高等有机合成.docx

高等有机合成.docx

《高等有机合成.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《高等有机合成.docx（15页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

高等有机合成

缤纷多彩的不对称合成

【摘要】:

不对称合成（Asymmetricsynthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。

按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。

这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。

不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。

但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。

能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。

【Abstract】：

AsymmetricSynthesis,alsoknownaschiralsynthesis,stereoselectivesynthesis,enantioselectivesynthesis,istostudytheintroductionofthereactantswithoneormoreelementsofthechemicalreactionofchiralorganicsynthesisbranch.InaccordancewiththedefinitionofMorrisonandMosher,asymmetricsynthesisis"anorganicreactioninwhichsubstratemoleculeasawholeunitconsistsofanon-chiralreagenttoproducequantitiesrangingfromthree-dimensionalheterogeneousproductintothehandsoftheunitmeans."Here,theresponseagentcanbechemicalreagents,catalysts,solvents,orphysicalfactors.Asymmetricsynthesisofthecurrentdrugsynthesisandtotalsynthesisofnaturalproductshaveaveryimportantposition.Butundoubtedly,themostcompleteasymmetricsynthesisoftechnology,tothenumberofenzymespresentinvivo.Abilitytoachievethesameefficiencyastheenzymecatalystsystem,thechallengeforhumanintelligence.

【关键词】：

不对称诺贝尔奖有机合成手性外消旋体

【Keywords】：

AsymmetricorganicsynthesisofchiralNobelracemic

【引言】：

许多化合物的结构都是对映性的，好像人的左右手一样，这被称作手性。

而药物中也存在这种特性，在有些药物成份里只有一部分有治疗作用，而另一部分没有药效甚至有毒副作用。

这些药是消旋体，它的左旋与右旋共生在同一分子结构中。

1.简介诺贝尔化学奖与有机合成

1.1以往诺贝尔化学奖与有机合成

1902年E．费歇尔（EmilFischer，1852—1919）德国人，研究糖和嘌呤衍生物的合成。

1955年杜·维尼奥（VincentDuVigneaud1901—1978）美国人，合成多肽和激素。

1958年桑格（FrederickSanger，1918—）英国人，测定胰岛素分子结构

1962年约翰·肯德鲁（JohnCowderyKendrew，1917—）英国人，测定血红蛋白的结构。

马克斯·佩鲁兹（MaxFerdinandPerutz，1914-）英国人，测定血红蛋白的结构。

1963年纳塔（GiulioNatta，1903—1979）意大利人，研究乙烯和丙烯的催化聚合反应。

齐格勒（KaflZiegler，1898—1973）德国人，研究乙烯和丙烯的催化聚合反应。

D．C霍奇金（DorothyCrowfootHodekin，1910—）（女）英国人，测定抗恶性贫血症的生化化合物维生素B12的结构。

1965年伍德沃德（RobertBurnsWoodward，1917—1979）美国人，人工合成固醇、叶绿素、维生素B12和其他只存在于生物体中的物质。

1970年莱洛伊尔（LuisFedericoLeloir，1906—）阿根廷人，发现糖核苷酸及其在碳水化合物合成中的作用。

1972年安芬林（ChristianBorhmerAnfinsen，1916-）美国人，研究酶化学的基本理论　　摩雷（StanfordMoore，1913-1982）美国人，研究酶化学的基本理论　　斯坦（WilliamH．Stein，1911—1980）美国人，研究酶化学的基本理论。

1979年H．C．布朗（HerbertCharlesBrown，1912—）美国人，在有机合成中利用硼和磷的化合物　　维蒂希（GeorgWittig，1897-）德国人，在有机合成中利用硼和磷的化合物。

1980年W．吉尔伯特（WalterGilbert，1932—）美国人，第一次制备出混合脱氧核糖核酸　　P．伯特（PaulBerg，1926-）美国人，建立脱氧核糖核酸结构的化学和生物分析法　　桑格（FrederickSanger，1918—）英国人，建立脱氧核糖核酸结构的化学和生物分析法。

