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临床指南多发性硬化最新分型
临床指南--2013多发性硬化最新分型
多发性硬化最新临床分型（2013修订版）
2014-08-07 kimfrost 丁香园神经时间
多发性硬化（multiplesclerosis,MS）临床特点（表型）的准确描述对于相互交流、预后评估、临床研究设计和纳入、治疗策略制定等是很重要的。
1996年发表的标准化描述是基于由国际MS专家提供的、仅根据资料的临床表型制定的，在当时取得了一致意见；但是缺少影像学和生物学相关因素。
随着对MS和其病理学认识的不断深入，加上普遍认为原有的描述法可能不能充分反映最新发现的MS临床特征，促使MS临床研究国际咨询委员会进行对MS疾病表型的再评估。
由于能针对不同临床表型提供客观依据的影像学和生物学标记尚缺，笔者建议修正后的描述法应考虑疾病活动性（基于临床复发率和影像学发现）和疾病进展性。
如何进行未来研究以更好描述疾病表型的策略也在本文概述。
本文由西奈山伊坎医学院的Lublin教授执笔，发表在近期的Neurology杂志上。
现将全文翻译，以飨读者。
1996年，美国国家多发性硬化学会（NMSS）多发性硬化临床研究咨询委员会（AdvisoryCommitteeonClinicalTrialsinMultipleSclerosis）定义了MS临床亚型分型。
这些分型定义为描述MS的不同临床特点提供了一致的术语表达，并突出了缺乏一致意见或意义含糊的部分。
上述分型的基本思想是满足通过自然史和人口学研究定义分组患者的清晰性和一致性要求，增强临床研究的同质性，并使临床医师和MS患者之间的交流明晰。
委员会为4种MS临床特点作出了标准化定义：
复发缓解型（RR）、继发进展型（SP）、原发进展型（PP）和进展复发型（PR）。
不久之后又建议摒弃复发进展型MS（relapsing-progressiveMS）这一术语，因其含义模糊，并与其它亚型重叠。
同时还建议将原有术语慢性进展型（chronicprogressive）替换为更特异的术语：
SP和PP。
针对良性MS和恶性MS也作出了定义。
当时这些表型描述法被认为涵盖了MS临床亚型的广泛疾病谱，但是也认识到上述描述法应随时间流逝而修订。
1996年分类法迅速应用于临床实践，并在几乎所有随后的MS临床研究中成为入选标准；该法还在一定程度上用于指导对新疗法的监管审查和许可。
有时将该描述法简单混为复发型（包括RR、SP和PR）和进展型（包括PP、SP和PR），主要区别患者是以复发为主还是以进展为主，虽然上述区别从未清晰划分。
1996年分类法一经提出，就有人认识到该法是基于MS专家的主观观点，缺乏客观的生物学证据支持。
MRI、生物学和其它相关标记物的缺位使得与MS临床特点明确相关的知识不足。
1996年分类法的作者们指出，随着影像学和生物标记物研究的发展，未来上述因素可能对该法的修正和补充产生影响，改变纯粹依靠临床特点进行定义的情况；并且建议MS的临床特点分型应随之重新定义。
2011年，委员会和其它专家（TheMSPhenotypeGroup，MS表型组）重新评估了MS表型，探讨了临床、影像学和生物标记物上的进展。
2012年10月，笔者们开会回顾了1996年分类法，决议已有足够的进展，建议更新原有分类法。
会议的具体目标如下：
1．重新评估了1996年分类法，明确是否能够制定更好的分类法，包含改良的临床描述术语、MRI和其它影像学技术、体液生物标记物的分析、以及包括神经生理学在内的其它分析方法。
2．作出了讨论摘要，介绍了笔者已知的，笔者推荐的，以及仍待解决的问题。
3．对缺乏资料或一致意见的领域做出了未来研究策略的推荐意见。
关键性共识
1.保留1996年分类法的基本要素并加以澄清。
1996年分类法已经成为标准MS临床实践和临床研究的一部分。
MS表型组推荐原有描述法的基本特征应予以保留，但是应加以修正和澄清，如下文详述。
笔者注意到MS的诊断应在影像学和其它必要临床检验资料的基础上作出。
对临床表型的评估应当基于患者现状和既往资料，指导思想则是这种评估是一个动态的过程，最初评估得出的亚型意见可能随时间推移而发生改变。
举例来说，RR亚型可能转变成SP亚型。
