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肺损伤组织的修复与重构

肺损伤组织的修复与重构时间：

2016.4.2819:

30参加人员：

覃塘区人民医院呼吸内科

伦茂春

一肺损伤的认识过程

自1967年Ashbaugh等报道成人呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistressinaduIts）以来，已有近

40年的时间。

1994年，美国和欧洲呼吸与危重症医学学者首次将成人呼吸窘迫综合征改为急性呼吸窘迫综合

征（acuterespiratordistresssyndrome）

ARDS的定义

2000年中华医学会呼吸病学分会经过讨论也接受了

一肺损伤的认识过程

ALI/ARDS病情的发生

国内早在20世纪90年代初就认识到细胞因子和炎性介质调控失衡在发展中起着十分重要的作用

经过国内近10余年来的基础与临床研究,ALI/ARDS的发病机制已有共识:

ALI/ARDS不仅仅是单纯意义上的肺部疾病,也是全身系统炎性疾病的肺部表现

应予以注意的是,机体受到创伤、感染、失血因素等打击后,如果再次受到即使很小程度的打击也很易导致ALI/ARDS,即二次打击理论（two-hit）

2急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症（ALI/ARDS）的概念

ALI/ARDS是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。

3ALI/ARDS的概念与流行病学

流行病学调查显示ALI/ARDS是临床常见危重症。

根据1994年欧美联席会议提出的ALI/ARDS诊断标准，ALI发病率为每年18/10万,ARDS为每年13-23/10万。

2005年的研究显示，ALI/ARDS发病率分别在每年79/10万和59/10万。

提示ALI/ARDS发病率显著增高，明显增加了社会和经济负担，这甚至可与胸部肿瘤、AIDS、哮喘或心肌梗死等相提并论。

四ALI/ARDS的诱发因素

多种危险因素可诱发ALI/ARDS，主要包括

直接肺损伤因素：

严重肺部感染，胃内容物吸入，肺挫伤，吸入有毒气体，淹溺、氧中毒等；

②间接肺损伤因素：

严重感染，严重的非胸部创伤，急性重症胰腺炎，大量输血，体外循环，弥漫性血管内凝血等。

五不同诱引与患病率的关系

病因不同，ARDS患病率也明显不同。

严重感染时ALI/ARDS患病率可高达25%-50%，大量输血可达40%，多发性创伤达到11%-25%，而严重误吸时，ARDS患病率也可达9%-26%。

同时存在两个或三个危险因素时，ALI/ARDS患病率进一步升高。

另外，危险因素持续作用时间越长，ALI/ARDS的患病率越高，危险因素持续24、48及72h时，ARDS患病率分别为76%、

85%和93%。

六ARDS的病死率

虽然不同研究对ARDS病死率的报道差异较大，总体来说，目前ARDS的病死率仍较高。

对1967-1994年国际正式发表的ARDS临床研究进行荟萃分析，3264例ARDS患者的病死率在50%左右。

中国上海市15家成人ICU2001年3月至2002年3月ARDS病死率也高达68.5%。

不同研究中ARDS的病因构成、疾病状态和治疗条件的不同可能是导致ARDS病死率不同的主要原因。

七ALI/ARDS的诊断标准

2000年中华医学会呼吸病学分会提出了中国内地的

ALI/ARDS的诊断标准:

有发病的高危因素;

急性起病:

呼吸频数和（或）呼吸窘迫;

低氧血症:

ALI时动脉血氧分压（PaO2）/吸入气氧浓度（FiO2）<300mmH（1mmHg=0-13kPa）;ARDS时PaO2/FiO2<200mmHg;

胸部X线检查两肺浸润阴影

7ALI/ARDS的诊断标准

肺毛细血管前楔压（PCWPw18mmHg或临床上能除外心源性肺水肿。

凡符合以上五项可诊断为ALI或ARDS

国内学者还根据我国高原地区的发病特点,总结并提出高海拔地区ARDS诊断标准应相对从严

的观点，即ALI:

PaO2/FiO2w200mmHg,ARDS:

PaO2/FiO2w150mmHg[13]。

8肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

1生产和生活环境中含碳物质不完全燃烧可产生一氧化碳（CO）。

以往认为CO是一种有毒气体,

常导致生活性和职业性中毒。

但CO的作用与其吸入浓度密切相关，吸入0.3%的CO是测定肺弥

散功能的传统方法；而在实验设计中常采用1.0%的CO吸入建立狗的CO中毒模型。

另外，生理状态下机体血红素分解和有机物氧化也可产生内源性CO。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