1984年梅里菲尔德（BraceMerrifield,1921—）美国人，研究多肽合成。

1987年佩德森（CharlesPedersen，1904—1989）美国人，合成了具有特殊性能的低分子量的有机化合物，在分子的研究和应用方面作出贡献。

　　莱思（Jean-MarieLehn，1939-）法国人，合成了具有特殊性能的低分子量的有机化合物，在分子的研究和应用方面作出贡献　　克拉姆（DonaldCram，1919-）美国人，合成了具有特殊性能的低分子量的有机化合物，在分子的研究和应用方面作出贡献。

1990年科里（E.J.Corey）（1928-）　　科里，美国化学学家，创建了独特的有机合成理论—逆合成分析理论，使有机合成方案系统化并符合逻辑。

他根据这一理论编制了第一个计算机辅助有机合成路线的设计程序，于1990年获奖。

1994年欧拉（G.A.Olah）（1927-）　　欧拉，匈牙利裔美国人，由于他发现了使碳阳离子保持稳定的方法，在碳正离子化学方面的研究而获奖。

研究范畴属有机化学，在碳氢化合物方面的成就尤其卓著。

早在60年代就发表大量研究报告并享誉国际科学界，是化学领域里的一位重要人物，他的这项基础研究成果对炼油技术作出了重大贡献，这项成果彻底改变了对碳阳离子这种极不稳定的碳氢化合物的研究方式，揭开了人们对阳离子结构认识的新一页，更为重要的是他的发现可广泛用于从提高炼油效率，生产无铅汽油到改善塑料制品质量及研究制造新药等各个行业，对改善人民生活起着重要作用。

2001年威廉·诺尔斯（W.S.Knowles）（1917-）　　2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家巴里·夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩，三位化学奖获得者的发现则为合成具有新特性的分子和物质开创了一个全新的研究领域。

现在，像抗生素、消炎药和心脏病药物等，都是根据他们的研究成果制造出来的。

2005年三位获奖者分别是法国石油研究所的伊夫·肖万、美国加州理工学院的罗伯特·格拉布和麻省理工学院的理查德·施罗克。

他们获奖的原因是在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作出了贡献。

烯烃复分解反应广泛用于生产药品和先进塑料等材料，使得生产效率更高，产品更稳定，而且产生的有害废物较少。

瑞典皇家科学院说，这是重要基础科学造福于人类、社会和环境的例证。

2010年美国科学家理查德·海克（RichardF,Heck）、伊智根岸（Ei-ichiNegishi）和日本科学家铃木彰（AkiraSuzuki）因在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越研究获奖。

钯催化的交叉偶联是今天的化学家所拥有的最为先进的工具。

这种化学工具极大地提高了化学家们创造先进化学物质的可能性，例如，创造和自然本身一样复杂程度的碳基分子。

碳基（有机）化学是生命的基础，它是无数令人惊叹的自然现象的原因：

花朵的颜色、蛇的毒性、诸如青霉素这样的能杀死细菌的物质。

有机化学使人们能够模仿大自然的化学，利用碳能力来为能发挥作用的分子提供一个稳定的框架，这使人类获得了新的药物和诸如塑料这样的革命性材料。

这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人类造出复杂的有机分子。

1.2不对称合成

　　2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家巴里·夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩。

　　瑞典皇家科学院的新闻公报说，许多化合物的结构都是对映性的，好像人的左右手一样，这被称作手性。

而药物中也存在这种特性，在有些药物成份里只有一部分有治疗作用，而另一部分没有药效甚至有毒副作用。

这些药是消旋体，它的左旋与右旋共生在同一分子结构中。

在欧洲发生过妊娠妇女服用没有经过拆分的消旋体药物作为镇痛药或止咳药，而导致大量胚胎畸形的"反应停"惨剧，使人们认识到将消旋体药物拆分的重要性。

2001年的化学奖得主就是在这方面做出了重要贡献。

他们使用一种对映体试剂或催化剂，把分子中没有作用的一部分剔除，只利用有效用的一部分，就像分开人的左右手一样，分开左旋和右旋体，再把有效的对映体作为新的药物，这称作不对称合成。

