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第2节新药的临床试验与设计

新药的临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，I期临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案；Ⅱ期临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量；Ⅲ期临床试验是扩大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性；Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。

一、工期临床试验

I期临床试验（phaselclinicaltrial）的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。

其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。

I期临床试验是新药人体试验的起始阶段。

从动物到人，由于种属不同，动物实验结果虽有重要参考价值，但药物在人体的反应往往与动物有很大不同，因此，在进行I期临床试验前，必须认真复习全部动物药理与毒理资料，分析种属差异，进行从动物到人的初试剂量估算。

（一）I期临床试验研究计划的制定

新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此须事先制定项目研究计划。

计划内容见下表:

工期临床试验项目的内容与要求

项目

内容与要求

标题

新药“XXX”I期临床试验项目研究计划

首项

研究者姓名、单位

末项

全体研究者、指导者签名（包括职称、单位）

简介

包括新药名称、化学名、结构式、分子量、作用特点

研究目的

健康志愿者耐受性试验、药代动力学研究

制剂

制剂剂型、剂量、给药途径

研究设计

包括：

耐受性试验：

初试剂量计算、分组、最大剂量、观察指标等。

药代动力学研究：

单次或多次给药、开放或盲法试验、随机对照交叉试验设计等及各种参数计算公式和血药浓度测定方法等

受试者

包括受试者来源、人数、选择标准、淘汰标准、健康检查项目、签署知情同意书及有关中途退出的规定

研究方法

包括试验日期、时间及具体安排，列出试验时间表包括两次试验间隔时间、

血尿样本收集时间、各项指标观察记录及表格以及试验前与试验期的注意

事项等，研究方法的主要参考文献

（二）受试者签署知情同意书

I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书：

各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。

（三）耐受性试验

耐受性试验（to1erancetest）一般在健康志愿者中进行。

试验前应检查试验样品是否有药检部门检验报告书，是否已经药政部门批准临床试验。

试验者事先应对药物可能出现的不良反应有充分认识和估计，准备好处理意外的条件。

受试者事先经过健康检查合格，试验前与试验后均应按规定要求检查各项生理、生化指标，判定机体对药物的耐受程度。

（1）耐受性试验分组：

从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组。

组间剂距视药物毒性大小和试验者的经验而定。

毒性较小且试验者有丰富经验，可少设几个组。

凡作用较强、毒性较大的药物，剂距应缩小，以免出现严重不良反应。

各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6～8人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。