2近年来大量研究证实,CO是一种新的血管舒张因子,并且具有第二信使分子样作用细胞间信使,参与调节急性肺损伤与其他肺疾病的生理和病理生理过程。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3内源性CO的代谢

（1）机体内源性CO主要来源于血红素的降解（约85%）。

在关键酶血红素氧合酶用下，血红素被分解为CO、亚铁蛋白和胆绿素，后者很快被还原为胆红素。

（2）目前研究表明HO有三种同功酶，分别为HO-1、HO-2和HO-3。

其中蛋白HSP32,广泛分布于肝、肺、脾、肾、心、前列腺、皮肤、视网膜细胞微粒体内同功酶，在细胞因子、重金属、激素、血红素、发热、应激等的诱导下表达明显增加八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

2内源性CO的代谢

（3）另外约15%内源性CO来源于肌红蛋白、过氧化氢酶、一氧化氮合成酶、

是重要的

（HO）的作

又叫应激

HO-1

属于诱导型

鸟酐酸环化酶

和细胞色素酶的裂解。

CO在细胞内形成，发挥生物学效应后，弥散入血，约85%与血红蛋白结合，约15%与其它物质如肌红蛋白等结合或分布于组织中，还有不到1%游离于体液中.除新生儿以外，

由皮肤排出的内源性CO量很少，约80%由肺排出体外，而组织仅消耗3%。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（1）HO-CO调节内毒素诱导肺损伤的发生发展

Camhi等采用静脉注射LPS的方法建立大鼠急性肺损伤模型，结果发现大鼠肺组织

HO-1mRNA、蛋白及其活性均增加，免疫组化显示中性粒细胞、巨嗜细胞等炎性细胞及支气管肺泡上皮细胞H0-1有大量表达；经LPS刺激后的RAW264.7巨噬细胞体外培养也显示H0-1基因转录增加。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（1）HO-CO调节内毒素诱导肺损伤的发生发展

另外有研究表明，应用HO抑制剂ZnPP后，给大鼠注入致死剂量的LPS（40mg/kg），观察16小时生存率仅20%;而预先静脉注入血红蛋白300mg/kg,对致死剂量LPS敏感性明显降低，生存率提高为100%。

可见,HO-1在对抗内毒素（LPS）导致的肺损伤中起重要的保护作用。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（1）HO-CO调节内毒素诱导肺损伤的发生发展

研究表明,CO对LPS诱导的肺损伤具有重要的调节作用。

Morisaki等以大鼠为实验对象,将动物分为对照组、LPS（1.0mg・kg-1h-1静脉注入）组、HO（40卩mol/kg静脉注入）+LPS（1.0mg•kg-1h-1静脉注入）组。

研究发现,LPS组微循环中血小板的流动速度较对照组降低约70%,该作用经静脉注入10卩MCO后消失；

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（1）HO-CO调节内毒素诱导肺损伤的发生发展

而LPS+HO组则无明显降低仮之加入HO抑制剂原卟啉锌IX（ZnPP）血小板的流动速度明显减慢,提示HO通过其氧化产物CO可抑制LPS诱导的血小板聚集。

另外该研究还观察了各组动物白细胞与内皮细胞的黏附情况，结果发现LPS组白细胞的黏附程度较对照组增强近7倍，由

此可见,CO可对抗LPS诱导的微循环中血小板聚集和白细胞与内皮细胞的黏附，对抗急性肺损伤

的产生。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（2）CO对急性肺损伤发生发展的调节作用具有双向性和复杂性

肺泡巨噬细胞释放TNF-a,增加肺毛细血管通透性，趋化炎症细胞，活化中性粒细胞及内皮细胞.介导急性肺损伤的发生。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（2）CO对急性肺损伤发生发展的调节作用具有双向性和复杂性

Arias-Diaz发现采用LPS诱导人肺泡巨噬细胞产生内源性CO，CO通过cGMP途径促进TNF-a的释放；TNF-a则通过诱导II型肺泡上皮细胞合成CO和一氧化氮（NO）,进而抑制II型肺泡上皮细胞产生表面活性物质的组成成分磷脂酰胆碱。

表明CO亦具有细胞毒性。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（3）HO-CO对抗氧自由基损伤

