非最终灭菌无菌药品化学制剂生产质量技术指导原则.docx
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非最终灭菌无菌药品化学制剂生产质量技术指导原则
非最终灭菌无菌药品（化学制剂）生产质量技术指导原则
为进一步提高非最终灭菌无菌药品（化学制剂）质量保证水平，在省局《大容量注射剂（化学制剂）药品生产质量技术指导原则》的基础上，制定本指导原则。
序号
条款
本企业状况
整改措施
1.
人员管理
1.1
配制、灌封、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
所有岗位都需经GMP、岗位操作知识考核合格后再上岗（SMP-G0-001人员培训管理程序）。
关键岗位人员经质量部考核合格后上岗（SMP-G0-085关键岗位人员上岗前备案管理程序）
1.2
企业应定期对上述关键岗位操作人员组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训
SMP-G0-001人员培训管理程序
1.3
配制、灌封、无菌检验等关键岗位操作人员变更后，应将新进人员的姓名、学历、专业、工作经验、培训情况、考核结果等情况报告驻厂监督员。
SMP-G0-085关键岗位人员上岗前备案管理程序
2.
设备管理
2.1.
洁净空调系统
2.1.1
生产厂房应符合设计要求，每年至少一次进行系统维护、检测。
万级洁净区的高效过滤器的检漏每半年至少一次。
在“SMP-E0-019净化系统过滤器的清洗与更换管理程序”中规定，万级每年PAO检漏。
截止2010年2月底，这两条生产线的高效过滤器（包括十万级）均已换成国外知名品牌康斐尔的高效过滤器，高效过滤器的质量得到保障。
建议在高效初装时一年一次，三年后半年一次，是否可行？
当然高效需为高品质的
生产时，应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。
关键生产区域有压差要求的，应每班监测。
百级每月1次监测沉降菌、尘埃粒子；灌装（分装）百级每班监测沉降菌与压差
拟在车间改造时上尘埃粒子在线监控系统
2.1.3
车间连续生产时，万级无菌区等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保存正压。
如停用时未启动值班机组，再次运行应进行必要的清洁、消毒并进行相关验证，符合要求后可开始生产。
无文件规定，但实际晚上非生产状态时使用值班风机，一段周期停产后再次开始生产时，对相关沉降菌、尘埃粒子均重新监测
修改《净化空调系统的运行管理》，明确规定粉针生产线万级区域连续生产，不停空调机组
2.1.4
应定期对高效过滤器维护保养，特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。
新安装或更换高效过滤器，应对生产区域洁净度重新检测，合格后才能投入使用。
更换万级洁净区高效过滤器还应进行检漏测试。
“SMP-E0-019净化系统过滤器的清洗与更换管理程序”，按此执行
2.1.5
百级层流系统在其工作区域的风速为0.36～0.54m/s（指导值），送风应均匀，即各送风口风速应基本一致，最好能通过烟雾试验等证明层流的状态。
每月关键区域测风速，并按要求执行，烟雾在投入使用前已测试过
2.1.6
采用臭氧或甲醛熏蒸等对洁净区进行消毒时，应对消毒效果进行验证，并通过验证确定消毒剂的使用量和消毒时间等。
采用臭氧消毒和甲醛、过氧乙酸熏蒸杀菌的方法，臭氧消毒、甲醛、过氧乙酸熏蒸杀菌效力已经过验证。
过氧乙酸熏蒸对设备有腐蚀，已不用。
拟采用杀孢子剂来代替，杀孢子剂的杀菌和消毒效力在验证中，待修改《洁净区空间消毒效果验证》
2.1.7
隧道式烘箱上高效过滤器的维护、保养等应参照万级无菌区的高效过滤器进行管理。
SMP-E0-019净化系统过滤器的清洗与更换管理程序
2.2.