2.新的疾病转归过程。
2.1.临床孤立综合征（clinicallyisolatedsyndromes，CIS）：
CIS并未包含在最初的MS分类法中。
现在CIS被认为是如下疾病的首发临床表现：
表现出疑似MS的炎症性脱髓鞘特点，但尚未出现散发性病灶，不能完全符合MS的诊断标准。
对疾病自然史的研究和MS改进疗法的临床研究均已显示CIS合并脑MRI病灶高度可能符合MS诊断标准。
治疗MS药物的临床研究显示CIS患者经治疗后，仅有少部分会出现继发性恶化（“临床确诊MS”的定义事件）和MRI活动减少。
用于CIS以延缓MS确诊过程的药物获得上市许可，更进一步明确了CIS作为MS表型谱中一员的地位。
2010修订版McDonaldMS诊断标准允许将仅有1次临床发作的患者根据1个病灶的客观临床证据（满足时间和空间多发性的标准）诊断为MS，减少了可归类为CIS的患者数量。
2.2.影像学孤立综合征（radiologicallyisolatedsyndromes，RIS）：
RIS是一种更加复杂的情况，患者仅有影像学资料显示炎症性脱髓鞘，但是无临床症状或体征。
根据现行的MS诊断标准，RIS在无脱髓鞘性疾病的临床证据的情况下，其本身不能认为是MS的一种亚型；因为MRI阳性结果可能是非特异性的。
但是，根据MRI所发现病灶的形态和位置，RIS可增大对MS诊断的倾向性。
若脑影像学改变高度提示脱髓鞘性病变，则能在最大程度增加未来发生MS临床症状的风险。
无症状性脊髓病灶、钆增强可见的病灶或CSF阳性检查结果能增大最终确诊为MS的可能性。
若RIS患者无明显的可联系到MS的临床症状或体征，则应进行前瞻性随访。
除非前瞻性随访得到更多有用的信息，否则RIS不应被视为一种明确的MS表型。
3.定义继发进展型MS（SPMS）。
在大多数临床实践中，SPMS是一种回顾性诊断，最初为复发性的疾病过程，之后为逐渐进展恶化的病史，在进展过程中伴或不伴病情急性恶化。
迄今并无明确的临床、影像学、免疫学或病理学标准以判断复发缓解型MS（RRMS）转变成为SPMS的具体时间点；这种转变往往是渐进性的。
这使得我们通过影像学特征或生物标记物区分这种疾病类型的能力受到限制。
笔者希望现有的临床研究模型和自然史数据集也许能为这些问题提供解决方案。
4.原发进展型MS（PPMS）。
尽管一些证据显示PPMS代表着一类独特的、非炎症性的（或至少是炎症较轻的）MS类型，也有大量的临床、影像学和遗传学证据显示PPMS是进展型MS疾病谱中的一员，且任何与其它MS之间的差异更像是相对性的，而非绝对性的。
对SPMS和PPMS疾病自然史队列的分析证明两者预后不佳的比率相似。
虽然因为无急性恶化的情况优先于临床进展，使得PPMS仍然应当作为一种独立的临床过程，但是与SPMS相比，PPMS很可能不具备病理生理学上的独特特征。
5.对基本MS表型的修正：
合并疾病活动性和疾病进展期。
虽然MS表型可根据现有的病情和病史分类为复发型和进展型两大类，但是这种分类不能提供持续性病程中的时间信息。
MS表型组相信对于复发型MS或进展型MS，通过临床复发或影像学（钆增强、或新发/增大的T2病灶）明确的疾病活动性与致残性进展过程一样，均可作为有意义的附加疾病分型因素。
现有的能反映持续性炎症性或神经退行性病程的、关于疾病活动性和临床进展的证据可能影响预后判断、临床治疗决策、以及临床试验的设计和结局设置。
图1：
复发型MS在1996年版和2013年版分类法的对比：
*活动性取决于出现临床复发和/或MRI活动性（增强对比发现的病灶；至少年度检查中发现的新发或明确增大的T2病灶）；如果不能按期评估，活动性则是“未明确的”。
**如果之后出现临床活动并符合现有的MS诊断标准，CIS则变成RRMS。
图2：
进展型MS在1996年版和2013年版分类法的对比：
*活动性取决于至少每年进行的检查中发现临床复发和/或MRI活动性（增强对比发现的病灶；新发或明确增大的T2病灶）。
**进展性由临床评估衡量，至少每年复查一次。
如果不能按期评估，活动性和进展性是“未明确的”。
5.1.疾病活动性的评估：
MS表型组推荐对复发型MS至少每年应通过临床标准和脑影像学标准评估一次疾病活动性。
同时也推荐对进展型MS进行年度临床评估，但是对最佳影像学检查频度尚无一致意见。
