7A版重点药品开发及生产项目之可行性研究报告.docx

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7A版重点药品开发及生产项目之可行性研究报告

【7A版】重点药品开发及生产项目之可行性研究报告

一、总论

（一）项目的主要内容及技术原理简述

以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，经对甲氧乙基苯基缩水甘油醚的合成，美托洛尔的合成，美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。

美托洛尔酒石酸盐的结构式

学名为1-异丙氨基-3-［对-（2-甲氧乙基）苯氧基］-2-丙醇L（+）-酒石酸盐。

以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，在催化剂作用下合成得到对甲氧乙基苯基缩水甘油醚，对甲氧乙基苯基缩水甘油醚与异丙胺发生胺化反应合成美托洛尔，然后，美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。

（二）项目的目的和意义

美托洛尔酒石酸盐是一种治疗高血压、绞痛、心律失常和心肌病等心血管疾病成品药美托洛尔的原料（先驱体）。

美托洛尔是第二代对心脏具有高度选择性受体阻滞剂常用美托洛尔酒石酸盐的剂型有片剂、胶囊、缓释片剂和注射剂，商品名药物有倍他乐克、美他新、美多心安等；该药主要用于高血压、心绞痛、室上性心律失常。

据1998年在美国心脏病学会第71届年会学术报告介绍，美托洛尔可有效降低心衰病人总死亡率的35%，是目前用于临床的主要品种之一。

随着人们的生活水平的日益提高，以及亚健康人群的同步增长，心血管药物的重要性不断凸显出来。

据统计，心血管疾病是目前对人类生命和健康危害最大疾病。

半个世纪以来，心血管疾病发病率剧增，死亡率居高不下，已成为威胁人类健康的第一杀手。

这引起了世界各国的巨大恐慌和高度重视。

各国纷纷把心脏保健和降低心脏病的死亡率作为一项国策来实施。

据卫生部统计、我国心脑血管疾病患者的首次发病年龄1／3在60岁以下，发病率高达13．6％，每天以两万人的速度递增，据此估计我国约有1.8亿心血管疾病的患病人群。

其中高血压、冠心病-心绞痛、心律失常、心肌梗死、心肌病在心血管疾病中可谓是最为常见多发的疾病和征候群。

据2003年中国医药报的报道，高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%，我国高血压患病率约为12%，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。

美托洛尔做为临床用药主要品种之一，国内的药品生产厂家生产美托洛尔的原料主要依赖进口，每年都要花费国家大量的外汇。

本项目产品是具有自主知识产权的替代进口原料的工艺创新产品，低廉的生产成本和公司的低价进入策略将为国内广大患者带来福音并为国家节省大量外汇。

（三）相关技术领域国内外发展现状

在国外，对于美托洛尔的研究起步比较早，七十年代初，美国科学家Brandstrom首先通过化学方法合成了美托洛尔，随后许多国家的科学家进入美托洛尔合成路线的研究开发领域，成功地开发了不同的工艺方法，并且大多数申请了专利,有些工艺已经工业化,目前国外研究主要集中在对美托洛尔合成路线的工艺改进,提高收率上.

我国对美托洛尔研制开发起步比较晚,在80年代以前对其研究几乎是一片空白。

到80年代中期，郑州大学，南京药学院分别用不同的方法合成了美托洛尔，但由于工艺路线繁琐，反应步骤多且收率不高，未能实现工业化。

当前，我国对美托洛尔研究主要集中在对其成品药药理研究，很少涉及到对美托洛尔及其前驱体的合成研究。

美托洛尔的制备方法主要有、硼氢化钠还原法、对硝基甲苯法、苯乙醇法。

硼氢化钠还原法是最早、比较经典的方法。

首先通过氧化反应或酰化反应合成一个带有羰基或酰基的活性基团的中间体，中间体与环氧化物反应生成含有羰基或酰基的环氧苯基化醚，经胺化反应后，用硼氢化钠还原羰基或酰基，得到美托洛尔。