（2）确定最小初试剂量：

初试剂量一般可用同类药物临床治疗量的1/10开始。

新类型新药可参考改良的B1ackwell方法计算初始剂量。

用敏感动物LD50的1／600或最小有效量的1／60，亦可按体表面积计算大动物（狗）最大耐受量的1／5—1／3，作为人用初试剂量。

（3）确定最大试验剂量：

最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。

当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。

当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，亦应结束试验。

耐受性试验应在有经验临床药理医师指导下，并在有条件进行细致观察的医疗单位中试验，紧急情况下应能采取及时和必要的医疗措施。

（4）耐受性试验流程表：

单次给药与连续给药耐受性试验需根据不同药物的特点制定流程表。

（四）药代动力学研究

1．研究计划I期临床试验中健康志愿者药代动力学研究可与耐受性试验结合进行，耐受性试验与药代动力学研究均需进行单次给药与连续给药试验。

2．研究方法质控要求应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好的检测方法。

（1）灵敏度：

以mg／ml或μg／ml表示，要求能测出3—5个t1/2后的血药浓度，或能检测出Cmax的1／10浓度，应提供标准曲线及其制备方法。

灵敏度应在标准曲线直线范围内。

（2）专属性：

即特异性，需证明所测药物为原形药或其代谢产物。

（3）回收率：

不低于70％（含高、中、低三种剂量测定结果），且重复性好。

（4）重现性：

用CV％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲

线浓度范围内，日间、日内变异系数应小于10％（含高、中、低三种剂量的测定结果），日

内变异系数争取达到5％以内。

3．药代动力学研究总结要求

（1）应提供每名受试者各个时间血药浓度测定数据及经计算机拟合的血药浓度—时间曲线。

（2）应提供符合要求的一定时限内的尿中浓度测定结果与每个时间段内尿中排出量；计算一定时限内的尿中排出量占给药量百分率。

（3）按审评要求，求出药代动力学参数，及参数的计算方法。

（4）应详细说明所用试验方法及实验条件，如用色谱法测定，应给出色谱条件，应提供标准曲线与灵敏度，以及对方法的专属性、回收率与重现性的考核结果。

（5）应在书面总结中对所得的药代动力学参数作出分析。

第三章

二、Ⅱ期临床试验

早期的临床试验均是非随机对照试验，目前随机对照临床试验已成为公认的新药Ⅱ期临床试验（phaseⅡclinicaltrial）的基本方法。

自1964年7月第18届世界医学大会通过赫尔辛基宣言以来，对人体试验有了规范化的要求。

80年代初期，美国开始在国家药品管理法规中规定了对受试者利益的保护，80年代后期至90年代初期，日本、北欧国家、欧共体国家、澳大利亚、法国、加拿大位每份病例登记表中均有主治医师与负责医师签字；负责单位定期召开临床试验协作会，交流情况和研究解决存在的问题；对各试验单位的病例登记表实行验收制度；对各项检测指标实行质控，必要时进行复核；对某些比较复杂的技术标准或测试方法事先进行讨论或培训，统一方法和标准等。

5．主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用

①研制单位在试验前向研究者提供的资料应准确可信，并应在研究过程中不断向研究者提供有关试验药物各方面的研究资料与信息；

②履行与研究者制订的合同义务，保证所提供的试验样品的质量和数量均符合要求；

③指定本项临床试验的监视员应有质量保证。

不仅熟悉本职工作，且能掌握正确的工作方法。

与各试验单位保持密切联系，按照试验方案的要求，将发现的问题及时反映给有关试验人员和负责单位，既起到主办单位代表和监视员的作用，也成为试验负责单位与各参加单位在确保临床质量中的有力助手。

（四）临床试验设计的原则

Ⅱ期临床试验设计符合“四性”原则，即：

代表性（representativeness），重复性（replication），随机性（randomization）和合理性（rationality）。

代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。

根据药物作用的特点和病情轻重等选择合适病例。

重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。

要求在试验时尽量克服各种主、客观误差，设计时要注意排除偏因。

随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。

随机化是新药临床试验中的基本原则，虽然随机分配主要解决的是分配误差，由于随机对照双盲试验的实施，使主客观偏因都可因此得到排除，因而解决的不仅仅是分配误差，使试验的可信度明显提高。

合理性是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。

在试验过程中任意取舍病例是不合理的。

如能事先制定病例淘汰标准，使一些不合要求的病例能按规定标准合理地淘汰，这样就能做到既不任意取舍病例，又能按试验要求，舍弃一些不合要求的病例。

第四章

（五）Ⅱ期临床试验设计

1．对照试验新药临床试验必须设对照组。

对照试验（controlledclinicaltrial）是指比较二组病人的治疗结果。

一组用试验药品，即研究中新药（investigationalnew-drug，IND），另一组用已知有效药物，或称为标准药物（standarddrug）作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂（placebo）作为阴性对照，两组病人条件相似。

（1）无效假设与二类误差：

对照试验的目的是比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义。

临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能由其他因素引起，如有的病人在住院休息过程中病情即可明显减轻，有的疾病本身就可能自愈。

当A药与B药治疗结果出现差别时，首先要确定这种差别是药物因素引起的还是非药物因素引起的，如果A药优于B药并非药物本身有差别，而是由其他非药物因素所造成，称假阳性。

统计学处理的方法是先假设A与B两药的药效之间并无差别，所有的差别都可能是非药物因素所造成的机遇，可称之为概率（probability），这就是统计学上的无效假设（nullhypothesis）。

