年产万支ml藿香正气口服液生产工艺设计.docx
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年产万支ml藿香正气口服液生产工艺设计
制药工程专业课程设计任务书
设计题目：
年产5000万支10ml藿香正气口服液生产工艺设计
一、设计内容及要求
1.查阅收集资料和相关规范标准，确定藿香正气口服液生产工艺、确定工艺流程及净化区域划分；
2.确定相关参数，进行物料衡算、能量计算及设备选型；
3.按GMP规范要求设计、绘制车间工艺流程图及平面布置图；
4.编写设计说明书
三、设计成果
1.设计说明书一份，包括工艺概述、工艺流程及净化区域划分说明、物料衡算、能量计算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求；
2.车间工艺流程图；
3.工艺平面布置图一套
4.设备（多功能提取罐）结构图
第一章设计依据、设计范围与设计原则1
1.1设计原则1
1.2设计依据1
1.3设计规范1
1.4设计目的1
第二章生产规模及工艺流程2
2.1生产规模2
2.2生产制度2
2.3生产工序2
2.4藿香正气口服液生产工艺流程2
第三章物料衡算6
3.1原辅料物料衡算6
3.2包装用量6
第四章主要设备选型8
4.1生产设备选型说明8
4.2主要设备参数及特点9
4.3工艺设备一览表12
第五章生产分析控制13
5.1概述13
5.2分析项目13
5.3质量监控13
第六章车间设计说明15
6.1布置原则15
6.2车间布置15
第七章车间技术要求19
7.1限额领料19
7.2根据处方正确计量称量19
7.3置与过滤….19
7.4洗瓶和干燥灭菌..19
7.5灌装于封口20
7.6灭菌消毒20
7.7灯检和印包20
参考文献21
致谢信22
第一章设计依据、设计范围与设计原则
其中包括设计规范、规定、技术措施，建设单位的要求，地理环境和室外气象资料。
洁净区应控制的设计参数等。
这些是设计的基础。
1.1设计原则
本工程将遵循设计方案优化，项目投资合理的原则，在充分体现企业尽量减少投资的指导思想基础上，采用先进的生产技术和设备，是车间设计符合GMP要求，建成投产后能够取得较高的经济效益。
本工程设计按照国家药品监督管理局颁发的《药品生产质量管理规范》，国家药品监督管理局颁发的《药品包装用材料，容器管理办法》，以及原国家医药管理局颁发的《医药工业洁净厂房设计规范》进行设计。
土建消防电气劳动保护，环境保护等均按国家的有关规定，规范使用设计。
生产车间的设计按GMP要求，车间布置将洁净区集中布置，洁净度不同区域分别设置人净设施和物净设施，整个厂房设计空调净化设施，生产车间平面布局按工艺流向合理紧凑，做到人，物分流，避免交叉感染。
1.2设计依据
《中国药典》（2005版）
《药品生产与质量管理规范》（1998年修订）;
《洁净厂房设计规范》（GB50019-2003）;
《采暖通风设计防火规范》（GBJ16-87）
1.3设计规范
1.确定藿香正气口服液生产的工艺流程及净化区域划分；
2.进行物料衡算、设备选型（以每天单班工作8h考虑）；
3.按GMP规范要求设计车间工艺平面图；
4.提取、配液工序的工艺流程图（标出管道标号、管径、管材）；
5.编写设计说明书。
1.4设计目的
1.了解氨基酸行业的基本情况；
2.熟悉氨基酸生产过程及其技术要求；
3.了解车间及工艺设计的基本过程；
4.学会如何设计及选取合适的设备；
5.掌握AUTOCAD画图技术。
第二章生产规模及工艺流程
2.1生产规模
本次设计为口服液生产车间，5000万支10ml藿香正气口服液
2.2生产制度
名称单位数量备注
年工作日d300
日工作班次班/d2
班工作小时班/h8
年产量：
口服液瓶5000万10ml/瓶
包装规格：
玻璃瓶包装：
10瓶/盒，10盒/纸箱
表2-1口服液制剂生产物料计算基准表
2.3生产工序
