高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查与干预中国专家共识.docx
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高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查与干预中国专家共识
高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查与干预中国专家共识
（第五稿）
中国医师协会高血压专业委员会
中国医师协会内分泌代谢科医师分会
中华高血压杂志
1.引言
微量白蛋白尿（MAU）是诊断早期或轻微肾脏损害的敏感指标。
除肾脏本身病变外，高血压与糖尿病等心血管系统高危因素是导致MAU出现的主要原因。
在出现明显靶器官损害之前，许多心血管高危患者即测出尿白蛋白排泄量的轻度增加。
越来越多的证据显示，MAU的存在与发生心血管事件的危险性密切相关。
因此，监测MAU不仅有助于发现早期肾脏损害，还可为心血管高危患者的危险分层与制定个体化干预策略提供依据[1,2]。
近年来，国内外高血压、糖尿病以及其他相关指南均对MAU的筛查与干预做了重要推荐，但迄今其重要意义仍未受到我国临床医生的充分关注，日常临床工作中对于高血压与糖尿病患者MAU的检出和干预仍与指南要求存在很大差距。
为增进广大医生对MAU检测与干预重要性的认识，进一步提高心血管疾病的防治水平，中国医师协会高血压专业委员会、中国医师协会内分泌代谢医师分会以及中华高血压杂志编辑委员会组织国内相关领域专家共同制定本共识。
2.微量白蛋白尿的定义
白蛋白是循环血液中正常存在的蛋白质。
由于肾小球滤过膜的滤过作用和肾小管的重吸收作用，生理状态下尿液中仅有极微量的白蛋白排出（<30mg/24h）。
在某些病理条件下，经肾脏排泄的白蛋白可增加。
若24h尿液中白蛋白排泄量在30mg-300mg（20µg/min-200µg/min）范围内时，称之为MAU。
若24h尿白蛋白含量超过300mg，则称为蛋白尿，后者不在本专家共识的讨论范围内。
3.微量白蛋白尿的流行病学特征
高血压与糖尿病是导致MAU的主要原因，在此类患者中MAU的检出率显著高于一般人群。
MAU的发生与高血压持续的时间及其严重程度密切相关。
随着血压水平的增高与病程的延长，患者发生MAU的风险逐渐增加。
早期研究发现高血压患者中MAU的检出率为5%-40%[3-5]，但此后完成的i-SEARCH研究发现此值可能更高（58.4%）[6]。
孙宁玲等对我国5,021例高血压患者进行蛋白尿的筛查，结果显示高血压患者MAU的检出率为18.6%[7]。
在以2型糖尿病患者为对象的DEMAND研究中，MAU的检出率为39%[8]。
以亚洲人群为基础的MAP研究发现，在伴高血压的糖尿病患者中MAU的检出率为39.8%[9]。
该研究纳入了2,473例中国患者，其MAU检出率为42.9%[10]。
上述研究表明，在高血压和（或）糖尿病患者中具有很高的MAU检出率，而在中国患者中其流行趋势可能更为严重。
4.MAU的临床意义
MAU不仅反映了肾小球内皮功能的受损，同时也是全身血管内皮损伤的一个重要标志。
肾小球毛细小管内皮损伤可导致白蛋白从血中渗漏出到尿腔从而在尿液中出现。
肾小球毛细血管的这种结构特点与全身血管相似，因此MAU的出现虽然反映了肾脏的病变，同时也反应全身血管内皮的损害，后者则是动脉粥样硬化病变发生发展的核心机制之一，因而MAU的存在常常提示动脉粥样硬化性心血管疾病的病理生理过程已经启动。
大量临床研究证实，与无MAU的患者相比，伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者发生颈动脉内膜增厚、左心室肥厚、缺血性心脏事件以及外周血管疾病的风险显著增加[11,12]。