当这种机遇即概率小到一定程度，如小于5％，说明在20次试验中，只有不到1次的差别是由机遇造成，95％以上的差别是药物本身的差别。

如概率小到1%，，说明在100次试验中，由非药物因素引起的机遇只有1次，99％的差别是药物引起的。

在这种情况下，前者9％、后者99％以上的差别都是药物之间的差别引起，由机遇所造成的可能性很小，从而排斥了无效假设，证明A药优于B药。

临床试验中把可能存在的假阳性误差称为I类误差，用α值表示。

α=0．05，说明A优于B这个结论是在95％显著性水平上排斥无效假设的，仍有5％假阳性的可能性。

α小于0．01，则A优于B具99％的差异显著性，只有1％的假阳性。

因此α值表示了两药差别的显著性水平，α值愈小，A药优于B药的显著性意义愈大。

临床试验中的Ⅱ类误差即为假阴性误差，用β值表示。

A药与B药有时实际上存在着药物本身的差别，但在临床试验中未能观察到这种差别。

如果100次试验中，有10次不能区别A药与B药之间的差别，则β＝0.1。

1—β为试验中区别两药差别的能力，即获得A优于B这一结果的把握度。

如β＝0．1，则1—β＝0．9，说明获得A优于B结沦的把握度为90％。

在临床试验设计中。

值定得愈小，A药优于B药的显著性意义愈大，试验所需病例数亦就愈多。

β值定得愈小，1—β值就愈大，获得A药优于B药的结论把握度就愈大，但病例数要求也愈大。

通常在临床试验设计中，把α值定为0．05，β值定为0．2，已能满足统计学要求。

若估计试验药的疗效能明显优于对照药，则试验设计中α值可定为0．01，β值可定为0．1或0．05。

当获得A药优于B药的结论时，可具有统计学上极显著意义，假阳性在1％以下，把握度达90％或95％。

（2）无对照试验与历史性对照的问题：

无对照试验的问题是无法排除药物以外因素在临床治疗效果中所起的作用。

由于试验是开放的，亦无法排除医生与病人的主观偏因。

因此，无对照开放试验的临床有效率往往比随机对照双盲试验偏高。

历史性对照亦是临床试验中存在的一个问题。

不少研究人员常把新药的无对照开放试验结果与以前某个时期观察过的某种药物的疗效进行比较，甚至把从未研究观察过的过去病历资料拿来进行比较。

这种比较方法显然是不正确的。

因为在不同历史条件下，病人情况、医疗条件、医生水平、气候环境都有变化，无可比性。

历史性资料由于缺乏设计，记录不全，前后条件不一致和各种因素的影响，存在很多问题。

因此，临床试验中一般不主张用历史性对照。

（3）常用的对照试验设计：

包括平行对照试验与交叉对照试验。

1）平行对照试验：

适用于以下几种情况：

①一个疗程可能治愈的疾病。

②疗程需要较长。

③后一种治疗药物的效应如在第一种药物治疗之后给药会因此而有所不同。

④有多种治疗药物需要比较时。

⑤试验所需的病例来源不困难。

⑥有足够的研究力量与研究条件。

平行对照试验最常用的设计是试验药A与对照药B（或安慰剂P）进行随机对照比较，有多个药需同时进行比较时，可以设多个治疗组互相比较，亦可以设几个治疗组与——个对照药或安慰剂进行比较。

平行对照试验亦可用来研究药物相互作用，如研究A药与B药的相互作用，可分别设A、B与A+B三个治疗组与一安慰剂对照组P。

2）交叉对照试验：

适用于以下情况：

①每种药物的药效都是短期或短暂的。

②延长总的治病周期并不缩小各种药物治疗效应之间的差别。

③所设计的交叉试验不会因先后二次或多次疗程而过量。

④所有交叉设计无顺序影响，或虽有顺序影响，但通过交叉试验，这种顺序效应能得到平衡。

交叉对照试验可在同一个体进行自身对照试验，也可在不同个体中进行组间交叉对照试验。

在交叉试验设计中，当观察比较的药物多于2个药物时，可采用拉丁方设计（Latinsquaredesign），另外，在确定主要观察指标后，可在病人、给药顺序、与观察指标所测数值之间列出拉丁方，利用方差分析，可对拉丁方中各个药物效应进行F检验，比较药物之间、病人之间、药物与观察指标之间的差别。