水系统管理
2.2.1
工艺用水系统的设计应能保证管路中水的循环应达到一定流速（包括最远的使用点）；采用并联管路的，必要时应制定如阀门开关控制等SOP，避免各管路之间受到影响或造成微生物污染等。
车间工艺用水管路均采用串联，流速未规定
已经在申购手持式超声波流量计，流速需达2~3米/秒，购入后修订相关SOP，并执行定期测试
2.2.2
应模拟实际生产时的运行状态，开展纯化水、注射用水系统验证，确定运行、监控等管理制度。
有进行，并有验证文件
2.2.3
车间连续生产时，注射用水系统按规定保温循环使用，循环水泵不得停止工作。
注射用水系统日常运行使用时，应在线监控回水总管即储罐等温度，并定期监测总有机碳等指标。
SMP-P0-031注射用水使用管理程序：
规定贮罐应保持80℃以上保温，70℃（原65）以上保温循环。
回水温度有记录。
总有机碳的检测已在申购TOC仪
2.2.4
纯化水或注射用水系统暂停使用时（循环水泵停止工作或并联管理单路关闭），应将储罐、管路中的水排空，恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并监控监测一定周期，符合要求后才投入使用。
使用纯蒸气消毒的，应明确压力、温度、时间等，消毒前应对管路排空情况进行确认。
SMP-P0-031注射用水使用管理程序；SMP-P0-030灭菌纯蒸汽使用管理程序规定了相关监控周期；
制剂生产部水系统采用蒸气消毒，对压力温度等有相关规定，消毒前对管路排空有确认。
2.2.5
应定期对注射用水管路进行检漏试验。
安装完毕时做过，以后未进行
修订《注射用水系统标准操作及维护保养程序》规定大修期间每年检漏一次
2.2.6
工艺用水系统应按规定定期维护，保养即处理，呼吸器的材质应为疏水性材质，定期进行完整性检查；注射用水储罐上的呼吸器应采取必要措施，如对呼吸器加热或将冷凝水排空，防止温差产生的冷凝水的蓄积，造成微生物滋生。
运行三年以上的管路及系统，应定期采取氯水冲洗等方法，判别是否形成生物膜。
如形成，应采取有效方法进行处理。
文件规定每月做一次完整性测试，是疏水性材质。
修订相关程序
规定每年大修期间对纯化水、注射用水管道酸洗、钝化处理，以消除生物膜
2.2.7
应根据对纯化水和注射用水等的日常监测情况及趋势分析等，设定微生物限度和细菌内毒素的合理警戒限和行动限，一般来说，可将平均值加上2倍的标准差（σ），加上3倍的标准差（σ）作为行动限度。
微生物结果有相关的统计，但细菌内毒素只进行了定性规定，需探索分析
拟对注射用水进行半定量检测细菌内毒素，制订内控标准，如注射用水的细菌内毒素应不得过0.125EU/ml。
2.2.8
注射用水使用点加装热交换器的，安装时不能出现盲管，冷却后的注射用水不得回到循环管路，同时应考虑热交换器出现破损后冷却水进入注射用水循环管路带来的风险。
车间各个使用点没有加装热交换器
2.2.9
纯蒸气的质量标准应参照注射用水，并进行定期监测。
按注射用水的标准定期检测
2.3.
过滤系统
2.3.1
应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等，明确安装、灭菌（温度、压力、时间）、清洁、储存等的方法和使用周期管理规定。
材质、孔径、耐压、耐温、耐酸碱均有规定，但耐压跟使用的动力有关，安装、灭菌参数、清洁、使用周期均有规定
修订文件，规定使用后清洁干净灭菌烘干后储存，防止微生物滋生
2.3.2
治疗性注射剂，应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。
没有做，目前两个供应商均可以提供做，但需要费用
是否可以作过滤系统的相容性评估？
2.3.3
过滤系统必须进行除菌性能试验，每批药品生产使用前或使用后应进行完整性试验，如起泡点试验；应考虑不同厂家、不同材质、不同型号过滤器的泡点不同，并有相应措施确保相关操作人员知晓此情况。
滤芯均进行起泡点试验。
由工艺员确定泡点标准并写入批记录，操作人员按此标准检查
药液过滤用的滤芯均使用密理博的滤芯，供应商提供除菌性能试验的报告。
生产车间做的话，会引入较大的风险，不考虑做。
修改文件，明确规定在滤芯下发时，即随滤芯附合格标准，贴于操作记录上
2.3.4
除菌过滤器应专用并规定其使用时限（次数），除考虑完整性试验结果外，还应考虑多次使用后过滤器上所截留的微生物残骸及脱落物带来的影响，可以参考过滤器生产厂家提供的数据。
可对每一个除菌过滤器进行编号（过滤器上有编号的可以不编号），对其的使用、灭菌等情况进行记录，确保其不超过规定的使用时限（次数）。
有规定，但次数偏多
修改文件，参照供应商的建议制订使用次数；对每个过滤器进行编号，建立滤芯档案；滤芯专用。
2.4.