因为脑和脊髓MRI活动性存在高度相关性，并且少见仅有脊髓影像学阳性结果而无脑影像学阳性结果，所以并不推荐进行定期脊髓影像学检查（除非已有脊髓病灶）。
笔者选择至少每年均应进行复查评估是因为这一间隔在已在临床评估中应用，但是更短或更长的检查间隔在特定的情况下可能也是合适的。
对任一病例进行临床和影像学情况的评估周期均应是个体化的。
举例来说，一个RRMS患者在钆增强MRI检查中发现了新的病灶，就应当被认为是活动性RR（图1）。
相反，“非活动性”作为表型修正型也可在同样的方式下应用，表明复发型病程的患者在这一评估周期内未出现复发、钆增强检查未见病灶活动、或未见新发/增大的T2病灶。
若患者未能按期复查，则应被认为是“未明确的活动性（MS）”。
根据MS诊断标准，对影像学检查的技术操作和结果解读均应小心仔细，特别是在评估有无新发/增大的T2病灶时，这一点尤为重要。
“活动性”作为基本临床病程表型的修正型，其内涵使得PRMS分类不再成立。
有急性发作事件的PPMS患者（符合之前PRMS的标准）可被认为是“活动性PP”（PP–active）。
另一方面，无急性发作事件和MRI改变的PPMS患者可被认为是“非活动性PP”（PP–notactive）。
5.2.疾病进展性的评估：
另一个新出现的临床病程的修正型，指在给定的时期内患有进展型MS的患者（PPMS或SPMS）有无疾病进展的临床证据，与复发无关。
进展型MS的病情并非都按一致的方式演变，有可能在一个时期内保持稳定。
笔者建议应每年均应根据病史或客观资料改变评估疾病的进展情况。
因此，PPMS患者如在过去一年内无病情进展，可被分类为非进展性PPMS（PPMS–notprogressing）；SPMS患者如有进行性恶化，且在钆增强MRI可见病灶，应被分类为“活动性和进展性SPMS”（SPMS–activeandprogressing）（图2）。
笔者认识到，无论是复发型还是进展型病程均可根据以下因素进行分类：
体征和症状的严重程度、复发的频度、恶化的程度、后遗功能障碍、功能损伤。
但是需要注意，使用这种方法对活动性疾病进行进一步分类尚缺乏明确资料支持。
虽然本质上，从急性复发事件中的恢复程度尚不能认为有益于确定或修正MS分型，可是，恢复程度的高低可作为疾病随时间恶化程度的替代因素。
上述领域可对未来的研究提供丰富的立题来源。
6.持续或明确的恶化：
对术语意义的澄清
很多研究使用术语“持续性恶化（sustainedworsening）”描述临床试验的结局事件，代表患者扩展残疾状况评分量表（ExpandedDisabilityStatusScale，EDSS）评分在一段特定时期内（通常3或6月）进行性恶化。
这常被解读为对功能障碍情况恶化的一种衡量。
笔者认为，“持续性”的含义为“全病程内”，这有时并非MS疾病改变的特点，有产生误导的潜在可能。
此外，在指定的时间窗内，不同功能系统可能均发生EDSS恶化，这符合“持续性”（的定义）；但也可能出现一个或多个功能系统EDSS好转的同时其他功能系统EDSS恶化的可能性，（这就不应该像现在这样用“持续性”描述）。
笔者建议应使用比“持续性”含义更加明确的术语来指导对功能障碍不断恶化的衡量。
因此，对明确的功能障碍的累积应像已在部分情况下使用的那样，定义为“EDSS恶化持续了X个月”，与功能系统无关。
更严格的定义应当将恶化情况明确在同一功能系统中。
在这种情况下，对已被用来描述疾病或功能障碍进展的术语（源自多次发作事件、或一次严重发作事件后恢复不良、或在疾病进展期中出现的发作的不断恶化），有进一步明确其含义的迫切需要。
笔者建议针对复发型患者应使用“进行性恶化”（worsening）这一术语取代“进行性进展”（progressing），只对处于MS进展阶段的患者保留使用“进展”（progression）术语，无论其是否有活动性复发。
如上所述，这也可适用于对EDSS明确改变的分类。
7.探寻活动性和进展性：
许多东西有待发现
一些临床表现可能过于微妙模糊，无论评估频度再高都难以检测出来。
对患者的认知能力、视力和其它临床改变进行密切随访，可能有助于找到疾病活动程度的临床证据。
关于如何应用患者报告结局（patient-reportoutcomes，PRO）及其在指示疾病状态中的实用性，目前仍缺乏一致意见。