为纠正急性肺损伤顽固性低氧血症,临床救治中常需采取高浓度氧疗,以缓解组织缺氧,但吸氧浓度过高、尤其持续时间过长,易产生氧自由基,导致氧中毒,加重急性肺损伤。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（3）HO-CO对抗氧自由基损伤

另一方面,肺组织作为氧自由基的重要靶器官,常受到体内炎症细胞或外源性氧化剂如药物、烟

雾、环境污染物等产生的氧自由基的侵袭,严重者引起急性肺损伤,导致肺水肿和胸膜渗出。

CO

对上述氧自由基导致的肺损伤具有保护作用。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（3）HO-CO对抗氧自由基损伤

Otterbein等通过吸入98%的氧气建立大鼠急性肺损伤模型,与未吸入CO的组别对比,吸入一定浓度的CO可明显增加大鼠对该致死性氧自由基损伤的耐受性,表现为72小时仍全部存活（未吸

入CO组全部于72小时死亡）,气道内中性粒细胞聚集、肺泡不张程度、肺水肿液蛋白含量、胸膜渗出较未吸入CO组显著降低

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（3）HO-CO对抗氧自由基损伤

进一步组织病理学检查表明吸入CO组肺出血、水肿、肺泡隔厚度、炎症细胞的聚集、纤维分解及肺细胞调亡指数下降较未吸入CO组显著减轻,与正常对照组均无明显差异,提示CO可能通过抑制炎症细胞浸润或抗调亡对抗高氧性肺损伤。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

研究表明,大鼠吸入50~500ppm的CO均安全有效,CO吸入治疗急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合征提

（3）HO-CO对抗氧自由基损伤

上述CO的抗氧自由基的作用呈剂量依赖性无不良反应。

上述研究为临床采用低浓度的供了实验依据。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（4）HO-1对高氧性肺损伤也具有重要保护作用

高氧应激下,肺中抗氧化酶如超氧化物歧化酶（MnSOD、CuZnSOD）的基因表达增加,以对抗氧自

由基损伤；Lee等发现大鼠高氧（＞95%）肺损伤模型应激反应基因H0-1的mRNA、蛋白及其活性

均增加,免疫组化显示HO-1在支气管肺泡上皮、间质以及炎性细胞中表达增加。

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（一）C0在急性肺损伤组织修复中的作用

3H0-C0与急性肺损伤

（4）H0-1对高氧性肺损伤也具有重要保护作用

除其代谢产物CO外,HO-1发挥保护作用的机制还可能包括以下方面：

①铁蛋白。

血红素被HO降解后产生的游离铁合成铁蛋白。

由于氧自由基如O-2、H2O2的毒性作用依赖于游离铁，与细

胞内游离铁通过Fenton反应，产生毒性OH。

而铁蛋白的合成可阻断上述反应。

研究发现,HO-1在肺上皮过度表达可引起上皮细胞生长停滞,增加对高氧的耐受性,有利于损伤修复。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（4）HO-1对高氧性肺损伤也具有重要保护作用

②胆红素。

是一种强抗氧化剂，正常人血浆中胆红素可防止白蛋白氧化，体外试验则发现胆红素能清除过氧自由基。

因此,HO-1通过多环节对抗氧自由基损伤,对急性肺损伤发挥重要的保护作用。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（5）HO-CO对肺血管平滑肌增生的调节及其与NO的相互作用

HO-CO对肺血管平滑肌增生的调节

急性肺损伤导致的低氧血症以及由此产生的组织缺氧可引起肺循环系统的解剖改变和血流动力学异常。

主要表现为缺氧刺激血小板源性生长因子（PDGF）和内皮素（ET-1）释放增多，使肺血管

平滑肌收缩以及增生肥大,两者均导致肺动脉高压。

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（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（5）HO-CO对肺血管平滑肌增生的调节及其与NO的相互作用

有研究表明,缺氧可以促进新生小牛肺血管平滑肌细胞增生。

也有实验证实缺氧状态下肺微血管内皮细胞的培养液可以促进平滑肌细胞的增生。

CO是一种新的信使分子,对缺氧性肺动脉中膜平滑肌细胞增生发挥重要的调节作用

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（6）CO与NO的相互作用

CO与NO均调节肺血管平滑肌的增生。

但不同条件下NO与CO的作用强度不同。

生理状态下,NO与CO相互影响,NO是HO-1的强诱导剂诱导CO的生成，而CO又可直接与诱生型一氧化氮合酶（iNOS）中的血色素基团结合而反馈抑制NO的合成。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（6）CO与NO的相互作用