目前固体制剂仍以间歇式生产为主，班次不一。
工艺路线选择的原则是：
工艺成熟，技术先进。
对于制剂实现自动化、连续化、联动化的密闭化生产是防止交叉污染、人为污染的质量措施，也是GMP设备实施的主要内容。
但对于固体口服制剂，目前仅实现单机机械化生产，由于产品规模较难与其他设备相平衡，物料输送及进料方式难以连线，所以较难实现整线连动，但单机的连续自动化程度某些设备已相当成熟。
2.4藿香正气口服液生产工艺流程
【制法】以上十味，苍术、陈皮、白芷加水蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液滤过，备用；大腹皮加水煎煮二次，滤过；茯苓、厚朴加水煮沸后于80℃温浸二次，滤过；生半夏用水泡至透心后，另加干姜6.8g，加水煎煮二次，滤过。
合并上述各滤液，浓缩至相对密度为1.10-1.20（50℃），加入甘草浸膏，混匀，加入2倍量乙醇使沉淀，滤过，滤液与厚朴乙醇提取液合并。
回收乙醇，加入广藿香油、紫苏叶油及上述蒸馏液，混匀，加水使全量成1025ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.8-6.2，静置，滤过．灌装，灭菌，即得。
口服液一般制备过程是；：
浸提→精制→浓缩→配液→分装→灭菌
2.4.1前处理
中药制药前处理工序一般包括药材的挑选、洗药、润药、切药、干燥、粉碎等工序。
应根据主流产品和生产工艺进行设备选型，按设备的性能和工作原理正确使用设备。
通过工艺流程可见，在前处理阶段，药品质量和生产成本已经基本定型。
如果生产工艺和设备性能不能很好地结合，生产过程中就会出现产品质量不稳定、原材料消耗大、生产成本高等问题。
经过前处理和提取工序的加工，药材变成了药品的中间体，最终成为药品。
中药制药前处理和提取工序是生产中的关键工序，也是最容易被管理者忽视的工序。
设备操作人员对设备的工作原理理解不到位，就不可能正确地使用设备。
因此，设备和生产工艺的有机结合及设备的正确使用，是提高质量和效益的一个重要环节。
2.4.2中间制品
中间制品工艺包括提取、醇沉、制品几个部分，提取工序一般包括提取、浓缩、分离（醇沉/水沉、过滤、离心）等。
（1）检查提取罐清洁状态标志，清场合格证，罐上压力表等是否正常。
（2）水提：
按批生产指令领取大腹皮204kg，苍术136kg，陈皮136kg，白芷204kg，认真核对品名、批号、数量等相符后，升降机提升到多功能提取罐操作台上，打开入孔盖分别投料，并向罐内加入相当药材总量10倍的饮用水，加热煮沸，提取挥发油，用洁净的塑料桶收集，称重标明品名、批号、生产日期、重量、桶数、操作者交制剂车间。
将四种药渣及药液合并，加入生半夏136kg，干姜6.8g，茯岑204kg，并向罐内加入相当药材总量10倍的饮用水加热煮沸，保持微沸2h，过滤，药液贮藏至贮液罐中，并向药渣中加入药材总量10倍饮用水，加热煮沸保持微沸2h，过滤，药液贮藏至贮液罐中,将两次提取药液减压浓缩至相对密度1.1-1.2（500C）的稠膏。
将上述水提稠膏称重标明品名、批号、生产日期、重量、桶数、操作者交制剂车间。
（3）醇提：
按批生产指令领取厚朴136kg，认真核对品名、批号、数量等相符后，升降机提升到多功能提取罐操作台上，打开入孔盖投料，并向罐内加入相当药材总量4倍的60%乙醇，进行热回流提取2次，每次4小时，药液过滤后贮藏至贮液罐中；提取结束后将药液投入球型减压浓缩罐中，减压回收乙醇后，加入石蜡使溶解，再冷却至石蜡浮液面，除去石蜡层，浓缩至相对密度1.2-1.25（700C）清膏，用不锈钢桶收集并称重标明品名、批号、生产日期、重量、桶数、操作者交制剂车间。
（4）煎煮时蒸汽压力控制在0.12-0.15Mpa；减压浓缩时蒸汽压力控制在0.1-0.12Mpa，真空度-0.06～-0.08Mpa。
当醇提结束时，应对提取罐进行加热，将药材中的乙醇回收回来后再进行出渣。
（5）出渣：