针对患者院外表现的远程评估工具可能有助于更好理解PRO，对该领域进行更有相关性的研究可能也是有用的。
虽然有一些应用MRI衡量炎症和组织缺损的初始步骤，用来将患者分成若干临床亚组，而且现在T2成像和钆增强成像发现的病灶成为疾病活动程度的量度值，但是关于其它可包含入表型描述法中用于衡量组织损伤的手段仍缺乏一致意见。
对脑容积减少和空洞演化的评估与解读缺乏标准规范，限制了其在研究领域以外的实际应用，并且可能无法通过临床表型适当地区分单个患者的分级。
更新的影像学成像模式，如弥散张量成像和磁化传递成像，可能还无法用于临床。
光学相干断层成像术（opticalcoherencetomography，OCT）可能显示视网膜神经纤维层厚度与视觉敏锐度的相关性，但是目前仍无足够证据表明OCT能作为全脑组织缺损的间接衡量依据。
对上述影像学评估手段还需要更进一步的信息（评估），这些手段作为疾病分类或病程的潜在标记物价值应当成为未来研究的高度优先方向。
8.体液内生物标志物和电生理学
尽管当初希望MS原有的表型描述法能被生物标志物支持，并更好地作出定义，可是迄今为止尚无血液或脑脊液（CSF）生物标志物能可靠地、可重复地区分MS各表型。
应用通过临床和影像学资料正确分类的患者库的海量数据，详细地寻找潜在的生物标记物来支持（并在未来进行升华）MS表型描述法，是目前急迫的需要。
笔者认识到电生理学研究在定义MS疾病亚型上的潜在价值。
但是，笔者注意到衡量标准在不同的实验室间存在相当大的变异性。
如果未来诱发电位成为MS表型分型的一个新的指标的话，那么程序和评估的标准化势在必行。
9.良性和恶性MS
“良性”和“恶性”这种术语本身并非MS表型描述法，而更像是表明疾病未来的严重程度，是“约定俗成”的说法。
这两个术语在理论上可用于任一种MS表型，取决于时段内疾病的活动程度，或是在任一给定时间点的损害或功能障碍。
这两者（尤其是“良性”）本应当是回顾性的诊断，但常常被误解和误用。
在像MS这样的长期病程中，疾病的严重程度和活动性可显著地、不可预知地发生变化。
笔者建议这两个术语应当慎用。
10.MS表型的进一步升华：
对更多研究的需求
1996年版的MS分类法提出了对客观影像学和体液生物标记物的需求。
自那以后（这些方面）取得的进展很有限，需要大量未来的研究明确是否能通过生物标记物来增进我们对MS疾病亚型的了解。
现有的资料还不能从影像学上显著区分1996年版MS各分类，也不能显著区分复发型MS和进展型MS的核心疾病亚型。
原有的一些支持PPMS和SPMS影像学差异的资料被更多的近期资料限制了用途，表明在上述两个疾病亚型之间可见的、强化对比的影像学病灶差异并不如原先想象的那般大。
根据临床资料确诊的PPMS患者常显示在更早时期就出现强化对比的脑部病灶，因此使得PPMS和SPMS之间的病理特征区别不再清晰。
未来应优先随访通过系列临床和影像学评估、实验室标记物检查以及其他工具（如OCT）进行了明确临床分类的患者队列。
这样的研究对明确上述患者生物学状态的客观指标能否增进对MS疾病亚型的了解将是很必要的，特别能更好地了解和预测不同疾病亚型间的相互转化。
讨论
MS表型组专家认真研究了先前的MS描述法后，作出以下推荐意见：
1.复发型和进展型MS作为MS表型描述法的核心内容应当在进行部分修正后予以保留（表1）。
2.对上述核心表型作出的一项重要修正是对临床活动性的评估，经由对复发事件发生进行临床评估或经由CNS影像学资料检查病灶活动性来进行定义。
3.对上述表型作出的第二项重要修正是不再要求功能障碍进展是否在给定的时期内发生。
4.按原有标准分类为PRMS的患者现在应被分为不同疾病活动性的PP。
5.PPMS是进展型MS中的一部分，与其它分型的差异在于它是相对性的，而非绝对性的。
6.CIS应当包含在MS表型当中。
对大多数CIS患者进行前瞻性随访可明确其随后的疾病表型。
7.RIS不应当被认为是独立的MS表型，因为RIS患者缺乏相应临床症状和体征。
推荐进行前瞻性随访。
8.对因反复复发和/或不能从发作中完全恢复的、处于复发期的患者，使用术语“进行性恶化”（worsening）更佳，更少造成混淆。
