神经酰胺类物质的分类与制备.docx

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神经酰胺类物质的分类与制备

第一章 简    介

1.1 定  义

神经酰胺类化合物（Ceramide），即N-脂酰基鞘氨醇（N-acylsphingosine），是鞘脂类化合物（Sphingolipids）中最重要的一种。

1.1.1鞘脂类化合物

鞘脂类（Sphingolipids）是指以长链碱基（long-chainbase）为主干的脂类（Lipids），包括游离神经醇类、神经酰胺类、鞘磷脂类、鞘糖脂类四种类型。

1.1.1.1 神经鞘氨醇类

神经鞘氨醇类（也称鞘氨醇类或神经醇类，Sphingoid）既是一类最简单的鞘脂类化合物，又是其他鞘脂化合物的主干部分（长链碱基部分，long-chainbase或Sphingoidbase），它是鞘脂化合物的特征结构。

神经鞘氨醇类化合物是一类含有2~3个羟基的长链脂肪胺，并经常在4-位含有特征性的反式双键（4-E-）。

更确切地讲就是指（2S，3R）-2-氨基-1,3-二羟基烷烃（（2S，3R）-2-amino-1,3-dihydroxy-alkane）或（2S，3R）-赤式-2-氨基-1,3-二羟基烯烃（（2S，3R）-erythro-2-amino-1,3-dihydroxy-alkene）。

神经鞘氨醇类分子由于具有羟基手性碳、双键，使分子具有不同的构型。

手性碳以S或R相区别，而双键以赤式（erythro-）或苏式（thero-）相区别。

天然的神经鞘氨醇类的2,3-位一般以（2S，3R）-存在，4-位双键时一般以4E-存在。

而合成品多为非对映异构体外消旋混合物，但赤式含量稍高，一般比例为60：

40。

    神经鞘氨醇除经常在4-、6-位出现羟基外，其烷基链长度也从C14到C22不等，但常见的为C18。

C18-神经鞘氨醇中以鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇为代表，酵母菌所产生的主要是植物鞘氨醇。

鞘氨醇（Sphingosine），（2S,3R）-2-Amino-octadecane-1,3-diol ，D-erythro-sphingosine，CAS：

123-78-4，分子式C18H37NO2，分子量：

299.49。

D,L-鞘氨醇为蜡状晶体，熔点 67℃。

其他名：

神经鞘氨醇；2-氨基-4-十八碳烯-1,3-二醇；（2S,3R,4E）-2-Amino-4-octadecene-1,3-diol；（E）-D-erythro-4-octadecene-1,3-diol； 1,3-dihydroxy-2-amino-4-octadecene；4-sphingenine。

二氢鞘氨醇（Sphinganine），D-erythro-Dihydrosphingosine，CAS ：

764-22-7，分子式C18H39NO2，分子量：

301.5。

其他名：

二氢神经鞘氨醇；2-氨基-4-十八碳-1,3-二醇；（2S,3R）-2-amino-1,3-Octadecanediol；D-erythro-2-Amino-1,3-octadecanediol；C18-Dihydrosphingosine。

植物鞘氨醇（Phytosphingosine），CAS：

554-62-1，分子式C18H39NO3，分子量：

317.5。

其他名：

4-羟双氢神经鞘氨醇；4-D-Hydroxysphinganine；（2S-（2R*,3R*，

4S*））-2-amino-1,3,4-Octadecanetriol。

为方便起见，常会采用缩写表示鞘氨醇的结构，如d18:

14，其中的字母d或t表示羟基数目bihydroxy/trihydroxy，18表示碳链长度，1表示双键数目，指数4表示双键位置，则上述标记表示Sphingosine。

1.1.1.2 神经酰胺类

神经酰胺（Ceramide，符号Cer-），也叫脑酰胺，即N-脂酰基鞘氨醇（N-acylsphingosine），国内有少部分化妆品行业人士称之为“分子钉”。

神经酰胺是由一分子鞘氨醇类与一分子脂肪酸类通过酰胺键结合的化合物。

其中的鞘氨醇部分、脂肪酸部分的碳链长度、不饱和度和羟基数目都是可以变化而的，所以神经酰胺是一类化合物而不是一种化合物。

一般来讲，鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇所形成的神经酰胺类化合物分别被称为Ceramide（神经酰胺）、Dihydroceramide（Dihydro-ceramide，二氢神经酰胺）、Phytoceramide（Phyto-ceramide，植物神经酰胺）。

