新型抗病毒药物的合成及研究进展.docx

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新型抗病毒药物的合成及研究进展

新型抗病毒药物的合成及研究进展

摘要：

巨细胞病毒性视网膜炎是获得性免疫缺陷综合征晚期最常见、最严重的眼部机会性感染，是导致患者视力丧失的最主要原因。

缬更昔洛韦是国际最新抗病毒药物，是更昔洛韦的前体药物，主要用来治疗HIV感染者（AIDS患者）因感染巨细胞病毒（CMV）所致急性视网膜炎。

缬更昔洛韦的口服生物利用度比更昔洛韦高出很多，而毒性却大大降低，具有广阔的市场前景，因此本文综述了缬更昔洛韦的合成方法及研究进展。

关键词：

抗病毒药物；缬更昔洛韦；更昔洛韦；合成

前言

巨细胞病毒（CMV）属于疱疹病毒科。

该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当免疫功能受损（如AIDS患者，器官移植后接受免疫抑制剂的患者等），该病毒就会引起病症。

在AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。

更昔洛韦（ganciclovir）［1］是目前临床上抗CMV感染最有效的药物之一，由于口服生物利用度差，只能注射给药。

缬更昔洛韦（valganciclovir）是更昔洛韦的缬氨酸酯前药，口服生物利用度大大改善。

收进入人体后，在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解游离出缬氨酸和更昔洛韦。

前者在体内参与正常生理生化代谢，后者则将以足够的浓度有效发挥其抗病毒的作用。

目前，美国药品与食品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）已经批准5种药物冶疗AlDS并发CMV性视网膜炎［2-4］，分别为更昔洛韦，缬更昔洛韦，膦甲酸，西多福韦和福米韦生，处于临床试验阶段的抗CMV药物有马立巴韦、MSI.-109单克降抗体、Cyclopropavir及BAY38-4766。

基于缬更昔洛韦具有以上优点和良好应用前景，本文综述了缬更昔洛韦的合成方法及研究进展。

缬更昔洛韦结构式见Fig．1。

一、更昔洛韦

更昔洛韦是美国FDA于1989年批准的第1个治疗CMV感染的药物，也是目前治疗CMV性视网膜炎的首选用药。

更昔洛韦是鸟嘌呤核苷衍生物，是CMV的DNA聚合酶抑制物，竞争性抑制感染细胞中三磷酸脱氧鸟苷与CMVDNA聚合酶结合，从而抑制病毒复制。

更皆洛韦口服生物利用度仅为6％—9％，其主要用药途径为静脉滴注、玻璃体腔注射及缓释剂玻璃体腔植入。

1．全身片用药：

更昔洛韦的细胞内半衰期为12h，诱导期常采朋5mg／kg体重静脉滴注，12h给药1次，连续使用2～3周后改成5mg／kg体重静脉滴注，每日给药1次维持治疗［3］。

维持期亦可口服更昔洛韦1000mg，每8小时给药1次。

Jabs等［5］观察两组AIDS患者单眼CMV性视网膜炎的治疗情况，未治疗组60％（9／15）对侧眼发病，而更昔洛韦静脉用药组（18例）无1例健跟发病。

更昔洛韦静脉用药虽然能够有效预防健眼发病，但町以引起骨髓抑制等并发症。

此外，更昔洛韦和抗人类免疫缺陷病毒药物齐多夫定联合应用具有骨髓抑制的协同作用，所以在制定个体化的治疗方案时，应该尽可能地避免这两种药物同时应用，尤其是在诱导治疗阶段。

2．局部用药：

更昔洛韦局部用药包括玻璃体腔注射和缓释剂玻璃体腔植入两种途径，均能够有效控制眼部病变，减少复发，可以避免全身用药的副作用，但是小能预防健眼和全身其他系统的CMV感染。