生理状态下，血管内皮CO的产生量低于NO,其血管平滑肌增生作用弱于NO,主要由NO抑制

ET-1及PDGF的生成；而缺氧状态下内皮细胞受损产生NO减少,且CO与iNOS血红素结合后阻断电子传递,进一步抑制NO生成。

从而血管平滑肌源性CO就成为血管内皮和平滑肌细胞相互作用、血管张力及血管平滑肌生长的主要调节剂。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（7）HO-CO抑制或延缓肺动脉高压

CO是一种新的血管舒张因子。

Penney比较长期吸入CO与生活在高纬度的新生大鼠结果显

示长期吸入CO大鼠并不象生活在高纬度大鼠那样产生肺动脉高压，表明CO有肺血管舒张效应。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（7）HO-CO抑制或延缓肺动脉高压

而Cantrell[13]的研究则发现吸入低浓度（1000ppm）CO不能缓解急性缺氧对正常大鼠及肺动脉高压大鼠肺血管的影响，亦不能改善缺氧中或缺氧后血管紧张素-II引起的肺血管收缩，提示有可

能需要高浓度CO（2.5~5.0%,相当于25000~50000ppm）吸入才能产生肺血管舒张应。

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（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（7）HO-CO抑制或延缓肺动脉高压

Tamayo的研究表明吸入8%及15%CO可抑制缺氧性肺血管收缩，对正常肺动脉压及血管紧张素-II产生的肺血管收缩无作用。

但高浓度CO（15%）吸入对缺氧性肺血管收缩的抑制作用不如

8%CO,可能由于高浓度CO抑制肺动脉血管平滑肌细胞色素氧化酶,降低能量利用,破坏离子梯度,

使其作用减弱的缘故。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

3HO-CO与急性肺损伤

（7）HO-CO抑制或延缓肺动脉高压

上述研究表明,CO通过舒张肺血管,直接缓解或逆转缺氧性肺动脉高压;另外,通过舒张肺血管,

可能通过改善急性肺损伤通气/血流失调,减轻低氧血症,缓解低氧性肺血管收缩,间接降低肺动脉高压。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

4内源性CO与其他呼吸系统疾病

除急性肺损伤外,CO在其他呼吸系统疾病的发生、发展及转归中同样发挥重要的调节作用。

目前，应用吸入CO降低新生儿持续性肺动脉高压已取得显著的疗效

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

4内源性CO与其他呼吸系统疾病

同时已检测到COPD患者CO的含量显著升高，促进肺内HO-1表达可通过其代谢产物CO直接、间接的血管扩张作用和抗血管平滑肌细胞的增殖效应，抑制COPD患者肺血管结构重建，包

括预防慢性肺动脉高压持续发展

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

4内源性CO与其他呼吸系统疾病

另有研究报道，ICU重症患者住院第3天动脉及中央静脉COHb显著高于健康组，提示重症患者CO生成增加，CO增加可能是疾病严重程度的标志，其对机体的作用值得进一步探讨。

八肺损伤的修复与重构

（一）CO在急性肺损伤组织修复中的作用

4内源性CO与其他呼吸系统疾病

对于CO在急性肺损伤、原发性肺动脉高压和COPD等疾病的发生、发展及治疗应用方面仍处于深入研究中，但对于HO-CO与气道炎症和急性肺损伤的的双重作用、CO与其它炎症介质的相互影响、CO在肺肿瘤发病中的作用需继续探讨。