另外，“Phyto-derivedCeramide”是指植物中提取的神经酰胺，而不是指植物神经酰胺。

由于神经酰胺主要用于化妆品行业，所以其命名多采用INCI（Internationalnomenclatureofcosmeticingredients）的命名方法。

INCI 中Ceramide的命名以文献的分类为依据，只有动物皮肤角质层的脂质中天然存在的、赤式结构的神经酰胺（即使是与天然产物相同的合成产品，只要是结构相同），才会使用“Ceramide”一词，共包括9大类（编号是按薄层板斑点的顺序）[1]：

神经酰胺类别

酯键连结的脂肪酸

Ester-linkedacid

酰胺键连结的脂肪酸

Amide-linkedacid

长链碱基

Long-chainbase

名称

Ceramide1

CerEOS

Non-OH（E）

ω-OH（O）

ω-羟基脂肪酸，也称Ω-羟基脂肪酸

Sphingosine（S）

O-acyl-N-（ω-hydroxyacyl）-sphingosine

Ceramide2

Cer NS

-

Non-OH（N）

无羟基脂肪酸

Sphingosine（S）

N-acyl-sphingosine

Ceramide3

CerNP

-

Non-OH（N）

无羟基脂肪酸

PhytoSphingosine（P）

N-acyl-Phyto-Sphingosine（P）

Ceramide4

CerEOH

Non-OH（E）

ω-OH（O）

ω-羟基脂肪酸

6-hydroxySphingosine（H）

O-acyl-N-（ω-hydroxyacyl）-6-hydroxysphingosine

Ceramide5

Cer AS

-

α-OH（A）

α-羟基脂肪酸

Sphingosine（S）

N-（2-hydroxyacyl）-Sphingosine

Ceramide6I

α-OH（A）

α-OH（A）

α-羟基脂肪酸

Phyto-Sphingosine（P）

Ceramide6II

CerAP

-

α-OH（A）

α-羟基脂肪酸

Phyto-Sphingosine（P）

N-（2-hydroxyacyl）-Phyto-Sphingosine（P）

Ceramide7

CerAH

-

α-OH（A）

α-羟基脂肪酸

6-hydroxysphingosine（H）

N-（2-hydroxyacyl）-6-hydroxysphingosine

Ceramide8

Cer NH

-

Non-OH（N）

无羟基脂肪酸

6-hydroxysphingosine（H）

N-（2-hydroxyacyl）-6-hydroxysphingosine

Ceramide9

CerEOP

Non-OH（E）

ω-OH（O）

ω-羟基脂肪酸

Phyto-sphingosine（P）

N-（2-hydroxyacyl）-6-hydroxysphingosine

除此之外的其他类似结构，或者为苏式或混合式的上述8类结构，即使也用于化妆品行业，但都不能叫Ceramide，但生产商可以在说明中称之为赤式结构的异构体，如2-oleamido-1,3-octadecanediol（CAS:

54422-45-6）没有被命名为N-oleoylsphingosine。

Ceramide1类产品：

1）N-（30-linoleoyloxy-triacontanoyl）-sphingosine，其他名：

syntheticceramide1（C30）-linoleate；N-（triacontanoyl-ω-O-linoleoyl）-sphingosine；N-（omega-O-linoleoyl）-triacontanoyl-sphingosine。

2）Ceramide1A ：

N-（27-linoleoyloxy-heptacosanoyl）-sphingosine，其他名：

syntheticceramide1（C27）-linoleate；N-（ heptacosanoyl-ω-O-linoleoyl）-sphingosine。

3）Ceramide1：

N-（27-stearoyloxy-heptacosanoyl）-sphingosine

Ceramide2 类产品：

1）商品名：

Ceramide TIC-001；化学名：

N-Stearoyl-C18-Sphingosine，其他名：

N-Stearoyl-D-erythro-Sphingosine，CAS2304-80-5，分子式：

C36H73NO3，分子量：

598，EINECSNo.：

309-560-3。

2）神经酸酰胺（NervonicCeramide，简称C24:

1Ceramide），Nervonyl-D-sphingosine ，N-Nervonoyl-D-erythro-Sphingosine，N-15Z-tetracosenoylsphingosine；（2S,3R,4E）-2-nervonoylaminooctadec-4-ene-1,3-diol。

CAS：

54164-50-0，分子式：

C42H81NO3，分子量：

648.1；白色晶状粉末，MP75~ 78℃，水中溶解度（20℃）≤20ug/ml。

Ceramide3类产品：

1）Ceramide3：

N-stearoyl-phytosphingosine ，其他名称：

C-18-Ceramide ；N-octadecanoylsphingosine，N-（1,3,4-trihydroxy-2-octadecyl）-Octadecanamide；（R*,S*-（E））-N-[2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl]-octadecamide，CAS：

2304-81-6，分子式：

C36H71NO3。

2）Ceramide3A ：

N-linoleoyl-phytosphingosine。

3）Ceramide3B：

N-oleoyl-phytosphingosine。

4）C-24-Ceramide ：

N-Tetracosanoyl-phytosphingosine ，其他名：

syntheticceramide3（C24）；（R*,S*-（E））-N-[2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl]-tetracosamide，CAS：

34435-05-7，分子式：

C42H83NO3。

Ceramide6类产品：

Ceramide6II：

N-2-hydroxystearoylphytosphingosine，其他名称：

1,3,4-Octadecanetriol,2-（2-Hydroxy）-Stearamide。

Ceramide9类产品：

在市场销售的该类产品，经常被称为“Ceramide1”，因为通过发酵得到的鞘氨醇只有phytosphingosine，而不是sphingosine。

1） 商品名：

PhytoCeramideI，化学名：

N-（27-stearoyloxy-heptacosanoyl）-phytosphingosine；其他名：

 N-27-Octadecanoyloxy-heptacosanoyl-  phytosphingosine；（2S,3S,4R）-2-（27-Octadecanoyloxy-heptacosanoylamido）-1,3,4-octadecanetriol；27-[[2,3-dihydroxy-1-（hydroxy-methyl）-heptadecyl]amino]-27oxoheptacosylester,[1S-[1R*（9Z,12Z）,2R*,3S*]]-9,12-Octadecadienoicacid。

2）N-（30-linoleoyloxy-triacontanoyl）-phytosphingosine ，其他名：

syntheticceramide9（C30）-linoleate。

3）商品名：

Ω6CERAMIDE，属于SolabiaGroup开发，N-（27-linoleyl-heptacosanoyl）-1.1.1.3 鞘磷脂类

当神经酰胺的1-位羟基与1分子磷酸胆碱（或磷酸）以酯键相连则称为鞘磷脂（phosphosphingolipid，Sphingomyelin，简称SM），鞘磷脂是仅次于磷脂的第二大类细胞膜脂类。

1.1.1.4鞘糖脂类

如果神经酰胺的1-位羟基与糖基（D-半乳糖或D-葡萄糖）以β-糖苷键相连则生成鞘糖脂（glycosphingolipids， N-酰基鞘氨醇糖脂，神经酰胺糖脂），也叫脑苷脂、脑糖脂（cerebrosides）。

其中连结1分子糖基的叫单鞘糖脂，D-半乳糖、D-葡萄糖衍生物分别称为半乳糖脑苷脂（Galactocerebroside，神经酰胺半乳糖脂Galactoceramide，鞘氨醇半乳糖苷Psychosine，CAS17283-91-9）、D-葡萄糖脑苷脂（Glucocerebroside，神经酰胺葡萄糖脂Glucosylceramide）。