多功能提取罐内中药渣控净药液后，打开罐底阀放出药渣，用手推车运到药渣场。
（6）提取罐按其清洁规程清洁，提取室按提取室清场SOP清场。
（7）醇沉：
醇沉工艺的原理是中药有效成分（如生物碱盐类、苷类等）既溶于水又溶于乙醇，用适当浓度的乙醇经一次或多次沉降可以有效地除去粘液质、糊化淀粉、果胶等杂质。
通常，当乙醇含量达50%～60%时，可以除去淀粉等杂质;75%时可除去蛋白质等杂质;80%时几乎可以除去全部蛋白质、无机盐类杂质。
合并两次提取液浓缩至2520L加70%乙醇7560L，回流提取一次，2h/次，用半框过滤机过滤提取液，再将提取液浓缩，回收乙醇。
（8）制品：
将上述得到的提取浓缩液贮藏至贮液罐中，加入广藿香油1600ml，紫苏叶油800ml，甘草浸膏17kg，加饮用水至2m3，合并混匀，即得到最终药液。
2.4.3中药制剂
在《药品生产质量管理规范实施指南》中明确规定：
口服液因药物性能不同，其制剂工艺及生产环境的洁净级别也不同。
非最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为10万级，最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为30万级。
然而，非最终灭菌口服液体药品与最终灭菌口服液体药品的工艺区别之一，就是灌轧工艺后的灭菌过程。
在口服液制剂工艺要求下，其设备配置可有洗瓶机、隧道烘箱、灌轧机、铝盖消毒柜以及双扉灭菌柜等。
其中：
对洗瓶机来说，主要考虑到不溶性微粒的控制；对隧道烘箱来说，主要考虑到热分布试验和风口过滤效果；对灌轧机来说，主要考虑到灌装精度和轧盖效果；对双扉灭菌柜来说，主要考虑到热分布和热穿透试验。
但是，口服液制剂生产工艺和设备合理配置的前题是非无菌药品类生产，其最高洁净级别也只有10万级。
通常用于暴露工序洁净度为30万级。
我们只有以此前题为出发点，才能合理有效地把设备与工艺结合起来。
从安瓿洗烘灌封联动机组及糖浆剂设备演变而来的口服液制剂生产线，其特点是自动化程度较高、运行稳定可靠和生产效率高。
主要组成由立式超声波清洗机、远红外灭菌干燥机、口服液灌轧机等组成。
图2-1最终灭菌口服液剂的生产工艺流程
第三章物料恒算
物料恒算就是分析生产过程，定量了解生产全过程，揭示原料消耗定额和物料利用情况，了解产品收率是否达到最佳数值，设备的生产能力是多少，个设备之间的生产能力是否平衡等。
3.1原辅料物料衡算
口服液物料计算过程，根据制法配料，每1000ml需要苍术80g，陈皮80g，厚朴（姜制）80g，白芷120g，茯苓120g，大腹皮120g，生半夏80g，甘草浸膏10g，广藿香油0.8ml，紫苏叶油0.4ml
年产5000万支10ml藿香正气口服液，每年工作300天，每天两班制，每班8小时
则每日藿香正气口服液产量=5000x104/300≈170000支/天
每日产量=170000x10ml=1700L
因此:
每批填料量是每1000ml的：
170000/1000=1700倍
例：
苍术每批填料量=1700×80=136kg
其他物料量如下：
原料
每天理论每批填料量（kg或ml）
苍术：
136
陈皮：
136
茯苓：
204
白芷：
204
大腹皮：
204
生半夏：
136
甘草浸膏：
17
广藿香油
1600
紫苏叶油:
800
以上八味中药物料量共计：
1180kg、2400ml
3.2包装用量
每天西林瓶、瓶盖用量=200x60x8x2=192000个
每天小纸盒用量=192000/10=19200个
年用量=19200x300=5760000个
物料计算过程如图3-1
+②煎煮2次，滤过①蒸馏，滤过+
+④煎煮2次，滤过③煮沸至80℃，滤过++
混匀
滤过
混匀
静置过滤
第四章主要设备选型
4.1生产设备选型说明
