医疗药品新药上市申请临床评价指南草案.docx
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医疗药品新药上市申请临床评价指南草案
本新药上市申请临床评价指南，旨在为评价首个在中国注册上市的新处方药提供一个模板化的科学指导。
本模板是结构化的。
它把新药上市所必须开展的有效性、安全性评价的循证逻辑链加以结构化，并在各部分的导语中把各个结构单元采集、分析数据和相关信息的要求以及相关的关系加以明确。
同时，指南对评价中所使用的相关术语和标准的定义也提出了明确的要求。
本模板是在参考了ICH的相关指南和欧美有关评价机构的临床审评指南后撰写的。
申请人可以按照ICH的CTD文档的要求提供相关的临床研究资料。
了解并理解这一模板，有助于申请人理解评价机构在分析、采信申请人所提供的临床研究数据和资料时，所遵循的评价逻辑。
对于临床研究者和其他从事临床研究的人员而言，了解这一模板对于设计某一临床研究方案、系统地构建或完善某一新药的临床开发路径也是有益的。
本模板对于评价机构的临床审评遵循质量、效率、清晰、一致、透明和可预见的《审评质量管理规范》（GoodReviewPractice）是十分重要的。
新药的临床研发与评价是一个十分复杂的系统。
对这一复杂的系统，必须有伦理的要求、科学条件的定义、相关专业的要求及逻辑结构的限定，才能克服临床研发进程中出现的偏倚，规避以个体化经验去理解和评价药物的有效性、安全性的风险。
本模板是结构化的。
它提供了不同疾病领域在探索其未被满足的临床需求时所遵循的共同原则。
各疾病领域可保留模版适度的灵活性，为拓展和完善与适应症匹配的临床评价模板和/或要点提供了空间。
本模板对评价中所使用的数据源提出了要求。
由于临床研究的全球化以及研究进程中分布的不均衡，全面、科学、准确地分析评估不同的数据源对审评提出了更高的要求。
临床审评的学习、培训与实践，应建立在本模板以及其所约定内容的概念、方法的准确理解和掌握之上。
1基本原则及注意事项5
1.1临床审评的目的和原则5
1.2审评策略5
1.3定义6
1.4格式6
1.5术语6
1.6安全性和有效性评价标准（对于申报适应症）7
1.7联合审评（适用于有多位临床审评者的情况）7
2综述7
3申报背景信息8
3.1适应症及目标人群的流行病学8
3.2申报适应症的现有治疗方法及未被满足的临床需求8
3.3产品信息8
3.4相同活性成份药物在国内使用情况9
3.5应注意的与其它相关药物相关的重要问题9
3.6注册监管信息9
3.7其它相关背景信息10
4伦理和临床试验规范10
4.1申报材料质量及完整性10
4.2遵守临床试验规范10
4.3现场检查11
4.4财务披露11
4.5遵守其它法律法规（如相关）11
5数据源12
5.1临床试验/研究总结（表格）12
5.2单个临床试验/研究的讨论13
6其它学科的与安全性和有效性相关的重要问题14
6.1化学原料、生产方法、控制方法（CMC）14
6.2临床微生物学14
6.3非临床药理学和毒理学14
6.4临床药理学14
6.4.1临床药理学总结15
6.4.2作用机制15
6.4.3药效学15
6.4.4药代学15
7有效性评价15
7.1有效性概述17
7.2适应症17
7.3疗效数据分析17
7.3.1方法17
7.3.2人口统计学18
7.3.3病人（受试者）处置18
7.3.4主要终点分析19
7.3.5次要终点分析19
7.3.6其它研究终点分析20
7.3.7亚组人群分析20
7.3.8与推荐剂量相关的临床信息分析20
7.3.9疗效持续性和/或耐受性21
7.3.10其他有效性问题和分析21
8安全性评价22
8.1安全性概述22
8.2分析方法23
8.2.1对安全性分析的数据源的评估24
8.2.2单独临床试验/研究中获得的安全性数据24
8.2.3汇总安全性数据25