半乳糖脑苷脂约占大脑灰质干重的2%，白质干重的12%。

当这些鞘糖脂通过糖苷键连接多个糖基，则形成更复杂的鞘糖脂，如神经节苷脂（gangliosides），是最复杂的鞘脂类化合物。

目前自然界已发现的鞘糖脂有400种之多。

在动物的生理代谢过程中，鞘糖脂的生物合成途径和代谢都要经过神经酰胺。

phytosphingosine ；其他名：

syntheticceramide9（C27）-linoleate。

1.1.2 拟神经酰胺类化合物

除以上描述的9类天然存在的神经酰胺类化合物之外，还有一类被称作“Pseudoceramide”的化合物。

Pseudoceramide（Pseudo-ceramide），中文称之为“类神经酰胺、拟神经酰胺、假神经酰胺”，或neoceramide（新神经酰胺），可以理解为神经酰胺类似物（CeramideAnalogue）。

它是一类结构与神经酰胺相似、可以起到神经酰胺的功能的化合物，是神经酰胺的的理想替代品。

和Ceramide类化合物相比，Pseudo-ceramide更容易合成、生产成本较低，熔点低、使用方便。

 值得注意的是，Pseudo-ceramide类化合物在化妆品商家的宣传中常常被冠以“Ceramide”的名义。

市场上出现的Pseudo-ceramide类产品有：

1）商品名：

PhytosphingosineSLC，化学名：

N-salicyloylphytosphingosine。

2）商品名：

QuestamideH，或PseudoceramideH，英国QuestInternationalAustraliaPtyLtd开发，化学名：

N,N’-dihexadecyl-N,N’-bis（2-hydroxyethyl） propanediamide；bis（N-hydroxyethyl-N-cetyl）malonamide，或者bishydroxyethylbiscetylmalonamide；分子式：

C39H78N2O4，分子量：

638，CAS：

149591-38-8。

3）商品名：

PC-9S，韩国NeoPharmCo.,Ltd.开发，PC-9S由四种化合物组成：

Myristyl-oxo-stearamideMEA （N-Ethanol-2-myristyl-3-oxo-stearamide ，或N-（2-Hydroxyethyl）-3-oxo-2-tetradecyloctadecanamide，C34H67NO3）、Palmityl-oxo-stearamideMEA（N-Ethanol-2-palmityl-3-oxo-stearamide，或N-（2-Hydroxyethyl）-3-oxo-2-hexadecyloctadecanamide，C36H71NO3）、Myristyl-oxo-arachamideMEA（N-Ethanol-2-myristyl-3-oxo-arachidamide，或N-（2-Hydroxyethyl）-3-oxo-2-tetradecyleicosanamide，C36H71NO3）、Palmityl-oxo-arachamideMEA（ N-Ethanol-2-palmityl-3-oxo-arachidamide，或N-（2-Hydroxyethyl） -3-oxo-2-hexadecyleicosanamide ，C38H75NO3）。

4）商品名：

SphingolipidE，简称SL-E或者SofcareCeramideSL-E，日本花王公司开发，化学名为：

N-（3-十六烷氧基-2-羟基丙基）-N-（2-羟基乙基）十六酰胺；N-（3-（Hexadecyloxy）-2-hydroxypropyl）-N-（2-hydroxyethyl）hexadecanamide；CAS：

110483-07-3，分子式：

C37H75NO4，分子量：

598。

5）商品名：

CeramideHO3TM，法国SedermaS.A.开发，化学名：

Trihydroxypalmitamidohydroxypropylmyristylether， 分子式C35H71NO6，分子量：

602。

6）商品名：

PMS，化学名：

棕榈酰-丝氨酸豆蔻酯（Palmitoylmyristylserinate）；十六酰基-丝氨酸十四烷基酯；N-（1-oxohexadecyl）-tetradecyl-L-serineester，CAS可能是：

156042-32-9。

7）商品名 ：

CeramidePC-102，韩国PacificCorporation开发，化学名为：

1,3-bis-（N-（2-hydroxyethyl）-lauroylamino）-2-hydroxypropane。

8）商品名 ：

CeramidePC-104，韩国PacificCorporation开发，化学名为：

1,3-bis-（N-（2-hydroxyethyl）-palmitoylamino）-2-hydroxypropane。

分子式：

C38H78N2O5，分子量：

655。

1.1.3 其他神经酰胺类化合物

除以上常见的皮肤角质层含有的、被称为“Ceramide”的化合物，及用于皮肤化妆品的、被称为“Pseudoceramide”的化合物外，还有一些短链脂肪酸衍生的鞘氨醇衍生物。