在设计对照试验时，特别是交叉对照试验时，要特别注意避免前一个药物的效应带给下一个药物所产生的偏因。

因此，进行交叉对照试验时，二次试验之间的间歇期（washoutperiod）要设计合理。

在平行对照试验中，虽然试验与对照药物不进行先后交叉，但试验开始前，受试者都有可能已接受过类似作用的药物治疗，则前一个药的药效可能对下一个药的药效产生影响，在试验设计中应设法排除。

第五章

2．随机化设计

对照试验中各组病例的分配必须实行随机化（randomization）。

随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。

常用的随机化方法有以下几种：

（1）掷币法与随机表分配法：

最简易的随机化方法是掷钱币法，每个病人分组前，试验者按常规先掷钱币，正面分到一个组，反面分到另一个组。

随机表法则利用已制定好的随机表，事先规定每组数码，病人按出现的数码顺序分配到治疗组去。

虽然试验药与对照药病例数不等是按一定的比例如2：

1或3：

2，并由电脑按照这种不同比例所制备的随机表进行随机分组，因而认为二组例数虽不相等仍符合随机分配的原则，但在小样本试验中，由于临床情况本来就比较复杂，即使二组例数相等，要做到二组条件均匀分布也不容易，在例数相差一倍的情况下，虽然做到随机化分组，排除了分配误差，却很难排除条件误差。

因而，在多中心小样本临床试验中，最好试验药与对照药二组病例数按1：

1随机分配。

用随机表进行随机分组，只有在样本数量足够大时，才有可能做到二组例数相等或相近。

因此，随机表法与掷币法常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。

现用区组随机方法取代。

（2）随机化区组方法的应用：

随机化区组（randomizedblocks）是临床随机对照试验中常用的随机化方法。

其优点为试验组与对照组可以做到病例数分配相等，并可根据试验要求设计不同的随机化区组，例如不同的适应证可以分别设计随机化区组。

还便于在多中心试验中，每个中心可有各自的随机化区组。

1）二组例数相等的随机区组设计：

适用于病人条件相似，要求二组病例数相等时。

①利用随机数字表中的数字，每个数字均作二例试验，试验组与对照组各1例，按表中数字排列顺序依次进行。

事先需规定每个数字的二个病例分配到试验组与对照组的先后次序。

例如事先可规定随机表中0—4这5个数字出现时，病例分配顺序为先试验组A，后对照组B，5—9数字出现时，则二个病例的分配次序为先B后A。

以下列8个数字为例，病例随机分配方法如下，即以每个数字为一区组。

0527843

ABBAABBABAABAB

②利用区组随机分配表分配

2）配对随机区组设计：

临床试验中，试验组与对照组进行比较时，需按新药的作用特点进行对照设计-配对随机化区组设计，不但可以把需要观察比较的内容有计划地进行配对，还可以把一些比较复杂的情况分层配对。

因此配对随机区组设计已被公认为较好的方法并已在临床广泛应用。

3．盲法试验在随机对照试验中，普遍采用盲法试验（blindtrialtechnique），目的为排除试验者与受试者主观偏因对试验结果的影响。

受试者大多喜欢接受新药治疗，对新药的期望，对医生的依赖，都会对治疗产生积极的影响。

反之，如知道自己是在对照组，用的是已知药，甚至是安慰剂，这时所产生失望、怀疑的情绪，也会影响病情的恢复，因此在新药试验时病人不应知道自己在治疗组还是在对照组。

目前国际上普遍认为在盲法试验中，病人虽然不知自己在治疗组还是对照组，但应让病人了解正在参加何种临床试验及其意义，了解到可能随机分配到其中一组进行试验，预期的受益和可能遇到的风险与不便，及其采取相应的措施，确信自己有权在任何时候均可退出试验，在此基础上签署知情同意书。