Agrawal等人的研究发现[13]，与无MAU者相比，伴MAU的高血压患者中左心室肥厚（24%对13.8%）、冠心病（31%对22.4%）、心肌梗死（7%对4%）、卒中（5.8%对4.2%）、外周血管疾病（7.3对4.9%）的发生率均显著增高。
EPIC-Norfolk研究也发现MAU可显著增加卒中发生率[14]。
Wachtell等以LIFE研究人群为基础所进行的分析显示，尿白蛋白肌酐比值（UACR）每增加10%，其复合终点事件发生率增加57%，心血管死亡增加97.7%，全因死亡率增加75.2%，卒中增加51.0%，心肌梗死增加45%（均p<0.001）[2]。
与之相似，Olsen等的研究也证实MAU的出现预示着心血管疾病的危险性增加，UACR是心血管死亡的重要预测因子[15]。
HUNT研究则表明，MAU的水平越高，糖尿病和（或）高血压患者心血管疾病的发病率和死亡率越高[16]。
上述研究结果有力证实，MAU是高血压和（或）糖尿病患者发生心血管事件的重要危险因素。
因MAU的检测简便易行且敏感可靠，有助于及早发现早期肾脏损害与心血管高危人群，因此应成为心血管高危患者风险评估时的一项重要指标[9,17]。
LIFE研究者对8,206例高血压伴左心室肥厚的患者降压治疗4.8年后尿白蛋白的变化进行评估[17]。
结果显示，在基线UACR增高的患者中，应用氯沙坦治疗1年后UACR降低者较UACR持续增高者主要复合终点事件（心血管性死亡，非致死性卒中与心肌梗死）发生率显著下降。
根据蛋白尿的程度对患者进行分层，研究结束时UACR较高（>3mg/mmol）者比UACR较低（≤0.5mg/mmol）者心血管终点事件的风险增加30%-40%[18]。
此结果表明，通过合理的治疗方案减少MAU有助于显著降低高血压患者心血管事件风险。
IRMA-2研究共入选590例高血压合并2型糖尿病伴持续性MAU的患者。
将其随机分组，分别接受厄贝沙坦300mg/d、150mg/d或安慰剂治疗，平均随访2年。
结果显示，厄贝沙坦治疗后受试者尿白蛋白排泄率显著降低。
与此同时，厄贝沙坦300mg/d组2年后发生糖尿病肾病的相对风险较安慰剂组降低了70％（p<0.001）[20]。
IDNT研究旨在观察厄贝沙坦对高血压伴有2型糖尿病肾病患者的治疗作用[21]。
结果发现，与安慰剂组相比，厄贝沙坦（300mg/d）使受试者肾病进展或死亡的危险性降低20％（p=0.02）；与氨氯地平组相比，厄贝沙坦使该危险性降低23％（p=0.006）。
在医疗经济学方面，积极筛查与干预高血压患者的早期肾脏损害具有良好的效价比。
一项以IDNT研究数据为基础的分析显示，在高血压糖尿病患者中积极筛查MAU并应用厄贝沙坦进行干预，可以有效减少终末期肾病的发生进而节省医疗费用。
筛查的时机越早，其获益幅度越大[22]。
这些研究表明，积极监测与合理干预MAU对高血压和（或）糖尿病患者发生心、肾、血管等并发症具有积极意义。
5.微量白蛋白尿的检测
MAU检测常用以下两种方法[18]：
（1）采集任意时刻尿样（清晨首次尿最佳）检测UACR，若UACR为30mg/g-300mg/g即可诊断为MAU。
此方法较为简便，因此推荐作为首选方法；
（2）留取24h尿样检测MAU，若尿白蛋白排泄量为30mg-300mg/24h（20g/min-200g/min）则可诊为MAU。
由于不同时间采集的尿液样本中白蛋白含量可以有所差异，并且一些生理或病理因素可影响尿蛋白排泄，例如剧烈运动、长时间立位、发热和感染（特别是泌尿系统感染）等情况下测定MAU可出现假阳性结果，因此MAU的诊断通常以3-6个月内2~3次UACR或尿白蛋白排泄量或二者联合测定为基础，不能靠单次结果而定。