灭菌系统
2.4.1
所有灭菌设备应分别开展灭菌验证，所用热电偶等测温设备在使用前后均应校正；对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据；若灭菌时需真空操作，应经常对腔室进行检漏。
委托第三方进行验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对验证方法和数据进行确认。
1.所有灭菌设备均进行灭菌验证，所有热电阻均进行校验
2.灭菌真空操作的在验证方案中有检漏
2.4.2
实际生产时，应严格按验证时的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布进行灭菌。
验证时按实际生产时的装载分布、装载量（最大装载量和最小装载量）进行，验证完成后订入SOP，实际生产时严格执行。
2.4.3
灭菌设备应定期维护、保养及验证。
温度探头应至少每年校验一次；最冷点优先选择与标准温度负偏差的探头，并提高检验频率。
每次验证前均校验温度探头，未规定温度负偏差探头放于最冷点
修订相关测试程序，加入相关规定
2.5.
关键气体系统
2.5.1
应根据验证使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体如压缩空气、氮气的过滤器及呼吸器过滤器的完整性。
按规定执行
2.5.2
与药品直接接触的气体应进行日常监测，如压缩空气至少检查微生物、微粒、油雾、水分等，氮气至少检查微生物、微粒、纯度等。
SMP-P0-02807洁净区（室）管理程序：
规定了直接接触物料的压缩空气的定期检测相关项目
3.
物料管理
3.1
原辅料
3.1.1
外购原辅物料药应严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求，并提供生产企业资质证明文件、执行标准、批准生产证明性文件，检验报告等。
SMP-Q0-00607物料供应商质量审计
3.1.2
原辅料的内控质量标准中应包括微生物限度、热原或细菌内毒性指标。
有相关规定
3.1.3
应对原辅料质量进行质量回顾分析，以评估其质量稳定性、可控性，制定合理的内控质量标准。
稳定性差的产品，内控质量标准的相关项目应高于国家标准，并设定相应的警戒值。
每年回顾分析，均有内控标准。
修改“SMP-D0-006质量内控标准和检验操作程序的制订与执行”，加入稳定性差的产品，除内控质量标准高于国家标准，还应设定相应的警戒值。
3.1.4
辅料必要时应进行精制（精制工艺应经验证），并制定相应精制方法、内控质量标准。
无需要精制的辅料
3.1.5
无菌粉针用原料药经取样后，应采取有效措施，避免污染。
头孢无菌粉针用原料药在头孢无菌万级百级层流下进行取样，取样后立即轧盖保存
3.2
直接接触药品的包装材料（简称“内包材”）
3.2.1
内包材应与批准的一致。
内包材应严格进行供应商审计，固定生产企业，并提供其资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等；进口内保材还应提供进口注册证。
SMP-Q0-00607物料供应商质量审计
3.2.2
对开封后、上批次生产剩余的内保材，应明确储存方法（封存方法、储存地点）、时间。
对上批次生产已处理的剩余内包材，应制定相应管理制度，避免多批次重复处理。
瓶子可做到，胶塞较难
3.2.3
应对内包材生产企业生产管理、生产环境每年至少考核一次。
其内控质量标准中应提高微生物限度、细菌内毒素（或热原）、不溶性微粒等项目的指标。
管制瓶和胶塞均需要清洗灭菌后使用，无风险
每年一次现场审计难度较大
3.2.4
变更内包材供应商，应按要求开展相容性试验。
按此要求执行
3.2.5
采用安瓿等盛装的无菌药品应做检漏试验；采用西林瓶等盛装的无菌药品的包装密封性应进行验证，可采取物理法或微生物挑战试验等方法。
西林瓶盛装的无菌药品，每批取样以物理法进行检测
4.
培养基模拟试验
4.1
培养基模拟试验的初始验证需要连续进行3批合格试验，之后通常每半年进行1次，每次至少一批，关键设备、工艺等发生变更后应再次进行。
每年两次最差环境时进行
修改文件，加入“关键设备、工艺等发生变更后的培养基模拟试验”
4.2
培养基模拟试验中发现任何微生物污染，应进行溯源调查。
按此进行
4.3
培养基模拟试验应模拟最差条件，如装量最大、灌装速度最慢、人员最多、时间长于正常生产的时间等等，同时应模拟药品生产的全过程，如冻干粉针剂应包括冻干工序的上料、下料以及轧盖过程等。
实际操作按产品最大装量、灌装速度最慢、人员最多、时间长于正常生产的时间，冻干粉针剂已包括冻干工序的上料、下料以及轧盖过程。
4.4
所用培养基应作无菌、灵敏度等测试，模拟灌装结束后的培养条件和时间应符合要求。
培养基模拟试验培养基作无菌灵敏度试验
5.