设备选型是工艺设计的重要内容，国内制药企业积极推进GMP认证，但对国内生产药机设备却没有权威部门给予认证是否符合GMP，而国外生产的药机设备价格昂贵，因此在设备选型问题上应坚持按GMP的要求，力求先进、质量可靠、运行平稳、符合国情和企业实际情况。
GMP认证达标中一个重要内容是设备验证，它包括设备的安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）和投产后的产品验证（PV）四个阶段，制剂设备要达标，关键在于制剂设备在设计、选型、制造和安装上要符合GMP标准。
要达到GMP标准，制剂设备在具体设计中应体现符合产品生产及工艺要求、安全、稳定、可靠以及易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染的总体思想。
在设计中，凡与药品直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计有台、沟及外露的罗双链接。
设备内外表面应平整、光洁、无棱角、无死角、无凹槽、易清洗与消毒。
同时，为不对装置之外构成污染，设备应采取防尘、防漏、隔热、防噪声及防爆等措施。
设备的选材应严格控制，凡与药品直接接触的零部件均应选用无毒、耐腐蚀、不与药品发生化学反应、不释出微粒或吸附药品的材质。
无菌设备的清洗，尤其是戒指接触的部件必须灭菌，除采用一般方法外，最好配备就地清洗（GIP）,就地灭菌（SIP）的洁净、灭菌系统等。
同时设备设计还应满足GMP对制剂设备在安装、维修、保养、管理和验证等方面的一系列要求。
由于制剂工业GMP达标是哥复杂的系统工程，因此我国制剂设备的设计与制造应该沿着标准化、通用化、系列化和机电一体化方向发展，以实现生产过程的连续密闭、自动检测。
4.2主要设备参数及特点
设备
机器特点
机器参数
全自动HDXP超声波清洗机
该机器是制剂生产线中主要不可缺少的设备，是清洗西林瓶的专用设备，该设备是按照医药无菌粉针，冻干及口服液体产品设计而成，该设备主要采用超声波清洗，高压水喷淋、反冲、空气吹干，无极变频调整，运行平稳。
破瓶率低，能洗各种规格的瓶子，更换品种十分方便。
适应范围：
西林瓶
2-50ml（100-800只/min）
工作电压：
380V50HZ
消耗功率：
4KW
超声波功率：
2KW
去离子水：
350L/H压力0.3-0.4MPa
注射水：
300L/H压力0.3-0.4MPa
压缩空气：
压力0.3MPa
参考尺寸：
2800×800×1850mm
中药多功能动态提取罐
提取罐罐体与物料接触部分采用304/316L制造，具有良好的耐腐蚀性，完全达到GMP标准。
罐主体包括内筒、夹套层、保温层、支耳、气动出渣门等，提取罐保温层以岩棉为保温材料。
具有效率高，操作方便等优点
提取罐容积：
5m^3
水提温度：
90~100℃
醇提温度：
78~83℃
提取时间：
5~6小时
真空度：
0.05~0.08Mpa
使用压力：
0.08~0.2Mpa
三效（外循环）浓缩机
SN-2000
三效（外循环）浓缩机与物料接触部分全采用不锈钢304/316L制造，具有良好的耐蚀性。
外形美观，具有蒸发速度快，浓缩比重大，密封收膏等特点。
采用三效同时蒸发，二次蒸发得到反复使用，节约能源消耗。
蒸发量：
2000kg/h
蒸汽压力：
0.09Mpa
真空度：
0.02-0.09Mpa
加热面积：
40㎡
蒸发室容积：
2.5m^3
冷凝面积：
100㎡
耗汽：
2200kg/h
RTN系列高效热回流提取
浓缩机组
本设备适用于植物草药、中药材、动物、食品添加剂等物料的提取浓缩。
可采用水、乙醇、甲醇等溶剂进行浸泡提取，且具有有机溶剂的回收与浓缩的功能由于溶质高速溶出，提取时间短，浓缩与提取同步进行，故从投入药材到浓缩出药膏只需7-8小时，设备使用效率高。
提取罐容积：
3m^3
浓缩器蒸发量：
1000kg/h
提取时间：
4-5h/批
使用压力：
0.08-0.2Mpa
真空度：
-0.05-0.08Mpa
离子交换水处理设备