2.综述不对称合成

2.1简介不对称合成

2.1.1手性分子与消旋体

我们知道，生命是由碳元素组成的，碳原子在形成有机分子的时候，4个原子或者基团可以通过4根共价键形成三维的空间结构。

由于相连的原子或者基团不同，它会形成两种分子结构。

这两种分子拥有完全一样的物理、化学性质。

比如它们的沸点一样，溶解度和光谱也一样。

但是从分子的组成形状来看，它们依然是两种分子。

这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。

由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会重合，就像我们的左手和右手那样，所以又叫手性分子。

外消旋体由于内部组分使不同方向的等量平面偏振光偏转抵消，因此外消旋体旋光度为零。

并且，虽然对映体的物理性质一般相同，但外消旋体的物理性质如熔点、溶解度等与对应的对映体性质常常是不相同的。

2.1.2不对称合成的标准

一个成功的不对称合成的标准:

（1）高的对映体过量（e.e.）;

对映体过量：

在二个对映体的混合物中，一个对映体过量的百分数。

e.e.=[（－）/（＋）]×100％

（2）手性辅剂易于制备并能循环利用；

（3）可以制备到R和S两种构型；

（4）最好是催化性的合成。

迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。

发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。

2.2不对称合成的重要反应

2.2.1不对称催化氢化及其他还原反应

在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对SP2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应（包括：

化学还原反应）是最实用的。

不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的SP2轨道变为SP3轨道（四面体）共有以下三种形式，并且伴随有一个到两个新的不对称手性中心的生成。

C=C双键的不对称催化氢化例：

烯酰胺的不对称氢化

手性铑催化剂

羰基化合物的不对称还原

用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原

（S）R’是不饱和基团（R）

不对称氢转移反应

带2－氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂

2.2.2不对称烷基化反应

利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学活性化合物较好的方法。

例：

烯胺烷基化

2.2.3不对称醛醇缩合反应

醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团（及类似基团）的缩合反应，是构建不对称C－C键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。

在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要的反应之一。

特别适用于环化反应。

例：

用催化量的（S）－（－）－脯氨酸可以使对称二酮化合物

（1）产生醇醛缩合，化学产率100％，光学产率93％：

2.2.4不对称Diels－Alder反应

手性亲二烯体构成不对称Diels－Alder反应的例子的大部分。

作为最常用的手性亲二烯体,由三种类型:

I型是手性丙烯酸酯,异简单直接的方式与手性基团结合；II型与I型比较，其手性基团与双键更靠近一个原子，合成较难，且手性基团的循环使用也麻烦；III型是丙烯酰胺，活性高。

2.2.5不对称环氧化

烯丙醇的不对称环氧化在有机合成化学中曾经是一个前导领域。

这里也只以它为基础。

在环氧化中存在开环，而开环要求立体和区域的选择性。

2.2.6其他不对称合成的重要反应

二烷基锌对醛、酮的不对称加成

芳基、烯基或炔基锌对醛酮的不对称加成

不对称Vaylis-Hillman反应

不对称Reformatsky反应

不对称氰醇化反应

不对称Michael加成

不对称偶关反应

不对称环丙烷化

酶催化的不对称合成

2.3外消旋体的拆分

2.3.1晶种结晶法

是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。

冷却到一定的温度。

这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。

滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。

这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。

理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。

没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。

使用这种方法的前提条件是分子能生成外消旋混合物（聚集体），而且生成的晶体较大，外观上直接能看出差别。

一般来讲，有机化合物中只有5－10％能生成聚集体。

符合上述全部要求的例子很少。

直接结晶拆分的方法有很大的局限性，操作也比较繁琐。

有一种解决方法是将原料衍生化，以有聚集性质衍生物盐或酯固体的形式，自发结晶分离。

2.3.2形成和分离对映立体异构体的拆分

当对映体的酸或碱（＋）－A和（－）－A分别和旋光性的碱或酸（－）－B作用后，形成非对映体的两种盐（＋）－A（－）－B和（－）－A（－）－B。

由于两种非对映体的盐的溶解呈现出颇为明显的差别，于是可以用结晶－重结晶的方法来分离，然后将得到的晶体分解从而得到所需的物质

适用范围：

外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液

2.3.3化学法

一对对映异构体的物理、与非手性试剂反应的化学性质相同，因此一般的分离方法无法将其拆分出来。

化学拆分法是用一个纯的光活性异构体D-碱去处理这一D-酸和L-酸的混合物，与其分别反应衍生化，形成一对非对映体：

D-酸-D-碱和L-酸-D-碱。

非对映体很容易通过普通的物理方法如分级结晶法分离出来。

在分离出非对映体之后，只要用强酸处理便可以分别得到纯的D-酸和L-酸。

化学拆分法适用于含有易反应基团，而且反应后也容易再生出原来的对映体化合物的分子。

最常见的易反应基团为酸碱基团，这是由于酸碱反应非常简便，生成的盐类比较容易结晶，拆分剂酸、碱（通常为天然存在的酸或生物碱）廉价易得或可方便回收，也比较容易制得旋光纯。

