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环仿化学

环仿化学（CyclophaneChemistry）

环仿化合物（[m.n]cyclophane）（Scheme1.1中1、2和3）是指由两个或者更多芳环组成的一个更大的环状体系，是研究分子张力的良好载体。

由于其环状体系构象的简单性及其独特的环状几何结构使其成为研究跨环立体效应和电子效应的优良载体[1]。

从一个苯环到另一个苯环的离域作用使得研究芳环上的取代效应是一件很有意义的事情。

苯环之间桥的长度以及连接点的不同使一个苯环相对另一个苯环的旋转受到不同程度的限制。

具有较小m，n值环仿的热力学及光解效应的降低引起了化学家们研究的极大兴趣。

环仿及其衍生物的分子对称性使其具有较高的研究及应用价值，同时也是研究反应机理的有效手段[2]。

Scheme1.1环仿类衍生物

1.2[2.2]环仿及其衍生物

环仿类衍生物，其代表化合物是[2.2]环仿（Scheme1.2中4），是主-客体化学（host-guestchemistry）创始人、1987年度诺贝尔化学奖得主Cram二十余年的研究对象[3]。

由于芳环被两个碳原子桥连起来，使得两个芳环的π电子云互相重叠而形成一个更大的π电子体系。

新形成的电子体系的最高已占分子轨道（HOMO）与最低未占分子轨道（LUMO）的能级差别比单个芳环的要大，同时造成了原平面芳环的变形弯曲，使其表现出独特的光、电、磁性能[4]。

自从母体化合物被Brown和Farthing在1949年被分离出来，并且第一次在1951年被Cram合成出来[5]，包含独特[2.2]环仿（PCP）的分子结构的化合物引起的兴趣从没有下降过[6]。

[2.2]环仿衍生物具有各种各样的应用。

环仿衍生物作为功能材料现已被应用于有机导电材料、液晶材料、非线性光学材料和具有生物活性的分子导线[7]。

环仿的另一个显著特点是具有面不对称性，作为手性源，越来越引起化学家的浓厚兴趣[8]。

通过引入膦、氮、氧、硫等杂原子而制得的手性配体（Scheme1.2中5和6），与过渡金属形成配合物后，催化不对称合成反应，已显示出良好的催化活性和立体选择性[9]。

Scheme1.2[2.2]环仿衍生物

[2.2]环仿类配体与二茂铁类[10]、芳烃金属络合物类[11]等平面手性配体以及轴手性的联萘配体[12]相比，既具有平面手性又具有以下几个特点：

（1）平面手性的引入较为方便，在其骨架的苯环上只需引入一个取代基就可形成平面手性，而在二茂铁类或羰基金属络合物类中必须至少引入两个不同的取代基才能形成平面手性；

（2）这类化合物的基本骨架对光、热、酸、碱、氧化剂以及还原剂等具有较高的化学稳定性[13]；（3）骨架不易消旋化（一般在200°C附近才发生消旋化）[2]；（4）由于受分子内张力限制，[2.2]环仿骨架具有高刚性[14]。

同时，由于[2.2]环仿骨架的一个苯环的对映面被分子中另一个苯环所屏蔽，使得手性[2.2]环仿化合物在参与反应时同样有可能提供有效的不对称环境，从而能得到较好的不对称诱导效果[15]。

近些年来，[2.2]环仿衍生物在不对称催化中的应用引起化学家们的极大兴趣，这一领域也得到了较快的发展，下面简单介绍一下这方面的研究进展。

1.3面手性[2.2]环仿衍生物的合成及催化研究进展

1.3.1单取代的面手性[2.2]环仿衍生物的合成及催化应用

单取代的面手性[2.2]环仿衍生物的合成相对简单，其拆分主要是用传统的重结晶方法（Scheme1.3）。

该类化合物已经用于催化二异丙基锌对醛的不对称加成、不对称环丙烷化以及不对称环氧化等反应。

这些开创性的研究取得了较好的产率及立体选择性。

Soai等[23]研究了用配体10a-c催化二异丙基锌与醛的不对称加成反应（Scheme1.4）。

当用光学纯度超过99%的Sp-（+）-4-羧基[2.2]环仿10a作配体时，得到的产物具有95%ee,同时收率达到91%；而且该反应具有自催化作用，使用光学纯度低的9时仍然能以较高收率得到具有较高对映体过量值（ee）的催化产物。