生产管理
5.1
非最终灭菌无菌药品（化学制剂）生产应严格按工艺规程及质量控制要求组织生产，生产工艺验证应模拟实际生产的条件进行，如洗瓶速度与烘干能力匹配、生产批量与配制罐能力匹配等方面。
生产工艺验证时，应重点关注生产过程中的中间体微生物、细菌内毒素（或热原）污染情况，证明对生产污染的可控性。
应控制药液存放的温度和时间，通过验证证明规定过滤前的中间体微生物负载量，并明确药液除菌过滤的时间。
经工艺验证，符合要求
5.2
生产工艺验证应结合产品特点有针对性地开展，如避光产品生产环境的控制，喹诺酮类药品与玻璃瓶的金属粒子等方面
产品小试研究时，均已结合产品特点进行了研究分析，大生产时已有控制措施
完善工艺验证的文件，对小试研究结论进行简单描述。
5.3
关键设备变更，应重新开展设备验证。
关键设备未发生变更的，应定期开展回顾性验证或再验证。
关键设备变更，均做重新验证
5.4
关键生产设备应定期维护、保养，防止设备生锈和漏液等现象。
设备均定期维护保养
5.5
配制、灌装等系统宜采用在线清洗（CIP）、在线灭菌（SIP）系统，并经过验证。
灌装设备未采用CIP、SIP，所有零部件拆下灭菌，相关灭菌操作均经过验证
5.6
无菌操作时，人员活动应有特别控制并十分小心；对药液取样、加料、测定装量时，应避免人的任何部位位置于物料上风口，以免对物料造成污染。
培训按此，文件尚不完善
修改相关岗位的操作文件，细化操作
5.7
应明确规定除细菌内毒素（或热原）的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成份的影响。
活性炭用量体现在物料配比参数中
5.8
应对每班生产的百级区域进行动态微生物监测。
进行动态监测
5.9
无菌粉针所用原料进入无菌生产区后应置于百级层流保护下。
按此操作
5.10
应对厂房、设备的清洁方法、流程、频次等进行规定，如清洁时应从上到下、从关键部位到一般部位，对无菌区域清洁时可同时配置两个或以上的清洁桶，避免交叉污染。
若百级区域采用塑料幕帘保护，还应制定对塑料幕帘的清洁规程。
按此操作
细化相关SOP
5.11
上批生产的尾料，应明确其储存条件（温度、期限、包装方法等）。
使用前应进行检验，检验标准至少应包括微生物限度、细菌内毒素（或热原）等指标。
有相关规定，并经过验证
5.12
应对不合格产品开展研究、分析原因，制定有效管理制度。
SMP-M0-007不合格品的处理程序
6.
质量管理
6.1
细菌内毒素（或热原）、无菌等安全性项目，经方法验证后，应制定严格的内控质量标准和取样方法。
可采取加大检验取样量或提高检测浓度等方法，并应提高取样针对性（如除菌过滤开始及结束时取样）。
注射剂所有物料均进行微生物检验（制定严格的内控标准）；除注射用阿奇霉素外，其他注射剂均监测半成品的无菌。
对注射剂产品的细菌内毒素进行半定量分析，制订严格的内控标准。
6.2
生产中出现异常或偏差情况（包括不合格、超警戒值），质量管理部门应组织生产和质量管理部门进行调查、研究分析原因、决定处理办法。
SMP-P0-015偏差处理程序
6.3
无菌药品的放行审核应包括对其无菌状况的评价，除检验结果外，还包括除菌过滤前中间产品的微生物限度检测结果、人员和设备表面微生物的监测结果、生产过程中环境监测结果、偏差处理情况等。
有相关规定及及记录
无菌产品每批次进行检验。
生产过程环境动态监控，对操作人员进行微生物监控。
冻干粉针放行单加入半成品的无菌检测结果。
7.
产品年度质量报告
7.1
从生产量最大和最少的产品选择两个品种（注：
应结合公司实际，优先选择治疗性品种），以品种为单位，结合年度（产品最少的可选多年）生产批次、批量情况，对注射用水、洁净空调系统监测数据，物料、中间体、成品检验数据进行回顾、趋势分析，对设备变更情况、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理等回顾、评估，对稳定性考察、不良反应监测等其他情况进行总结，形成产品评估建议及质量研究下一步计划，并完成产品年度质量报告。
年度报告公司自身在做，较完善。
7.2
该两个品种年度质量报告的电子版，以2010年年度质量报告的附件形式，上传至省局药品安全信息监管系统。
2010年末上交两个品种的年度报告。
8.
其他
8.1
非最终灭菌无菌产品（化学制剂）生产企业应在GMP基础上，对照本指导意见开展研究、验证。
8.2
参照本指导意见开展上述研究或验证后，应建立相应管理制度或内控质量标准。
升级会员 