6.微量白蛋白尿的治疗
6.1治疗原则
如前所述，在心血管系统各种危险因素中，高血压与糖尿病是导致MAU的主要原因，因此积极有效的控制血压与血糖水平是治疗MAU、改善患者心血管预后的根本保障。
对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者，既要强调血压和（或）血糖达标，也要强调尿蛋白排泄量的达标。
6.2MAU的非药物治疗
MAU的非药物治疗主要包括控制饮食、适量运动、减轻体重、戒烟限酒、矫治不良情绪等。
积极纠正不良生活方式不仅有利于血压与血糖的控制，也有助于减少尿蛋白排泄，应作为治疗MAU的基石。
对于每位高血压和（或）糖尿病患者，医生应根据患者具体情况为其做出治疗性生活方式改善的建议。
6.3MAU的药物治疗
虽然非药物治疗对于治疗MAU具有重要意义，但为使血压和（或）血糖以及尿蛋白达标，多数患者需要进行药物治疗。
综合干预各种心血管危险因素被视为改善高血压和（或）糖尿病患者心血管系统预后的核心策略。
通过各种多元干预治疗，将MAU降到尽可能低的水平，有助于降低不良心血管与肾脏事件的发生率。
有研究显示，经治疗后MAU下降越明显，患者心血管事件的减少越明显，因而在控制MAU时应努力达到尽可能低的水平。
基于现有研究证据，专家建议MAU治疗的目标值为：
1）尿白蛋白排泄量减少至正常水平，或2）在起始治疗6-12个月内，使蛋白尿水平下降30%以上。
MAU的药物治疗主要包括以下内容：
6.3.1控制MAU
Martin等认为蛋白尿达标的联合用药策略与降压达标有所不同，尿蛋白达标应首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）。
多项研究显示，糖尿病患者肾脏局部肾素血管紧张素系统系统（RAS）高度激活，高血糖引起的氧反应物质大量增加，均对血管内皮功能具有显著的不利影响。
长期血葡萄糖浓度过高，又加快了晚期糖基化终产物的形成。
它们在机体多处包括心脏、血管、肾、单核巨噬细胞等与其受体结合以后，可以诱导出多种趋炎、化学、生长等因子，造成相应病变。
当RAS兴奋时，上述过程更为明显，对靶器官的损害作用进一步加重。
这是糖尿病导致心、肾、血管等病变的重要基础。
因此，作用于RAS的药物ARB与ACEI可能具有更佳疗效。
ARB在干预MAU方面积累了许多明确的证据，例如LIFE研究（氯沙坦）、MARVAL研究（缬沙坦）以及PRIME研究（厄贝沙坦）以及ROADMAP研究（奥美沙坦）等。
以PRIME研究（包括IDNT和IRMA-2研究）为代表的多项随机化临床试验均有力证实了ARB对于高血压MAU具有可靠的治疗作用[20-22]。
以我国人群为基础的“厄贝沙坦治疗2型糖尿病伴白蛋白尿患者有效性和安全性多中心随机双盲对照研究”也显示，厄贝沙坦300mg/d可以有效降低2型糖尿病伴白蛋白尿患者的尿蛋白排泄率，其疗效独立于降压作用之外，且具有良好的安全性和耐受性[23]。
关于ACEI治疗MAU的临床试验也得到了理想结果，例如MICRO-HOPE研究（雷米普利）[24]与AIPRI研究（贝那普利）[25]等均证实ACEI类药物可以有效减少尿蛋白排泄量、延缓肾脏病变的发展。
在一些临床观察发现治疗后MAU下降越明显，心血管事件减少越明显。
还有学者观察到即使MAU已经达到目前所定正常范围，继续下降，依然有益，因此有学者认为目前使用的正常MAU值可能过高。
在控制MAU时应尽量努力达到可能达到的最低水平。
由于除高血压以外还有许多因素参与MAU的形成，因此控制高血压剂量的ACEI/ARB不一定就是能控制MAU的最大剂量。
为最大程度的发挥减少尿蛋白排泄与肾脏保护作用，伴MAU的糖尿病患者常需较大剂量的ARB或ACEI治疗。