离子交换水处理设备—本产品适用于中小型去离子水，高纯水，超纯水处理系统。
通过有机玻璃可以观察树脂运行状况。
在线电导仪随时监测水质，水的回收率较高，比较节约能耗。
流量立方/小时：
0.5
流量立方/小时：
≤300
出水电导（μs/cm）：
0.5-10
配制：
阳床-阴床-混合床
SWG-40五层干燥灭菌机
在国内率先采用隧道式多层往复输送结构，使物料在干燥过程中呈准动态状态，可多次翻转、移位。
使物料干燥均匀得到了很大的提高，改善了长期以来中药丸剂应用微波技术干燥不均的状态.
一般微波频率在
300MHZ－300GHZ
不锈钢板框式过滤器
ZH-200
悬浮液用料泵送入滤机每个密闭的滤室，在压力作用下，滤液透过滤层及滤布、经滤布出液口排出，滤渣则留在滤框内形成滤饼，从而达到固液分离的目的。
本机均采用1Crl8Ni9Ti或316L优质不锈钢材料制造，耐腐蚀经久耐用。
本机泵及输入管部位由三折式卡环连接，坚固密封，折卸清洗方便。
过滤面积（m2）：
0.314
层数：
10
水流量（T/h）：
2
电机功率（Kw）：
1.1
外型尺寸（mm）：
650×400×700
DGZ8全自动口服液灌装轧盖机
本机适用于药厂小、中剂量的酊水、糖浆的灌装和轧盖。
全机可完成自动理瓶、输瓶、定量灌装、理盖、送盖、轧盖、出瓶等工序。
凡与药物接触处，均采用不锈钢或聚四氟乙烯材料。
本机同时具有无瓶不灌、无瓶不送盖，无级调速等功能。
生产能力：
60-200瓶/min
灌装装量：
5-25ml
计量误差：
≤±2%
轧盖合格率：
≥99%
电机功率：
1.5kw380v50Hz
外型尺寸：
2600×1400×2200mm3
WTB卧式贴标机
选用该贴标机，对瓶子的适应性强，对于各种规格的瓶子都能自动地将不干胶贴标纸平整地滚贴在瓶子表面上，贴标过程稳定。
如遇缺瓶，该机的控制系统又能控制不送出标纸，有效地防止了标纸的浪费，并且可根据瓶子和贴标纸的规格及特点对生产能力作无级调整，使贴标更加准确可靠。
生产能力：
40-200瓶/min
贴标率：
≥99%
电源：
220v50Hz
功率：
300w
设备重量：
200kg
外型尺寸：
1850×860×1400mm3
DJ-B型半自动灯检机
广泛适用于制药行业中的小容量针剂、口服液、西林瓶的灯检。
进瓶料斗下瓶，通过绞龙分瓶，被测瓶子有序通过检测区，然后进入出瓶盘，检测区由放大镜、测瓶通道和灯箱组成，发现有不合格瓶可立急停机，方便取出不合格瓶。
采用调速马达，速度可任意调节，电器控制采用脚踏开关
生产能力：
50-200瓶/分钟
容器规格：
10-30mm
电源：
220V50HZ
外形尺寸：
1800×600×1300（mm）机器净重：
100kg
4.3工艺设备一览表
表4-2工艺设备一览表
序号
位号
设备名称
型号规格
外形尺寸
数量
/台
单机重量
/kg
单机电量/kw
1
V0101
灌装机
DGZ8
1300×700×1400
1
140
1.5
2
V0102
输液灌
1500L
Ф1400×3010
1
1200
3.0
3
P0103
输送泵
25FB-25
760×350×350
2
2.2
4
M0104
过滤器
ZH-200
650×400×700
1
1.1
5
V0105
高位灌
0.15m3
Ф200×800
1
40
6
M0106
全自动洗衣机
HDXP
2800×800×1850
2
1800
12.35
7
M0107
远红外杀菌洗衣机
SZA420/20
3050×1200×1920
2
1600
27
8
M0108
八泵灌装机
BAGX
2850×1400×1570
2
1300
0.6
9
M0109
五层干燥灭菌机
SWG-40
8500×1100×1900
1
0.5（220V）
10
T0110
灯检工作台
自制
1200×600×800
6
50
100W/220V
11
L0111
不干胶贴标记