该法成本高，收率不高。

对硝基甲苯法是以对硝基甲苯为起始原料，经醛醇缩合，硫酸二甲酯甲醚化，酸还原，重氮化，硫酸煮沸水解，缩合、胺化等反应制得美托洛尔。

该法工艺路线长，反应步骤多，收率低，且产生大量废水。

苯乙醇法是由我国科学工作者开发出来的。

以苯乙醇为起始原料经硫酸二甲酯甲醚化，硝化，用氢气还原，重氮化，水解、缩合、胺化反应等几大步骤制得美托洛尔。

该法成本高，产率低，环境污染大，未能实现工业化。

通过查新和以上分析，以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，经对甲氧乙基苯基缩水甘油醚的合成，美托洛尔的合成，美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。

该合成工艺路线未见报道，属国内外首创。

（四）项目申请单位、主要合作申请单位及项目主要负责人的基本情况

本项目的申请单位为TH大学理学院。

人员来自与化学系和化工系，主要人员从事化学化工研究几十年，具有丰富的研究经验，尤其是承担的省攻关课题、

L-肉碱的合成、美托洛尔酒石酸盐的合成、普萘洛尔盐酸盐的合成，为本项目研究打下了良好的基础。

该项目的主要负责人GGG教授，以完成省级课题多项。

（五）有关本项目的现有工作基础支撑条件

项目产品的小试已经经过专家鉴定，其关鍵技术美托洛尔的合成已经突破，现TH大学和JG儒林科技有限公司组建了一支高水平的研发队伍和高素质的经营管理团队，为项目产品的产业化提供了技术保障、财务和组织保障。

JG儒林科技有限公司设在TH高新技术开发区的TH大学国家大学科技园内TH大学科技园的服务平台可为公司的成长提供全过程全方位的服务，特别是其技术支撑平台和投融资平台为项目产品的产业化提供良好的外部环境。

二、项目实施方案

（一）项目达到的目标及考核的主要技术经济指标（含知识产权，技术标准）进行该项目的研究，目的就在于实现工业化，填补精细化工行业的空白，为企业创造价值，产生很好的经济效益。

主要技术指标

含量、≥99.0%

pH（1克溶于10毫升水中）、6.8

失重、≤0.07%

熔点、121℃

重金属、≤0.002%

经济指标、以生产1kg计算

原材料的消耗、（预计）

对甲氧乙基苯酚1.5kg价格、390元

环氧氯丙烷2.5kg价格、30元

异丙胺2.5kg价格、150元

二氯甲烷2.7kg价格、97.2元

石油醚1.0kg价格、8元

聚乙二醇0.09kg价格、1.8元

氢氧化钾1.0kg价格、16元

酒石酸0.28kg价格、3.36元

其他费用100元

合计、796.36元

美托洛尔酒石酸盐的销售价格6000元/kg

（二）项目的主要研究（开发）内容

本项目的主要研究开发内容是以以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，在催化剂作用下合成得到对甲氧乙基苯基缩水甘油醚，对甲氧乙基苯基缩水甘油醚与异丙胺发生胺化反应合成美托洛尔，然后，美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。

具体内容、

１、以对甲氧乙基苯酚为原料，在相转移催化剂的存在下，与环氧氯丙烷反应，生成对甲氧乙基苯基缩水甘油醚，进一步优化反应工艺条件。

２、对甲氧乙基苯基缩水甘油醚与异丙胺在路易斯酸催化作用下发生胺化反应，得到美托洛尔，进一步优化反应工艺条件。

３、美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐，进一步优化反应工艺条件。

（三）实验（开发）规模及地点

小试研究地点在TH大学化学实验中心进行（已完成）。

中试研究地点在JG儒林科技有限公司生产基地进行

（四）主要技术关键及创新点

主要技术关键、

以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，经对甲氧乙基苯基缩水甘油醚的合成，胺化，与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。