8.2.4不良事件的分类25
8.3安全评价的充分性26
8.3.1药物暴露的总体程度26
8.3.2在推荐的暴露剂量和周期下目标人群的人口统计学特征27
8.3.3评价同类相似药物潜在的不良事件27
8.4主要的安全性结果28
8.4.1死亡29
8.4.2严重不良事件30
8.4.3重要不良事件31
8.4.4脱落/或停药31
8.4.5与申报药物相关的主要安全性问题33
8.5其他安全性问题33
8.5.1常见不良事件33
8.5.2少见不良事件34
8.5.3实验室发现35
8.5.4生命体征和心电图（ECGs）异常36
8.5.5药物诱导肝损伤36
8.6其它安全性问题37
8.6.1免疫原性37
8.6.2剂量依赖性37
8.6.3时间依赖性38
8.6.4药物相互作用38
8.7其他安全性关注39
9上市后经验（如果有的话）40
10风险及获益评价40
11说明书41
12审评结论及处理建议42
13附录42
1基本原则及注意事项
2
2.1临床审评的目的和原则
2.2
临床审评的目的是获得与当前医学理论模式相一致的、针对上市新药的系统性、整体性、客观性的数据和信息，这些数据和信息被分别用来描述新药的有效性、安全性以及控制使用风险的措施，并最终用于获益/风险评估和决策。
这些数据和信息一般是以药品说明书等专业文件加以承载的。
为达成这一目的，新药上市的临床审评必须基于以下6个重要原则并依此付诸实施：
1.质量：
药品审评应始终以当下最高标准加以实施。
为了不断提高药品审评的质量，药品审评中心（CDE）将不断发展和实行一套完整的标准体系。
除此标准外，CDE将致力于建立一个质量评估体系，以保证能够客观评估与所有审评相关的质量。
2.
3.效率：
在保证审评质量的同时，CDE也将最大限度地提高审评效率以满足审评时限的要求。
（需要根据审评具体情况加以扩展）
4.
5.标准化：
为使审评达到高质量和高效率，CDE致力于建立一套标准体系来指导审评者与申报者之间的高效互动。
这些标准的设立是基于科学和医学的总体原则以及国家的法律法规。
审评者和申报者应共同遵循这些标准，以使新药/新生物制品上市申请（NDA/BLA）的申报和审评更为透明。
6.
7.清晰性：
审评者在审评程序开始的时候就应设定一系列清晰的要求：
期望值、审评中发现问题的处理及审评决策的基础。
8.
9.一致性：
保持各审评部门间审评逻辑的一致性至关重要。
在审评过程中与申报者的互动同样要求一致性。
尽管有时某个个案会由于在总体流程上需加以必要的变化，但这些变化也应当在每个个案中进行仔细的跟进和完整的评价。
所有的变化都应作为审评流程的一部分而被清晰地记录在案。
10.
11.沟通和透明性：
持续促进有效沟通和透明性，增强公众对监管机构，对于药品审评和监管的信心。
我们认为对审评结论的阐释，应是基于材料中的数据而得出的。
也正是基于数据，我们向公众阐述药物的获益与风险，以及我们所做出决策的理由。
12.
2.3审评策略
2.4
审评者应在NDA/BLA审评开始前设立清晰的审评策略。
应考虑以下几点：
1.对于已经被其他国家或地区批准上市的药物的NDA/BLA，应考虑：
2.
a）所要求的数据源；
b）
c）如何解读来自不同国家和地区的药物说明书中的信息；
d）
e）如何解读和管理来自不同国家和地区的信息（诸如：
剂量、药代动力学（PK）、安全性等）的不同之处（如果有的话）；
f）
3.对于未被任何国家或地区批准上市的药物的NDA/BLA，应考虑：
4.
a）是否是新的分子实体（在什么国家研发）；
b）
c）是否中国是第一个申报的国家或是否在其它国家有同步申报；
d）
e）所要求的数据源；
f）
g）来自全球或本地临床研究的数据，如何管理包括在来自不同国家申报材料中的数据的不同（如果有的话）；
h）
5.对于药物新适应症的补充NDA/BLA，应考虑：
6.