参加试验的医生也应该接受盲法。

医生常对所试新药有取得好疗效的良好愿望，因此在观察病情、询问病情时不免带有一定倾向，这在新药试验中必须排除。

应设法做到不仅是病人，包括接触病人的医护人员在内，均不知受试者接受的是试验药还是对照药。

但试验者（医生）应该知道正在试验的新药与对照药具有哪些药作用和可能发生何种不良反应。

所谓盲法试验只是不让医生和病人知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药而已。

凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法（doubleblindtechnique）试验，如果医生不“盲”，只是病人“盲”，称为单盲法（singleblindtechnique）试验。

单盲法并不能排除医生的主观偏因，不能真正起到盲法的作用，一般都采用双盲试验。

有的研制单位以为双盲试验是要对医生和病人完全保密。

把试验药与对照药按随机表顺序编好A、B两组数码后，不告诉医生试验的是什么药，甚至连哪一类药都不说，把医生完全蒙在鼓里，这样做是不正确的。

在进行双盲试验前，试验药与对照药需特殊制备。

试验药与对照药除编号不同外，外观应完全一致。

口服药不仅外观要一致，药味也应相似。

在新药临床试验中，对照药常选用已知的标准药物，即阳性对照。

由于产品由不同厂家生产，已上市产品的制剂外观也不能任意改变，因而在临床试验中往往由于不能获得外观一致的对照产品而无法进行盲法试验。

现采用双盲双模拟法（double-blind，double-dummytechnique）解决了这一问题。

例如试验药A为白色大药片，对照药B为黄色小药片。

事先可由生产A药的药厂同时制备与A外观相同的白色大片安慰剂a，由生产B的药厂制备与B外观相同的黄色小片安慰剂b，试验组服A+b，对照组服B+a，则二组受试者分别服用A药与B药，同时都加服一片安慰剂。

每人都服用白色大片与黄色小片各1片，外观完全一致，达到盲法试验目的。

第六章

4．安慰剂

安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。

并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。

但有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。

（1）安慰剂效应：

尽管安慰剂本身并无药理作用，但在一定条件下，安慰剂可以产生效应，称为安慰剂效应（placeboeffect），如镇痛、镇静、止咳等，有效率平均为35．2％±2．2％，其中镇痛效果最明显，有效率最高可达60％。

安慰剂不仅能改善主观症状，也可引起客观指标的变化，如胃酸下降、白细胞增高及其他类似正常人给予促肾上腺皮质激素引起的客观指标的改变。

安慰剂既有治疗效应，也可引起不良反应。

安慰剂有纯安慰剂（pureplacebo）与不纯安慰剂（impureplacebo）之分，前者指无药理活性物质，后者指作用不强的药物，有时对病人实际起的是安慰剂的作用。

不少非处方药物（over-the-counterdrugs，OTC）可能有安慰剂效应。

服用纯的或不纯的安慰剂，都能表现出不同程度的不良反应。

如不加以分析，可能导致对新药安全性的评价发生偏差。

（2）安慰剂对照：

安慰剂对照在药物评价中有以下作用：

1）随机对照试验中作阴性对照，使新药有可能在盲法条件下评价其安全有效性；

2）在有阳性对照时，同时设安慰剂对照，有监察测试方法灵敏度的作用；

3）排除精神因素在药物治疗中的作用；

4）排除疾病本身的自发变化。

对于新药临床试验是否设立安慰剂对照有不少争论。

经过多年的实践，安慰剂对照在新药评价中的重要作用已较普遍地被认识。

特别在疗效不确切的药物评价中，设立安慰剂对照已被认为是必要的。

因为这种药物很可能并无真正的药理作用，只是由于医生的暗示、广告宣传以及病人对医药的盲目信赖所引起的安慰剂效应。

但安慰剂效应在不同人群中差别很大，而且病情较重的病人中，安慰剂效应较差或不明显。

对作用不肯定的药物如不进行确切评价，盲目推广应用，若医生听信宣传，误认为疗效肯定，把它用于危重病人，将使许多急需治疗的病人本来有机会使用有效药物，结果失去治疗良机，造成不可挽回的损失。

所以，认为药物只要无毒即对病人无害的观点是错误的。

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