鉴于我国大剂量的ACEI其咳嗽比例较高，ARB有较好的安全性，因此在降压达标的前提下，如果MAU下降不显著，可以提高ARB剂量，从而希望达到最大MAU降低的效果。
应用较大剂量ARB或ACEI治疗时，应加强对血压、血钾和肾功能的监测。
对于血压正常的糖尿病伴MAU患者，蛋白尿的减少是治疗靶目标之一，也应考虑给予ACEI/ARB治疗。
自肾脏病早期阶段（MAU阶段），不论有无高血压，首选RAS阻断剂
6.3.2降压治疗
高血压是导致心脑肾等靶器官损害的重要危险因素，积极有效的降压治疗是患者获益的根本保障。
对于尿白蛋白排泄量正常的高血压患者，常用降压药物（ARB、ACEI、钙通道阻滞剂、利尿剂与-受体阻滞剂）均可单独或联合用于初始与维持治疗。
只要维持血压达标（一般患者<140/90mmHg，老年患者<150/90mmHg），高血压伴糖尿病患者的血压目标尽可能低于130/80mmHg,这样则可有效预防MAU的发生。
若患者已经出现MAU，其降压药物的选择应有别于其他高血压患者。
前文已述，RAS在MAU与肾脏损害的发生发展中具有关键作用，因此此类患ARB或ACEI类药物应作为优先选择[26,27]。
单药治疗血压不能达标时，可在此基础上加用噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂，必要时还可继续加用其他药物。
对血压高于160/100mmHg、高于目标血压20/10mmHg或高危及以上患者，起始即可采用小剂量2种药物联合治疗，或用固定配比复方制剂。
联合治疗方案应以ARB或ACEI为基础，加用小剂量噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂。
目前临床证据显示：
在同类2种药物联合时单片固定复方优于分散的自由联合，此类方法具有血压控制疗效的优势还有依从性高的优点，适合我国高血压伴糖尿患者的应用。
鉴于糖尿病患者肾脏组织RAAS高度激活，并启动局部Na盐的转换，致使容量增加，对此地剂量的利尿剂应用在此类患者是可行的，在INCLUSIVE的临床证据中也可以看到，使用厄贝沙坦/氢氯噻嗪的复方治疗，老年人可以获得70%以上的血压达标，高血压糖尿病患者可以获得87%（血压<140/90mmHg）的血压达标。
肾脏损害是糖尿病最常见的微血管并发症，MAU是肾脏早期损害的指标之一。
随着血压水平的升高，糖尿病患者发生肾脏损害的风险持续增加，因此对于此类患者应更为严格的控制血压水平。
对于糖尿病患者，无论是否伴高血压，均需将血压降至130/80mmHg以下。
由于作用于RAS的ARB和ACEI类药物不仅具有肯定的降压疗效与减少尿蛋白排泄的作用，同时还可对糖代谢产生有益影响，因此应作为糖尿病患者的首选降压药物。
单药治疗不能达标时，可联合应用降压药物，而其中应包括一种ARB或ACEI。
当收缩压高于目标血压20mmHg时应起始联合治疗。
联合治疗方案应以ARB或ACEI为基础，加用小剂量噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂。
基线血压超过目标血压20/mmHg而需要起始联合用药的患者，推荐首选单片固定复方制剂（如RAS抑制剂与噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂所组成的固定复方药物）。
对于单药治疗不能达标的患者，可ARB单药基础上加用噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂，或换用单片固定复方制剂。
单片固定复发之际在保证降压疗效的同时，有助于显著提高患者的治疗依从性。
6.3.3降糖治疗
大量研究显示，严格控制血糖可保护肾脏及延缓肾病的进展[28]。