9.在使用EDSS或其它量表对进行性恶化MS进行临床试验或自然史评估时，无论是（更加严格地）考虑到了进行性恶化出现的功能系统还是没有考虑到，均应使用术语“明确的”（confirmed）而非“持续的”（sustained）来定义时间性。
10.术语“良性”和“恶性”疾病常被误用，因此应当慎用。
11.需要有进一步的研究以更好地明确影像学资料和生物标记物在评估、明确或修正MS表型描述法中的价值。
为未来的科研研究和临床实践应用的考量，应当通过评估临床状态和MRI结果明确疾病活动性，这是很重要的。
目前，对临床实践中如何通过活动性评估作出临床决策，尚无基于证据基础的指南。
对疾病活动性和进展性的临床评估应基于疾病个体的演化进行，但至少每年应进行一次。
这在MS表型组内部已取得一致意见。
每年对复发型MS进行脑MRI扫描检查明确疾病活动性被认为是有用的。
对进展型MS患者进行扫描的频度尚无共识。
但是通过MRI活动性对进展型MS患者进行分层可能对临床和转化型研究尤为有价值。
一旦发现患者符合修正诊断标准，应当谨慎解读MRI结果，特别是在明确新发和增大的T2病灶时。
其它的疾病活动性标记（临床表现恶化或MRI发现病灶）和评价疾病进展性的手段应当使得医患之间及医生同业之间的交流更加清晰，也应当促进改善临床试验的设计、招募患者的能力和执行力。
在这些研究中，应当把注意力集中到满足对不同疾病亚型的纳入和分析上来。
上述标记物也可能在明确何时应终止治疗的研究中起到作用。
笔者认识到可能还有其它的疾病活动性的指标，但是目前仍缺乏纳入这些指标的证据。
笔者还认识到有人可能将进展性作为疾病活动性的迹象，但是笔者推荐将这两者作为完全不同的概念，这样可将进展与其它更加急骤的改变区分开。
有人提出上述临床事件或MRI事件有着潜在的病理学差异，但是笔者故意避免对病理学结论作出描述，以等待更多的相关证据。
正如在1996年专家组制定最初的MS表型描述法时那样，笔者同样希望这些修正能更好地分类MS患者，并为临床研究和持续性临床治疗提供理论框架。
表1：
本文中使用的与MS表型相关的定义
活动型疾病
临床：
复发；在完全或部分功能恢复后出现的、新的或加重的急性或亚急性神经功能障碍；无发热或感染。
和/或
影像学（MRI）：
增强对比发现的T1高信号或新发/增大的T2高信号病灶
进展型疾病
临床：
稳步递增的能客观记录的神经功能障碍或残疾，无明确的恢复（可能有症状波动和平台期出现）。
影像学（MRI）：
尚无成熟的或标准化的影像学标准，并且对暂对个体患者的表型定义无用。
目前正在考虑中的指标包括：
T1高信号病灶数量和体积的增加、脑容积减小、磁化转移成像和弥散张量成像的改变等。
进行性恶化
作为复发或进展的结果，发现神经功能障碍/残疾增多。
仅在疾病进展期保留术语“疾病进展”。
明确的进展
或
进行性恶化
在制定的时间区间内（如3月、6月或12月）明确出现神经功能障碍增加。
因为神经功能障碍可能仍会有所好转（尤其是在复发型疾病中），即使已确定出现进展持续6月或12月，笔者也建议避免使用术语“持续性”。
表2：
为更好了解和定义MS表型，未来需要进行的研究
1.对临床已定义明确的MS患者使用多种影像学评估手段进行长期纵向研究，以更好地将影像学发现和临床表型之间联系起来，并探索疾病亚型之间随时间发生的转换。
2.对RIS患者进行紧密的临床和影像学评估，以更好地探寻MS微妙的临床变化特征，缩短诊断MS所需的时间。
3.对评估疾病活动性（临床资料和影像学）不同时间窗的研究，明确是否每年评估一次（如推荐意见）是最佳的。
4.进行队列研究以了解临床或影像学活动性相关分级是否对结局事件中期和长期的变化有重要意义。
5.进行队列研究以了解急性临床复发事件后的恢复相关等级是否对结局事件有中期和长期影响，以及恢复的差异是否对进行MS表型分类有指导意义。
6.进行影像学研究以更好地了解其通过组织损害的衡量，对MS表型分类的贡献价值（脑萎缩、空洞的演化、视神经纤维变细及其它OCT测量结果）。
7.专注于对通过潜在的体液（血、CSF）标记物明确临床分类的大规模患者数据库进行队列研究，可能有助于对MS临床表型的进行更好的定义。
8.对临床明确分类的患者进行标准化电生理评估，以探索这种方式的可能价值。
9.探索患者报告结局在临床表现评估方面的作用。
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