如：

C-2-Ceramide ：

N-acetylsphingosine，化学名：

（R*,S*-（E））-N-[2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl]-acetamide，CAS：

3102-57-6，分子式：

C20H39NO3，分子量：

 341.5，熔点：

86~87℃。

C-6-Ceramide ：

N-hexanoylsphingosine，化学名：

（R*,S*-（E））-N-[2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl]-hexamide，CAS：

124753-97-5，分子式：

C24H47NO3。

C-8-Ceramide ：

N-octanoylsphingosine，化学名：

（R*,S*-（E））-N-[2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl]-octamide，CAS：

74713-59-0，分子式：

C26H51NO3。

C-16-Ceramide ：

化学名：

N-Palmitoylsphingosine；N-hexadecanoylsphingosine；（R*,S*-（E））-N-[2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl]-hexadecamide；CAS：

24696-26-2，或CAS:

 4201-58-5，分子式：

C34H67NO3，分子量：

 537.9。

N-Lauroylsphingosine，（R*,S*-（E））-N-[2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl]-dodecanamide，CAS：

74713-60-3，分子量：

481.8。

1.2 物  性

神经酰胺的2-酰胺-1,3-二羟基部分，由于具有极性基团而带有电荷，使神经酰胺具有亲水性，称之为极性头部（Polarhead，Hydrophillichead）；而两条长链烷基则构成非极性的尾部（Non-polartail或Hydrophobictail），成为神经酰胺亲脂性的一端，使其具有双亲性，从而可以对皮肤的双脂层（lipidbilayer）具有渗透性的同时，又可以对水层形成屏障（Barrier），具有保水功能。

1.3 用  途

神经酰胺类化合物是动植物细胞膜双磷脂结构的重要组分，同时作为信号分子。

在人体细胞中能保持水份、预防细胞老化死亡、减少由于年龄的增加而引起的皮肤粗糙，减少皱纹的产生，同时能治疗皮炎。

用于化妆品、皮肤药品的保湿剂、柔顺剂、天然防衰老剂，从而使皮肤、头发保持柔软性等功能因子。

神经酰胺也是合成鞘糖脂和神经节甙酯的关键中间体。

此外，神经酰胺的抗肿瘤（抗癌药）效果正在研究中。

专利给出实验数据，认为：

鞘氨醇类神经酰胺会导致毛囊细胞的死亡，从而导致秃顶；但二氢鞘氨醇类神经酰胺却可以提高毛囊细胞有丝分裂的能力。

所以二氢鞘氨醇类神经酰胺（而不是鞘氨醇类神经酰胺）可以作为生发剂用于减轻癌症化疗及其他秃顶的治疗。

2.1 动植物原料提取法

动植物原料提取法是以动植物的生物合成神经酰胺为基础的，在该合成途径中，由棕榈酸衍生的Palmitoyl-CoA和丝氨酸（Serine）经过一系列酶的作用合成了二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇迅速被转化为二氢神经酰胺，随后才产生了神经酰胺，并进一步衍生为其他鞘脂。

值得注意的是，动植物体并不能由初始原料直接合成鞘氨醇及神经酰胺，另外，虽然二氢鞘氨醇是生物合成鞘脂类的关键中间体，但二氢鞘氨醇类鞘脂所含比例非常低，主要是植物鞘氨醇类、鞘氨醇类。

除皮肤角质层含有神经酰胺外，在动植物体细胞中游离鞘氨醇类、游离神经酰胺类物质存在很少，主要以鞘磷脂类、鞘糖脂类等鞘脂类化合物存在。

传统的生产神经酰胺方法主要是从动物的脑组织（如牛脑）、胎盘或植物（如米糠Ricebran、小麦胚芽Wheatgerm、大豆Soybean、魔芋Konjac）中提取。

神经酰胺在米糠和小麦中含量仅有神经酰胺0.01~