GLT
2110×1120×1150
1
3.0
12
T0112
包装工作台
3000×800×800
1
100
14
V0118
配液灌
2000L
Ф1600×3160
1
1500
3
15
P0119
输送泵
25FB-25
786×350×350
1
2.2
16
M0220
过滤器
1
17
M0221
理瓶机
LP-100
2
0.55
18
W0222
液筒式洗衣机
HHGX
1800×900×2450
1
7.5
19
M0223
灌装旋盖机
HHG100
1
1.2
20
M0224
集瓶台
1
21
M0225
推瓶机
J-00
5.5
22
M0226
贮瓶台
CRD1
1
23
V0227
灭菌柜
MQ-3.0
3030×1850×2450
2
0.5（220V）
24
T0228
灯检工作台
自制
1200×600×800
1
50
100W/220V
25
M0229
不干胶制动贴签机
GLT
2000×930×1580
1
1.85
第五章生产分析控制
5.1概述
化验室主要负责原料及其成品，半成品的理化分析及卫生检查。
5.2分析项目
原材料分析：
按厂标，国标及药典标准进行分析。
水质分析：
对上水，纯化水进行PH值，电导率计细菌，霉菌，大肠杆菌卫生学检查。
5.3质量监控
1.取本品20ml,用石油醚（30~60℃）提取2次，每次25ml，合并石油醚提取液，低温蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。
另取百秋李醇对照品，加醋酸乙酯1ml含1mg的溶液，再取厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（附录ⅣＢ）试验，吸取供试品溶液10ul、对照品溶液各5ul，分别点于同一羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶Ｇ薄层板上，以石油醚（60~90℃）—醋酸乙酯-甲酸（85:
15:
2）为展开剂，展开，取出。
晾干，喷以百分之五香草醛硫酸溶液，于100℃加热至厚朴酚，和厚朴酚斑点显色清晰7。
供试品色谱中，在与百秋李醇对照品色谱相应的位置上，显相同的紫红色斑点；在与厚朴酚、和厚朴酚对照品色谱相应的位置上，想相同颜色的斑点。
2.取本品10ml，置分液漏斗中，加石油醚（60～90℃）10ml振摇，弃去石油醚液，水溶液用醋酸乙酯提取3次，每次10ml，合并醋酸乙酯提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5～10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水（32:
17:
5）的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铝甲醇溶液，吹干，置紫外光灯（365nm）下检视。
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
检查：
相对密度应不低于1.01。
pH值应为4.5～6.5。
其他应符合合剂项下有关的各项规定。
含量测定:
照高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-异丙醇-水（36:
21:
36）为流动相；检测波长为294nm。
理论板数按厚朴酚峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.1mg、和厚朴酚0.05mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备精密量取本品5ml，加盐酸2滴，用三氯甲烷振摇
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