（1）玻璃体腔注药：

更昔洛韦在玻璃体腔的半衰期为13．3h。

诱导期可以采用200微克或400微克玻璃体腔注射，I周2次；维持期200微克或400微克I周注射1次。

叶俊杰等［6］报道8例（15只眼）AIDS并发CMV性视网膜炎患者，其中2例（4只眼）施行更昔洛韦400微克玻璃体腔注射，1例患者双眼视力由无光感恢复至光感；另1例患者右眼视力从0．3升高至1．0，左眼视力由眼前手动提高至0．4；4例（7只眼）的眼底病变显著消退，出血吸收。

Cochereau等［7］观察15例（24只眼）AIDS并发CMV性视网膜炎患者，在维持期均采用更昔洛韦2000微克玻璃体腔注射，随访44周时发现该方案较标准方案（更昔洛韦400微克玻璃体腔注射）的病情缓解期延长，未见视网膜毒性发生，因此，推荐更昔洛韦2000微克代替更昔洛韦400微克玻璃体腔注射治疗AIDS并发CMV件视网膜炎。

更昔洛韦玻璃体腔注射较更昔洛韦静脉滴注的视网膜脱离发生率低。

Young等报道168例AIDS并发CMV性视网膜炎患者，其中采用更昔洛书静脉滴注的113例患者中，有2l例发生视网膜脱离，而施行更昔洛韦玻璃体腔注射的53例患者中仅有3例发生视网膜脱离．统计分析结果表明静脉滴注组的视网膜脱离发生率是玻璃体腔注射组的14倍。

（2）玻璃体腔植入缓释剂：

1996年，更昔洛韦玻璃体腔植入剂（Vitrasert）获得美国FDA批准用于治疗AIDS并发CMV性视网膜炎，既可以发挥玻璃体腔药物浓度高的治疗作用，又能减少更昔洛韦多次玻璃体腔注射的危险［1］。

Vitrasert从玻璃体腔取出以及再植入对眼组织可造成一定程度的损伤，目前已有生物降解材料制成的Vitrasert用于兔眼的研究，可以避免CMV性视网膜炎稳定、无复发的患者再次手术的痛苦。

此外，亦有对更昔洛韦静脉滴注耐药的患者改用Vitrasert玻璃体腔植入治疗仍然有效的文献报道。

二、缬更昔洛韦

缬更昔洛韦是合成的2-脱氧鸟苷类似物，于2001年5月在美国上市。

缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，口服后在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解成更昔洛韦，进而抑制病毒DNA的合成。

口服生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍。

Brown等［8］。

研究认为，每日口服900mg缬更昔洛韦的血药浓度相当于静脉滴注10mg·kg-1·d-1更昔洛韦的血药浓度。

Lee等报道全身免疫功能严重受损、并发CMV性视网膜炎的AIDS患者，经过缬更昔洛韦治疗（诱导期900mg，每日2次．连续用药3周；维持期900mg，每日1次）眼部病变完令消失。

Martin等分析160例AIDS并发CMV性视网膜炎患者，诱导期口服缬更昔洛韦的治疗效果与静脉滴注更昔洛韦相似。

前者病情缓解率为72％，而后者为77％，但是CMV性视网膜炎进展的中位时间，静脉滴注更昔洛韦是125d，而口服缬更昔洛韦则为160d。

三、更昔洛韦为原料合成缬更昔洛韦

3．1氨基保护法［9］

以更昔洛韦为原料，先与三甲基氯硅烷反应生成N2-硅烷化合物，将更昔洛韦的2位氨基保护起来，其后，咪唑与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐酯化缩合，再用HCI酸化处理得单保护的更昔洛韦盐酸盐衍生物（单酯：

O-缬氨酸基更昔洛韦衍生物），最后，在CH3OH／HCI溶剂中，钯-碳催化下氢化还原脱保护基苄氧羰基（PhCH2OCO-），到缬更昔洛韦盐酸盐，反应式如图2路线1所示。