在缩合反应中，引入相转移催化机制，利用相转移催化剂来提高反应的效率，提高反应的效率，改善产品的品质。

在这方面国内外尚未见到报道。

在对甲氧乙基缩水甘油醚的胺化反应中，用路易斯酸作催化剂，不仅提高了反应的收率，更为重要的是使反应可以在常压下进行。

主要创新点、

对甲氧乙基苯基缩水甘油是合成美托洛尔酒石酸盐的关键中间体，是缩合反应的产物，本项目首次将相转移催化剂引入此缩合反应中，利用相转移催化剂来提高反应的效率，改善产品的品质。

在这方面国内外尚未见到报道。

对甲乙基苯基缩水甘油醚与异丙胺发生胺化化反应生成美托洛尔,传统胺化反应是在密闭的高压容器中发生高温高压反应,操作难度大且较危险.本项目根据此反应的特点,首次引入路易斯酸作催化剂，与异丙胺络合形成结构稳定且活性高的过渡化合物,增强了异丙胺的亲核进攻能力,使反应能在常压下顺利进行

（五）实施方案（含技术路线、工艺流程及技术关键的解决方案）

１、技术路线

以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，经缩合、胺化、成盐合成美托洛尔酒石酸盐。

２、工艺流程

３、关键技术方案

相转移催化剂为聚乙二醇；相转移催化剂的用量为反应物主体原料对甲氧乙基苯酚质量的10％；缩合反应最佳温度为90℃，反应最佳时间为6小时。

胺化反应时，用三氯化铁作路易斯酸催化剂；反应最佳温度为85℃；反应时间6小时。

（六）技术风险分析

本项目的小试已在20GG年GG月GG日，由JG省教育厅组织有关专家对本项目小试进行了科技成果鉴定，专家一致认为、该项开发出了一具有自主知识产权的的全新合成路线，技术工艺路线比传统的工艺路线要短，且收率得到了提高，总收率达到50％，优于传统工艺的27％。

是一切实可行的工艺。

（七）分年度的工作内容、目标

20GG年GG月至20GG年GG月制定详细的中试技术方案，订购标准设备，非标设备设计加工。

20GG年GG月-20GG年GG月设备安装调试，采购原辅材料，设备试运转，优化中试工艺参数，打通整体生产工艺流程，制定操作规程和生产安全规程。

20GG年GG月-20GG年GG月进行中试生产，产品10公斤左右，并试销，结合用户反馈意见，调整工艺，最后得到稳定成熟的中试工艺路线与参数，通过项目验收。

目标、中试生产成功

（八）申请单位，合成申请单位及主要人员分工

申请单位、TH大学化学实验中心，

主要研究人员、GGG教授全面负责

EWQ博士主要负责中试生产

FWD硕士主要负责实验、测试

（九）组织及管理的运行机制

TH大学和JG儒林科技有限公司

（十）有关依托工程（含技术）的落实情况

化学、化工、TH大学内可以解决

（十一）有关本项目国内外知识产权状况分析

本研究成果属于自己的知识产权。

三、市场分析

（一）市场预测

该项目的产品美托洛尔酒石酸盐是一种治疗高血压、绞痛、心律失常和心肌病等心血管疾病成品药美托洛尔的原料（先驱体）。

美托洛尔是第二代对心脏具有高度选择性受体阻滞剂常用美托洛尔酒石酸盐的剂型有片剂、胶囊、缓释片剂和注射剂，商品名药物有倍他乐克、美他新、美多心安等；该药主要用于高血压、心绞痛、室上性心律失常。

据19GG年在美国心脏病学会第71届年会学术报告介绍，美托洛尔可有效降低心衰病人总死亡率的35%，是目前用于临床的主要品种之一。

随着人们的生活水平的日益提高，以及亚健康人群的同步增长，心血管药物的重要性不断凸显出来。

据统计，心血管疾病是目前对人类生命和健康危害最大疾病。

半个世纪以来，心血管疾病发病率剧增，死亡率居高不下，已成为威胁人类健康的第一杀手。

这引起了世界各国的巨大恐慌和高度重视。

各国纷纷把心脏保健和降低心脏病的死亡率作为一项国策来实施。

据卫生部统计、我国心脑血管疾病患者的首次发病年龄1／3在60岁以下，发病率高达13．6％，每天以两万人的速度递增，据此估计我国约有1.8亿心血管疾病的患病人群。

其中高血压、冠心病-心绞痛、心律失常、心肌梗死、心肌病在心血管疾病中可谓是最为常见多发的疾病和征候群。

据20GG年中国医药报的报道，高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%，我国高血压患病率约为12%，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。