用Sp-（+）-4-乙酰基[2.2]环仿10b和Sp-（+）-4-乙酸甲酯基[2.2]环仿10c催化该反应都达到了很高的收率和ee值。

作为该反应的连续性研究，最近有文献报道烃基单取代的[2.2]环仿对该反应也有基本相当的催化效果[11]。

Scheme1.3几种主要面手性单取代[2.2]环仿衍生物的合成

Scheme1.4面手性单取代[2.2]环仿衍生物催化二异丙基锌与醛的不对称加成

Glatzhofer等[24]检验了席夫碱N-邻羟苯亚甲基-4-氨基[2.2]环仿在Cu（Ⅱ）催化一系列苯乙烯的不对称环丙烷化反应中的催化效能。

研究发现当采用顺式或者反式构象的苯乙烯时得到的催化产物具有不同的光学纯度。

这说明该环仿衍生物有大量的构象存在，导致它并不能将其手性构象传递给催化底物。

所以第二代席夫碱类配体在苯酚的邻位和对位引入了叔丁基，这样做的设想是在金属中心附近引入大的空间阻碍，以形成一个有效的“手性口袋”。

实验取得了更好的立体选择性，证实了当初设想的正确性。

Scheme1.5面手性单取代[2.2]环仿衍生物催化苯乙烯的不对称环丙烷化反应

Bolm和Kuhn[25]合成了一类基于N-羟基[2.2]环仿-4-羧基氨基化合物的钒类化合物，并用其催化烯丙基醇的不对称环氧化反应。

该小组研究了诸多影响反应的因素，发现要想获得较好的立体选择性需要采用较低的配体/金属比。

这与Sharpless[26]以及Yamamoto[27]的发现相反。

Scheme1.6面手性单取代[2.2]环仿衍生物催化烯丙基醇的不对称环氧化

1.3.2双取代的[2.2]环仿系列化合物在不对称催化反应中的应用

1.3.2.1两个取代基在一个苯环上的[2.2]环仿系列化合物的合成及应用

两个取代基在一个苯环上的面手性双取代[2.2]环仿系列化合物的合成有两种途径，一是以光学纯的单取代衍生物为原料合成（Scheme1.7）[28]；二是合成出混旋的目标化合物之后再拆分（Scheme1.8）[29]。

Scheme1.7面手性双取代[2.2]环仿化合物的合成

Scheme1.8面手性双取代[2.2]环仿化合物的拆分

两个取代基在一个苯环上的手性双取代[2.2]环仿类配体已经应用在不对称催化醛和亚胺的加成反应、钯催化烯丙基烷基化反应以及硫醚的氧化反应等反应中，都表现出了良好的收率和较高的立体选择性。

Dahmen和Bräse利用面手性N，O环仿配体不对称催化二乙基锌对芳香醛及脂肪醛的加成反应[30]，实验证实反应产物的构型是由催化剂配体的面手性所决定的。

该小组进一步研究了二乙基锌对亚胺的加成反应，再次印证了产物构型是由配体的面手性决定的，但是其数值大小并不完全依赖面手性，增加空间阻碍能提高其立体选择性[31]。

Scheme1.9面手性双取代[2.2]环仿化合物不对称催化二乙基锌对醛及亚胺的加成反应

Belkon小组[32]研究了一种新型钛配合物催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应。

采用0.15-0.25当量的原位法生成的配合物能有效催化该反应（转化率37-100%），但是立体选择性较差，只有22-36%ee。

Scheme1.10面手性双取代[2.2]环仿化合物不对称催化二乙基锌对苯甲醛的加成

1.3.2.2两个取代基分别在两个苯环上的[2.2]环仿系列化合物的合成及应用

两个取代基分别在两个苯环上的[2.2]环仿系列化合物是手性[2.2]环仿衍生物中非常重要的一类，根据取代基位置的不同，可分为假邻、假间、假对以及假γ四种,其相应的合成方法也非常多[33]。