该法的特点是没有预先对两个醇羟基中的一个进行保护，其工艺路线简单。

缺点是需要严格通过控制反应条件，才能使产物中单酯较多，而双酯（O，O’-二缬氨酸基更昔洛韦衍生物）较少，其中单酯产物进一步处理后可以得到目标产物，单酯、双酯的分离较困难；另外，第一步反应中，更昔洛韦的醇羟基（-0H）也很容易与（Me）3SiCI反应，生成硅醚类副产物，对主反应不利。

3．2直接合成法

不保护2位氨基情况下，更昔洛韦与活泼的L-缬氨酸衍生物在三乙胺催化下反应，主要生成双酯（0,0’-二缬氨酸基更昔洛韦衍生物），再在丙胺作用下水解，有选择性地除去其中一个羟基上的L-缬氨酸基团，得单酯（O-缬氨酸基更昔洛韦衍生物），再经中压氢化还原脱保护基（PhCH2OCO-），得缬更昔洛韦盐酸盐，如图3路线2［10］所示。

该法优点是步骤少，但在第一步、第二步反应过程中都会得到双酯、单酯的混合物，分离困难。

李艳萍［11］等人在此基础上作了改进：

一是采用易得的原料N-苄氧羰基-L-缬氨酸代替N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐，并确立了N-苄氧羰基-L-缬氨酸与更昔洛韦的最佳摩尔比为2：

1，从而使得到单酯和双酯的混合物中单酯较多；二是改进了氢化脱保护基的条件，采用常压加氢，使得加氢的条件温和，总收率在20％，该工艺路线简单。

缺点仍是双酯和单酯的分离困难，不利于工业生产。

3．3羟基和氨基同时保护法

3．3．1三苯基甲基氯保护法［12］

更昔洛韦和三苯基氯甲烷在4-二甲氨基吡啶、三乙胺的催化下反应，生成N，0-二（三苯基甲基）更昔洛韦衍生物，先对更昔洛韦的一个醇羟基、2位氨基都进行保护，然后该化合物与酸酐类化合物在三乙胺催化下缩合生成缬氨酸酯。

再在2，2，2-三氟乙醇溶剂中，在三氟乙酸作用下除去保护基三苯甲基（Ph）3C-，得单酯。

最后氢化还原得目标产物，如图4路线3右所示。

该路线在酯化前，对更昔洛韦的一个醇羟基、2位氨基预先都进行了保护，避免了双酯（O，O’-二缬氨酸基更昔洛韦衍生物）的产生，简化了中间体的分离，有利于提高产物纯度；但反应路线较长，特别是第一步引入保护基的反应困难，时间长、反应条件苛刻。

3．3．2原甲酸三甲酯保护法［13-14］

该法是也对更昔洛韦的一个醇羟基、2位氨基预先进行保护，更昔洛韦与原甲酸三甲酯（或原甲酸三苄酯等）在三氟乙酸催化下反应、经甲酸酸化，得引入保护基的取代更昔洛韦。

然后在三乙胺的催化下。

与活泼的酸酐类化合物酯化，得到单酯，用HCI酸化处理脱保护基甲酰基（HcO-）。

最后氢化还原得到目标产物。

该路线中，用来引入保护基的原料原甲酸三甲酯价廉、易得，但酸化处理除去保护基甲酰基较困难，因为此时醇羟基上的缬氨酸基容易同时除去。

如图5路线4所示。

四、结语

随着中国加人啪，企业在新药物的开发上的可能性越来越小，为了缓解国内药品生产厂家的这种压力，我们科研人员一方面要在药物设计上提出富有新意的思路，另一方面要对现有药品进行新工艺的开发，加快我国药品生产从仿到创的转变。

目前我国的药理分析实力较弱，这就意味着新药创新方面在短期内难以有较大的突破，因此在现有条件下花大力气开发新工艺显得尤为重要，这也是当前国家重点提倡的，因此开发更昔洛韦的合成新工艺，满足国内需要显得十分必要。

此外，预计今后几年医药市场将以11％～12％幅度持续增长，开发的重点将是以更昔洛韦等为代表的高科技含量、高附加值的新特药品及新释药制剂。

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