a）什么是所需的额外数据；
b）
c）是否所申报的新适应症在其它国家获批，如是，审评决策的基础是什么。
d）
2.5定义
2.6
审评者对于每一个审评都应提供清晰的定义，从而在整个审评过程中都能对关键数据和临床研究的解释保持一致。
尽管审评者所使用的定义不应与临床研究或申报材料中所使用的有很大区别，但只要合理，审评者依然可提供自己的定义。
审评者应说明这些区别的理由。
2.7格式
2.8
持续地使用一致性的格式模板对于保证审评过程的质量是必要的。
审评者在遵循审评指南结构的同时，在确保提供所要求的内容的情况下，应有在各个章节决定如何陈述信息的弹性。
2.9术语
2.10
在审评过程中持续一致地使用标准专业术语，对于保持审评质量至关重要。
尽管申报者已经在申报材料中提供了所使用的术语，但审评者应确保这些术语的合理性和准确性。
如果出现任何异议，审评者应提供解释和意见。
2.11安全性和有效性评价标准（对于申报适应症）
2.12
审评者应确保所使用的临床试验研究人群的选择的标准及标准的版本（诸如：
研究的目标病人群的诊断标准）以及用于安全性（例如：
NCICTCAE4.0版）和有效性（例如：
实体肿瘤临床研究的RECIST1.1）的标准和标准的版本协同一致。
审评者应确保同一个研究中同一个版本的标准的使用。
如果发现使用的标准版本在同一试验中有变化，应提供接受这些变化的解释和理由。
审评者还应确定是否存在因为在同一个临床试验中由于使用的标准版本变化而导致的潜在的数据差异及是否有相应的管理计划。
2.13联合审评（适用于有多位临床审评者的情况）
2.14
如果在一个申报的临床审评中有超过一个以上的审评者的参与，审评负责人应明确每位审评员所负责的章节。
审评负责人应是这一特定审评过程的主要负责人，也是阐释审评报告的主要责任人。
3综述
4
综述独立成文，旨在明确审评方向。
该综述必须是一个简明扼要的总结，审评者应厘清与注册申请事项相关的关键信息，并对审评结论及处理建议进行简要阐述。
如有必要，可以采用包括表格、图表、图片等描述。
综述应当包含以下几个方面的内容：
1．适应症及现有治疗简述：
除基本信息外，简述应着重描述所申报适应症（或多个适应症）的特征，诸如：
是否存在有关适应症的地区及种族差异的报导，是否已有全球或区域的标准治疗方案（这可能更加重要）
2．有关临床试验的简述:
作为药物申报之基础的关键临床试验的信息需要在此做一概述。
概述必须清晰、重点突出而且简明扼要，这样能够让读者迅速地获取所需要的关键临床试验信息（诸如：
研究阶段、目标人群、主要研究终点等）。
3．关键发现及问题：
围绕关键的安全性及有效性问题，以及处理建议进行介绍及讨论。
另外，应对申报材料中任何药理学方面的发现及其可能的机理进行必要的解释。
审评者应向读者提供索引，使其能在之后不同章节中找到详细的相关信息。
审评者也应讨论任何尚未解决的问题，以及解决此问题所需采取的措施。
4．结论及处理建议：
依据申报材料所提供的数据（临床和药理），并基于所申报适应症（或多个适应症）和目标人群，来权衡获益和风险，并做出审评结论及处理建议。
处理建议既能符合基本医学原理，又能满足注册监管要求。
5申报背景信息
6
6.1适应症及目标人群的流行病学
6.2
此章节应包含相关适应症（或每一个适应症）的关键信息。
这些信息包括但不局限于：
1.发病率和流行病学
2.
3.目标人群人口统计学特征（年龄、性别、民族/种族来源等）
4.
5.地理特征
6.
7.疾病的危险因素
8.
9.死亡率
10.
6.3申报适应症的现有治疗方法及未被满足的临床需求
6.4
此章节应针对所申报适应症在全球及中国的主要的/现有的治疗方案选择进行描述。
如存在中国特有的不同的治疗方案选择（或标准治疗），应在此章节做简要说明。
如有必要也可以通过列表作简要讨论。
在前述情况阐述清晰后，需对本地及全球针对该疾病现有治疗手段和方案中未被满足的临床需求是什么加以明确。
6.5产品信息
6.6
此章节应包含有关产品的以下信息：
1.通用名（化学名或/和INN名）和商品名（或拟用的商品名）
2.