该系列化合物在不对称合成研究中有着广泛的应用，是环仿类化合物中研究的最多的一种。

该类配体已经应用在二乙基锌与醛的加成反应、氢化反应和钯催化胺化反应等反应中，效果不错。

这些配体中典型的是N,O配体以及二膦配体。

侯雪龙小组报道了噁唑啉配体的合成及拆分方法[34]，并将之用于二乙基锌与芳香醛的不对称加成反应中，取得到了高达96%的收率以及95%ee。

Scheme1.11基于[2.2]环仿噁唑啉配体的合成及拆分方法

基于[2.2]环仿的二膦衍生物是一类重要的配体，已经用于不对称氢化反应以及钯催化的胺化反应等，均表现出了了极佳的反应活性和立体选择性。

Pye和Rossen[35]的研究表明该配体的铑配合物在脱氢氨基酸的不对称氢化反应中具有极高的反应活性，同时立体选择性可达到99.6%以上。

Scheme1.12基于[2.2]环仿的二膦衍生物用于不对称氢化反应

最近我们小组的信东岳[36]从光学纯的4-氨基-13-溴[2.2]环仿和手性氨基醇出发合成了一系列环芳衍生物，并用于铜催化的不对称Henry反应，催化产物取得了大于90%的ee值。

Scheme1.13面手性[2.2]环仿衍生物不对称催化Henry反应

1.4小结

综上所述，从上世纪九十年代后期[2.2]环仿类平面手性化合物作为一类崭新的手性配体结构在不对称催化反应中的应用正引起化学家们越来越多的关注。

但是，我们必须看到这类平面手性配体的应用仅仅处于起步阶段，进一步的更深层次的应用和研究仍有很长的路要走。

首先，[2.2]环仿类化合物特别是手性化合物的合成方法较少，可以说这是制约环仿类面手性配体进一步发展和应用的关键问题。

应该大力发展利用不对称催化的方法直接合成平面手性[2.2]环仿衍生物的研究。

其次，对于面手性[2.2]环仿类配体骨架在不对称催化反应中作用的认识有待研究，以便进一步有目的地设计、合成和发展高效[2.2]环仿类手性配体。

第三，扩大平面手性[2.2]环仿类配体的应用范围，一是丰富和发展配体类型；二是尽可能多地将配体应用于其它类型的不对称催化反应。

相信随着在不对称催化反应中应用的不断拓宽和深入，[2.2]环仿类平面手性配体必将显示其独特而广泛的应用前景。

手性催化剂要通过对反应物分子的手性诱导而发挥效力，手性诱导实质上是一种分子识别的过程，所谓分子识别就是主体（或受体）对客体（或底物）选择性结合并产生某种特定功能的过程，是化学反应立体选择性的基础。

决定分子识别过程的两个关键原则是互补性（complementarity）和预组织（preorganization），前者要求底物与受体在空间结构及空间电学特性的互补和适配。

空间结构互补性即“锁钥关系”和“诱导契合”（inducedfit），电学特性互补包括氢键形成、静电作用、π-πstacking作用、阳离子-π作用、疏水相互作用等，要求主体与客体的键合点和电荷分布能很好匹配。

设计不对称催化反应和手性催化剂的制备，应遵循上述原则，“有的放矢”以期达到功能性强、选择性高、合成简便的目的。

[2.2]环仿分子空间结构和电子体系的特异性使得该类分子作为新型主体分子的研究具有很强的理论价值和实际意义。

实践证明了该类衍生物在不对称催化领域所表现出来的优良的特性，所以我们设想以[2.2]环仿为骨架，设计并合成一系列衍生物，并将之用于不对称催化一些有机反应。

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