心脑血管疾病患者人数的增加，导致心脑血管疾病药物市场扩容非常迅速。

回顾世界医药市场，20GG年全球畅销药品500强中，心血管系统用药销售额达554．5亿美元，其中45个抗血压药物的市场份额262亿美元，占全部抗高血压药物的80％。

而对2005年最新统计分析表明，世界抗高血压处方用药已超过了350亿美元，从而使市场的增长率稳定在6％～8％左右。

全球抗高血压药物市场，据datamonitor公司的研究显示，20GG～20GG年间，全球抗高血压药物的销售额增势强劲，由20GG年的不到250亿美元上升至20GG年的310.28亿美元，增长了约25%，2004年受SARS影响，增长幅度不大，20GG年抗高血压药物的销售额超过了350亿美元，预计到2007年市场容量将超过520亿美元，并以每年7%的速度增长。

受体阻滞剂是心血管类疾病中应用最广泛、最活跃的一类药物，主要起到对心脏兴奋的抑制作用和对血管平滑肌的舒张作用等。

受体阻滞剂可使心律减慢、心收缩力减慢、心输出量减少、心肌耗氧量下降，还能延缓心房和房室结的传导，临床上主要用于治疗心律失常，降低血压和缓解心绞痛等。

是治疗高血压合并心绞痛的首选药物之一，对高血压冠心病等引起快速心率失常疗效较好。

近年来该类药品的销售额增长率较快，并非完全代表在其抗高血压药物中的情况，临床上也较多地应用于心律失常、心绞痛等。

受体阻滞剂全球的销售额，从20GG年的不足20亿美元到20GG年的31亿美元，增长了约55%，20GG年约38亿美元，20GG年超过了45亿美元，平均每年以23%的速度增长。

美托洛尔是世界十大受体阻滞剂畅销药品之一，全球销量最好的受体阻滞剂。

治疗高血压、绞痛、心律失常和心肌病等心血管疾病的首选药物。

它于19GG年由ASTRA公司研制开发，商品名“倍他乐克”，19GG年GG月GG日获美国FDAR批准上市，发展到今天它不仅是世界卫生组织/国际高血压联盟（WHO/ISH）推荐的五种第一线抗高血压药物之一，也是美国（JTHVI）推荐的两种第一线高血压治疗药物之一。

三十多年大量的临床实践和科学研究已经充分证实了，长期使用美托洛尔，安全可靠，而且可以显著提高病人的生活质量和生存率。

美托洛尔对于心脏独特的作用机制，使它不仅仅是一个抗高血压的第一线药物，更是一个心血管疾病治疗中的多面手，尤其在心脏保护方面扮演着重要角色。

其全球销售额20GG为15亿美元，20GG年约21亿美元，20GG年超过25亿美元，据预测20GG年将超过37亿美元。

近年来，由于社会变革和人们生活方式的变化，我国心脑血管疾病发病率及相关危险因素呈现出继续增加的趋势。

自上世纪90年代后期起，心脑血管疾病已经逐渐成为我国城乡居民的第一位死因，目前近40％的死亡者都是死于这类疾病。

据20GG年卫生部组织的全国居民27万人营养与健康状况调查资料显示，我国居民膳食质量明显提高，但城市居民膳食结构不尽合理。

畜肉类及油脂类消费过多，慢性非传染性疾病患病率上升迅速。

以高血压为例，20GG年公布的由卫生部、科技部和国家统计局开展的《中国居民营养与健康状况调查》显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数为1.6亿多。