中国糖尿病防治指南建议的血糖控制标准为：
空腹血糖<7mmol/L，非空腹血糖<10mmol/L，糖化血红蛋白<7.0%。
降糖治疗中应体现个体化原则，避免发生低血糖。
除饮食控制外，早期糖尿病肾病患者可以选择从肾脏排泄较少的降糖药，如格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂及噻唑烷二酮类药物。
对于严重肾功能不全患者建议采用胰岛素降糖治疗，并且在肾功能不全时宜选用短效胰岛素，以防止胰岛素在体内潴积发生低血糖。
6.3.4调脂治疗
高血压和（或）糖尿病患者应积极纠正血脂异常。
对于血脂异常的干预应以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为主要治疗目标，以矫治不良生活方式为基础，以他汀类药物为首选调脂药物[29]。
无并发症的高血压患者，建议将LDL-C降至3.37mmol/L（130mg/dl）以下。
若高血压合并糖尿病或冠心病，应将LDL-C降至2.6mmol/L（100mg/dl）以下。
对于无合并症的糖尿病患者，其LDL-C目标值为＜2.6mmol/L，若糖尿病合并冠心病，应将LDL-C降低至2.07mmol/L（80mg/dl）以下。
经过他汀类药物治疗且LDL-C达标后，若甘油三酯仍≥2.26mmol/L（200mg/dl），可考虑在他汀治疗基础上联合应用贝特类药物，但需加强不良反应监测。
7.临床建议
7.1一旦确诊高血压或糖尿病，需常规检测MAU；
7.2若MAU阴性，根据现行指南原则为患者确定药物或非药物降压或降糖治疗方案，使血压与血糖达标，并于6个月后复查MAU。
若仍阴性，此后可每年复查1次；
7.3若MAU阳性且血肌酐<3.0mg/dl，需启动ARB或ACEI治疗，当血肌酐在2~3mg/dl时在治疗中需评估血肌酐和血钾的变化及水平。
无论有无高血压，只要患者能够耐受，糖尿病伴MAU患者均应该接受ARB或ACEI治疗；
7.4高血压伴MAU时降压治疗目标值为<140/90mmHg，尿白蛋白应尽量控制到生理水平（<30mg/24h）或较基线状态减少30%以上；
7.5糖尿病伴MAU者，血压应降至<130/80mmHg，若患者存在大血管以及广泛的微血管病变，收缩血压可适当提高至130~135mmHg，以保证患者重要器官的血流灌注。
尿白蛋白应控制到生理水平或较基线状态减少30%以上；
7.6高血压伴糖尿病时应首选ARB或ACEI治疗。
当收缩压高于目标血压20mmHg时应启动联合治疗。
联合治疗方案应以ARB或ACEI为基础，加用小剂量噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂。
在降压治疗过程中应注意监测MAU。
如尿白蛋白排泄量无明显减少甚至增加，若患者能够耐受，可适量增加ARB或ACEI的剂量，并定期随访血钾和肾功能。
MAU消失或减轻后，继续原治疗方案，并于1年后复查MAU；
7.7经上述治疗MAU无明显减轻，建议请高血压、内分泌和（或）肾脏病专科医师诊治；
7.8在控制血压、血糖和MAU的同时，还需为所有患者做出改善生活方式的建议，并按照现行指南原则进行调脂治疗。
8.结语
MAU是早期肾脏损害与全身血管内皮功能损伤的可靠指标，是心血管高危患者发生心脑血管事件的独立危险因素，因此应将其作为高血压和（或）糖尿病患者的常规检查项目。
对于有MAU的糖尿病或高血压患者应该采取综合措施进行积极干预。
积极而有效的血压与血糖以及心血管系统其他危险因素的管理是控制MAU的关键，根据患者具体情况合理应用ARB或ACEI类药物有助于控制MAU并显著降低患者发生心血管事件的风险。
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