3.化学分类：
新的分子实体、新的剂量规格/剂型、新的复方制剂等
4.
5.药理分类
6.
7.药物剂型和规格:
8.
a）现有的（如果有的话）
b）
c）申报的（如果有的话）
d）
9.给药途径和频率
10.
a）现有的（如果有的话）
b）
c）申报的（如果有的话）
d）
6.7相同活性成份药物在国内使用情况
6.8
如果拟上市药物包含的活性成份已经获准上市，请提供与该活性成份相关信息和上市经验，包括重要安全性问题、与适应症相关内容等。
如果拟上市药物是新分子实体（NME），请陈述该药物尚未在本国上市。
如果该新分子实体已经在其他国家上市，请对所有信息进行总结。
6.9应注意的与其它相关药物相关的重要问题
6.10
任何与其它相关药物安全性或疗效（有效性）的方面，包含但并不局限于下列问题：
1.属于相同药理学类别，或
2.
3.属于相同的代谢途径，或
4.
5.属于相同药物类别（无论药物是否已经上市或研究）。
6.
审评者应提供任何相应章节具体信息索引（例如：
安全性审评、疗效审评，或其它相应章节）。
6.11注册监管信息
6.12
该部分应提供新药NDA/BLA之前已经发生的关键背景信息。
简要总结与本次申请有关的注册监管情况，包括申请人与审评机构正式的沟通交流及所形成的会议纪要等。
按时间顺序罗列有助于勾勒出互动的框架。
这些事件至少应包括下述几点：
1.申报前：
临床试验设计，重大研究方案修定，关键问题，与安全性或/和当地相关的特殊研究；
2.
3.与申报者的主要磋商/重要的里程碑会议（例如：
新药申报IND前会议，二期临床试验完成时会议，申报NDA/BLA前会议等）；
4.
5.双方达成的重要协议的要点。
6.
6.13其它相关背景信息
6.14
其它相关信息可包括
1.在其它国家与药监部门的主要磋商/会议；
2.
3.在其它国家（或多个国家）获批的药品说明书信息。
4.
7伦理和临床试验规范
8
在本章节中，审评者应确保申报材料中所有临床试验的设计、实施和报告都必须遵循临床研究的规范和准则。
审评者尤需重点关注以下几个方面：
申报材料的质量和完整性，遵守临床研究规范，遵守其它相关法律法规。
8.1申报材料质量及完整性
8.2
审评者应就总体申报材料的质量，针对以下几个方面提出意见：
1.材料组织：
2.
a）申报材料中的资料是否容易被找到（诸如：
每个章节的结构组织，针对某些特定问题或亚组分析的数据界定），并且
b）
c）是否对审评者审评能力行之有效地发挥产生影响。
d）
3.申报材料信息的完整性：
是否需要向申报者提出补充材料要求，包括最终的临床研究报告，数据组或数据档案，补充分析等。
4.
5.缺失数据：
虽然具体细节会在相应章节中进行过讨论，但仍要在此对申报材料中所缺失的临床试验数据，以及针对分析缺失数据的价值所采用的统计学方法进行简要总结。
6.
8.3遵守临床试验规范
8.4
在这一章节，审评者应针对遵守临床试验规范提出自己的意见，包括：
1.临床试验的申请方（资助方）或受权方（如临床研究机构CRO）、参与临床试验的中心/研究者/工作人员/伦理委员会是否都遵守了临床试验规范，及其他相关指南，并且在临床试验开展的过程中都履行了各自的职责。
2.
3.方案的严格执行（研究实施、数据收集、分析、报告）。
4.
5.知情同意书。
6.
7.特殊的安全性问题。
8.
9.特殊的有效性问题。
10.
11.数据的完整性问题。
12.
13.任何在研究实施过程中被发现的问题。
14.