与19GG年比较，患病率上升31%。

对高血压这一流行病症认识的提高，带动了市场快速增长，我国与发达国家降压用药差距也逐年缩小。

据ＳＦＤＡ南方医药经济研究所信息透露、20GG年，中国抗高血压药物市场总量为39亿元人民币，20GG年为42亿人民币，较20GG年增长了8.3%；到20GG年，市场容量达到了53亿元，较20GG年又增长了26.3%。

20GG年已达到100．2亿元的市场规模，占心血管系统用药的22．27％。

20GG年超过了185亿元的市场规模。

美托洛尔在我国医院用药中虽然大面积临床推广时间不长但具有很好的市场，常作为心肌梗死（AMI）二级预防治疗用药，能改善心功能和溶栓再灌注，可较好的提高心血管病人存活率，20GG年市场销售额约为5亿元，20GG年约6.3亿元，20GG年为11亿元，20GG年超过了20亿亿元，预计到20GG年将超过40亿元。

从在近两年美托洛尔在抗高血压药品市场排名首位的广州的销售情况，就可以看出抗高血压药物和美托洛尔在我国的市场增长趋势。

根据ＳＦＤＡ南方医药经济研究所时普医药信息有限公司对广州连续三年第２季度的抗高血压用药市场监测结果显示，抗高血压用药市场容量正逐渐扩张，GG年２季度较０３年同期增长了１５．０１％，０５年２季度较０４年同期增长了２０．８４％。

随着人口老龄化上升，患高血压疾病的人日益增多，加上高血压患者需长期用药，因此抗高血压用药在药品零售市场上呈快速增长的态势。

美托洛尔做为临床用药主要品种之一，国内的药品生产厂家生产美托洛尔的原料主要依赖进口，每年都要花费国家大量的外汇。

本项目产品是具有自主知识产权的替代进口原料的工艺创新产品，低廉的生产成本和公司的低价进入策略将为国内广大患者带来福音并为国家节省大量外汇。

由于本项目工艺路线短，操作简单，技术先进，成本低，经济效益显著，具有很大的市场竞争优势。

（二）经济社会效益分析

经济指标、以生产1kg美托洛尔酒石酸盐计算

美托洛尔酒石酸盐的销售价格6000元/kg

原材料的消耗、

对甲氧乙基苯酚1.5kg价格、390元

环氧氯丙烷2.5kg价格、30元

异丙胺2.5kg价格、150元

二氯甲烷2.7kg价格、97.2元

石油醚1.0kg价格、8元

聚乙二醇0.09kg价格、1.8元

氢氧化钾1.0kg价格、16元

酒石酸0.28kg价格、3.36元

其他费用100元

小计、796.36元

车间生产成本及管理费约、250元

税收（按11%计）、660元

纯利润为、6000－（796.36+250+660）=4293.64元

按年生产200公斤计、销售收入、120万元

利税、99万元

四、经费预算及筹措方案

经费预算（总投资）35万元

其中、向TH市科委申请经费30.0万元

自筹5.0万元

申请经费的主要用途

１、设备、仪器购置费17.0万元

２、材料、样品加工费5.0万元

３、土建、安装费8.0万元

４、资料、调研费1.0万元

５、实验、检测费2.0万元

６、鉴定费1.0万元

７、其他费用1.0万元

五、技术经济可行性的综合评价

以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，在催化剂作用下合成得到对甲氧乙基苯基缩水甘油醚，对甲氧乙基苯基缩水甘油醚与异丙胺发生胺化反应合成美托洛尔，然后，美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。

本工艺简单、方案独特、原料易得、技术先进、具有首创性。

由于目前国际市场报价为10000元／kg，产品附加值高，经济效益显著。

国内的药品生产厂家生产美托洛尔的原料主要依赖进口，每年都要花费国家大量的外汇。

本项目产品是具有自主知识产权的替代进口原料的工艺创新产品，低廉的生产成本和公司的低价进入策略将为国内广大患者带来福音并为国家节省大量外汇。