常用的酸性拆分剂有：

（+）-酒石酸、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑-10-磺酸、L-（+）-甘氨酸等；常用的碱性拆分剂有：

（−）-马钱子碱、（−）-番木鳖碱、D-（−）-麻黄碱、（+）或（−）-α-苯乙胺等。

2.3.4酶解法

酶催化的反应对底物是高度立体专一的，这种性质可用于使外消旋体中的某一异构体参加酶促反应，被消耗为另一物质，而另一异构体不受影响，但性质与消耗后形成的物质明显不同，使利用一般物理分离方法将两个对映体的拆分变为可能。

这种方法最适用于氨基酸的拆分。

与化学法相比，有诸多优势：

⑴有高度立体专一性，产物旋光纯度很高；⑵副反应少，产率高，产物分离提纯简单；⑶大多在温和条件下进行，pH值也多近中性，对设备腐蚀性小；⑷酶无毒，易被环境降解。

但也有一些缺点，主要是可用的酶制剂品种有限，而且酶的保存条件比较苛刻，价钱也比较昂贵。

2.3.5柱色谱法

利用光活的吸附剂，使两个对映体与手性衍生剂形成两个非对映的吸附物（直接法）。

这两个吸附物被吸附的程度不同，可以分别洗脱出来。

此外还有聚合物膜拆分法、萃取拆分法、电泳拆分法等。

2.3.6拆分剂所必须具备的几个条件

1.拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成，且又容易被分解成原来的组分

2.所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。

3.拆分剂应尽量达到旋光纯态

4.拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收

3.不对称合成法的意义与展望

3.1手性所产生的问题

青霉素我们再熟悉不过了，作为一种药力强，副作用小的抗生素药物，长期以来一直被人们广泛的使用。

然而近来人们发现，青霉素分子同样存在两种手性分子，其中一种有药效，而另一种却根本没有。

换句话说，我们花了一瓶青霉素的钱，有用的部分却只有半瓶，这其实是一种很大的浪费。

当然如果光是浪费，都可以接受，但事实上有的药物两种手性分子中，其中一种不仅没有药效，反而还有相当强的毒副作用。

上个世纪中叶，怀孕妇女经常使用一种叫“反应停”的药物来抑制，却产生了大量的畸形胎儿。

后来才发现该药物两种手性分子中的其中一种具有致畸形胎儿的作用。

一些食品添加剂也有这样的问题。

两种手性分子中，其中一种是甜味，而另一种却是苦味。

其中“反应停”（thalidomide）

（S）－thalidomider致畸剂（R）－thalidomider镇静剂

3.2目前不对称合成的重要研究领域

1、化学反应立体选择性控制机理的研究——指导手性催化剂的设计。

2、手性双核催化剂的设计合成——新型手性催化剂的开发。

3、双中心协同催化作用研究——提高化学选择性和立体选择性。

4、不对称相转移催化剂及反应的研究——提高两相反应的立体选择性。

5、修饰型多相手性催化剂的开发及研制——手性合成更易工业化。

3.3不对称合成对药物的贡献

手性与手性药物研究中的若干问题研究取得了以下几方面的重要进展：

发展了构筑手性季碳中心及合成砌块的新方法并用于合成了一系列具有药用价值的天然产物及类似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lyco-rane、Conessine、CP一99、L一733，060及其对映体、常山碱与异常山碱、Haliclorensin、Se-facviptine及类似物deoxocassine和一种HIV等。

设计合成了硫代瞵酰胺类手性配体和含有酚羟基的手性瞵化合物，在和Aza-Baylis-Hillman反应中取得了很好的结果，并对反应机理进行了详细的研究，为前列腺素和头孢类药物基本骨架的合成提供了新方法。

