单位的蛋白含量，提高GluR2andKA2亚单位含量，同时神经细胞Ca2+稳态破坏，这可能是初期糖尿病患者视敏度受损的缘故。

人类视网膜Muller细胞表达P2X7受体，BringmannA,PannickeT等通过一系列的研究［19，20，21］说明,PDR时Muller细胞P2X7受体增加,细胞外ATP与受体结合,引发细胞内贮存的Ca2+释放和细胞外Ca2+内流。

Ca2+内流激活钙依托的钾通道开放,内向整合K1＋通道（Kir）电流明显降低,膜去极化,电压门控的钠离子电流增加。

Muller细胞内离子的转变阻碍了其对细胞外局部离子浓度的调控和神经递质的摄取。

细胞外Ca2+内流和Ca2+激活的钾通道可能增进Muller细胞增殖，参与PDR的发生与进展。

综上所述，糖尿病初期视网膜Muller细胞的超微结构和生理功能已发生转变，而且这种结构及功能的异样不仅阻碍初期糖尿病患者神经细胞功能异样（表现为视觉灵敏度及色觉灵敏度下降，视网膜振荡电位b波异样），而且阻碍整个DR的进展进程。

因此用定量分析的方式深切探讨Muller细胞在DR发生进展中的作用及机制，延缓或逆转其结构及功能异样成为预防与医治DR的热点，而且已经有学者提出通过移植Muller细胞来医治DR的建议。

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