进一步明确呼吸系统疾病的发病机制，阐明

H0的诱导剂及其产物C0的作用，使其成为临床预防和治疗的潜在药物之一，具有深远意义。

八肺损伤的修复与重构

（二）各种生长因子在肺损伤的修复与重构中的作用

1表皮细胞生长因子在肺损伤修复中的作用

表皮烧伤合并吸入性损伤患者比单纯皮肤烧伤患者危险性大，并发症多，病死率高。

随着烧伤理

论的不断深入研究，烧伤抗休克、抗感染、创面处理的治疗水平日益提高，严重烧伤的病死率明显下降。

而吸入性损伤黏膜坏死脱落，随后感染出血，肺泡组织损伤，增加肺部感染，对患者生命的威

胁显得尤为突出。

如何加快吸入性损伤气道创面的愈合、肺组织的修复、缩短修复时间，成为临

床治疗中亟待解决的问题。

近年，本科将表皮细胞生长因子用于烧伤吸入性损伤患者，取得了较好

的疗效。

八肺损伤的修复与重构

（二）各种生长因子在肺损伤的修复与重构中的作用

1表皮细胞生长因子在肺损伤修复中的作用

头面部烧伤及密闭致伤环境多造成吸入性损伤，除热力使蛋白变性损伤组织外，主要是烟雾对肺组织的腐蚀作用。

热力可以损害肺泡表面活性物质系统，使产生活性物质的细胞（肺泡n型上皮细胞）水肿、变性、空泡化，使肺泡表面张力加大，引起表面张力加大性肺水肿

八肺损伤的修复与重构

（二）各种生长因子在肺损伤的修复与重构中的作用

1表皮细胞生长因子在肺损伤修复中的作用

烟雾进入气道后，烟尘颗粒的附着、有毒气体的腐蚀、细胞坏死脱落、糜烂出血、红细胞漏出

形成与肺水肿分布范围一致的出血灶；直接对肺泡上皮细胞（肺泡i、n型上皮细胞）造成损害，引

起肺泡内液体潴留，肺间质及肺泡水肿，导致肺的换气功能障碍，造成低氧血症。

八肺损伤的修复与重构

（二）各种生长因子在肺损伤的修复与重构中的作用

1表皮细胞生长因子在肺损伤修复中的作用

近年已有研究[2]证实,外源性的表皮细胞生长因子对多种细胞具有促进增殖分化作用。

外源性表皮细胞生长因子对吸入性损伤大鼠肺泡n型细胞增殖有显著的促进作用，可使吸入性损伤大

鼠的肺泡液体清除率,在伤后48h恢复正常。

八肺损伤的修复与重构

（二）各种生长因子在肺损伤的修复与重构中的作用

1表皮细胞生长因子在肺损伤修复中的作用肺泡液体清除率的增加使肺内聚集的液体快速清除，有助于修复吸入性损伤大鼠肺泡组织，

减轻或消除肺水肿，恢复气体交换功能[3]。

利用各种生长因子，对肺泡干细胞进行主动修复是吸入性损伤和呼吸窘迫综合征的治疗方向。

对于合并吸入性损伤的烧伤患者，除全身综合治疗，加速创面愈合外，迅速消除肺水肿，改善肺的

通气、换气功能，纠正低氧血症，防止呼吸衰竭，是提高烧伤吸入性损伤治愈率的关键。

八肺损伤的修复与重构

（二）各种生长因子在肺损伤的修复与重构中的作用

1表皮细胞生长因子在肺损伤修复中的作用

目前，对吸入性损伤患者，临床治疗除机械通气、支持等治疗外，对肺组织结构破坏的快速修复，

尚无有效的办法。

我们根据理论研究，在超声雾化液中加入表皮细胞生长因子，治疗组在伤后第5

天开始，动脉血P02较对照组提高，有显著性差异；伤后第14天,治疗组动脉血P02较对照组明显提高，有非常显著性差异。

八肺损伤的修复与重构

（二）各种生长因子在肺损伤的修复与重构中的作用

1表皮细胞生长因子在肺损伤修复中的作用

血性分泌物临床观察指痰中带血，气管内有血性分泌物说明黏膜坏死脱落、血管床破坏出血。

气管内无血性分泌物排出，提示气管黏膜向修复转归。

气道血性分泌物的持续时间，治疗组较对照组缩短，拔管时间提前，提示治疗组肺泡内液体清除速度加快，肺泡组织修复速度加快。

表皮细胞

生长因子可加速肺组织的修复，对烧伤吸入性损伤，有明显疗效。

八肺损伤的修复与重构

（二）各种生长因子在肺损伤的修复与重构中的作用

2肝细胞生长因子在肺损伤修复中的作用

。

肝细胞生长因子展现出多种生物学效

肝细胞生长因子又称离散因子是一种多功能生长因子应。

其参与多种细胞的增殖、迁移和形态发生；

在胚胎发生中，肝细胞生长因子参与肝、肾、肺、肠、乳腺、牙齿、骨骼等器官组织的发育；在成体，肝细胞生长因子对多种器官组织有营养修复作用，促进肝、肾、肺等器官损伤的修复，在神经系统，它是一种新的神经营养因子IH

八肺损伤的修复与重构

（二）各种生长因子在肺损伤的修复与重