在含有生氮基团负离子对亚胺加成反应中实现了高立体选择性，发展了合成光学活性的a一羟基一b-氨基酸的机关报方法；发展了双功能手性催化剂，这些催化剂在硅腈化反应中有良好的催化活性和对映选择性。

　　在有机小分子催化中发现L．脯氨酰胺能够催化不对称直接Aldol反应，实现了非对称酮的不对称趋势的区域选择性和对映选择性控制，结合反应机理研究；抗艾滋病的手性药物合成方法学的研究取得了重要进展完成了具有的抗HIV新药的临床前研究．

　　找到了羟腈化酶、糖苷化酶、腈水合冀和酰胺水解酶的新酶源，并对羟腈化酶和腑水合酶分离、纯化和酶结构进行了研究．同时建立了羟腈化酶微水相反应体系；脂酶催化的去对称化反应消旋环氧的水介酶促拆分反成委碳丝氨酸和异丝氨酸反应进行了研究，将生物催化方法应用到一些重要药物分子及重要生理活性分子的组成部分的合成。

建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法以及“均相催化一液／液两相分离”催化剂分离回收新方法，发展了以水和聚乙二醇为反应介质的环境友好的不对称反应，将负载手性催化剂应用于羰基还原反庆及抗抑郁症的手性药物的合成。

对苯环壬酯和戊乙奎醚光学异构体的合成进行了较系统的研究，建立了M受体各亚型特异性评价和筛选模型，研究了各个光学异构体的药理活性和毒性。

发现了两个目标药物的活性异构体，为进一步开发这类药物打下了基础。

多数治疗药物种类将为手性化学品提供有利的增长机会。

实际上，专利药品生产厂家将越来越多地转到旋光纯化合物，预计在以后的5年期间，市场上超过半数的新药将会含有旋光纯活性成分。

而且，药品生产厂家将会扩大手性化学品的使用，对现有的产品加强专利保护，开发具有安全、有效和方便优势的新治疗剂。

如此一来，5年后，手性化学品占总药物化学品需求的比例将从61％上升到70％左右。

目前，国内使用手性制药技术推动产品升级的制药企业主要有恒瑞医药、华邦制药和现代制药，由于其拥有优势突出的技术，因而产品面临着极其广阏的市场前景，对公司业绩本身也具有强大的支撑力量。

恒瑞医药公司采用单一对映体的手性药物——左亚叶酸钙（Calciumlevofolinate）替代了原有的消旋体亚叶酸钙。

华邦制药公司的新产品——左西替利嚎是占抗过敏药最大市场份额的西替利嗉的旋光体，比西替利嗪具有更高的药效及更高的安全性。

现代制药作为目前国内惟一掌握硫辛酸手性拆分技术的厂家，现代制药通过改进生产工艺，有效提高了阿奇毒素、硫辛酸、硫辛酰胺等产品的产量，降低了成本同时也强化了公司的盈利能力。

3.4对不对称合成的展望

21世纪无疑是手性技术的世纪。

美国食品药物管理局（FDA）从1992年起明确要求申报手性药物时对每一种异构体的作业都要论述清楚。

早在1999年，单一手性药物的全球销量已突破1千亿美元。

占总量的三分之一，且增势强劲。

以至20世纪后期崛起的“手性药物”工程成为合成化学中的高技术—手性合成化学的代表性工程之一。

作为20世纪有机化学最重要的突破之一的不对称催化反应必将得到迅速的发展。

目前，不对称催化合成还有很多问题有待解决，首先是催化剂有特异性，对不同的反应底物往往需要不同的金属配合物催化剂；其次大多数催化剂的选择性和催化能力有待提高，急需改进；手性催化剂价格相对较高，如何降低生产成本，提高回收率，也是摆在化学工作者面前的难题。

新的挑战也提供了新的机遇。

现在，我国正式加入WTO，为了提高我国的化学工业研究水平，增强我们在化工行业的国际竞争力，加大基础研究的力度已经势在必行。

参考文献

1.李秀荣宋心琦不对称催化合成的开创者2002（02）

2.王云英,徐渡新.生物催化不对称合成研究新进展[J]安徽大学学报（自然科学版）,2003,（03）.

3.付云峰,沈兴海,徐宝财.药物分子SK&F96067与β-环糊精之间形成包合物的研究[J]北京