15.试验的申请方（资助方）是否采取额外的措施以减少研究过程中可能出现的偏差/或错误（提供核心层面的信息）。
16.
17.如果数据监察委员会参与了研究过程，应说明设置的目的（安全性、有效性或二者兼而有之）和主要的监察活动。
18.
8.5现场检查
8.6
通过常规临床试验现场检查或有因核查，核实申报数据的真实性。
对下述情况可能需要有因核查：
审评过程中发现某一个临床研究机构出现异常安全性问题而引起安全性关注。
审评过程中发现与研究机构相关的有效性数据异常而引起的有效性关注。
在审查财务披露、方案违背、临床试验中止、或安全有效性结果时，怀疑某些研究机构科学行为不端。
该部分也应简要总结核查过程中的有价值的阳性发现：
与有效性和安全性有关的数据完整性问题，或影响数据完整性的受试者保护问题；与临床试验监查相关的影响数据完整性的问题。
8.7财务披露
8.8
临床研究者是否合规接受申办人支付的报酬，是否会由于报酬问题影响数据完整性。
8.9遵守其它法律法规（如相关）
8.10
审评者在审评过程中应对临床试验的实施和报告是否遵守了所有相关的法律法规进行评价。
9数据源
10
数据源包括所有用于审评的材料，用于分析的数据组以及参考文献。
数据源可以在章节5.1中列表呈现。
以下各方面的数据源可被视为申报材料的“数据源”：
1.此次申请新药上市申报的数据源；
2.
3.此次申请新药上市申报之外的数据源（如：
申请人进行的其他类似药物的临床试验，或该药物进行的其他适应症的临床试验）；
4.
5.由第三方开展的非注册目的的临床试验；
6.
7.中国以外的国家收集的上市后安全性数据（诸如其它国家的上市后要求或上市后承诺临床试验）；
8.
9.文献报导；
10.
11.任何其它可用于审评但不包括在申报材料中的资料。
12.
数据源可以是电子版本，或纸质版本。
如果是电子化数据，审评者应确保清晰的档案地址/数据组的名称。
如果只提供纸质材料，则应确保数据的卷、章节、页码、表格和/或图标都有特定而清晰的注解。
另外，必须在章节5.1中使用特定的注解标明安全性数据库与有效性数据库之间的区别。
专家咨询会会议纪要可在此章节中记录，但应在相关章节中加以讨论（如果有）。
10.1临床试验/研究总结（表格）
10.2
在此章节中，应将申报材料中所有的临床试验以表格形式列出并加以讨论。
表格可以根据研究的特点（如果适合）而设计成不同的格式。
其中的内容应能清晰地描述申报材料中的每个试验，但同时必须包含以下内容：
1.国际多中心临床试验或本地（中国特有）的多中心临床试验；
2.
3.临床试验的类型：
研究阶段，药代（PK）、药动（PD）、安全性、有效性等；
4.
5.临床试验设计：
I期剂量研究、传统药代（PK）或群体药代（PPK）研究、随机研究、盲法研究、阳性对照研究、安慰剂对照研究、单臂研究、剂量反应研究等；
6.
7.参加研究的中心数；
8.
9.入组病人数；
10.
11.如果试验或研究在儿童中开展，应包括入组儿童病人数和其它在儿童人群中开展的研究设计。
12.
10.3单个临床试验/研究的讨论
10.4
在此章节中要对于每个单独的试验或研究进行总结和讨论，这是在总体研究总结和讨论之外（第7章有效性评价、第8章安全审评），增加的部分。
如果申报材料中只有一个单项临床试验，为避免重复，此章节仅对该试验进行简要描述，在有效性和安全性章节再进行详细讨论。
试验方案和其它附属资料（诸如统计分析计划等）应能对应到相应的试验设计、有效性和安全性的评价资料（并在统计分析计划中有概述），以确保用于评价的信息的准确。
如果有多个设计相类似的试验，较为合理的方法是将这些试验归为一组，并对一个试验作具体描述，通过列表来说明各试验之间的区别（诸如：
入排标准、治疗持续时间、样本量等。
）
尽管审评者有足够的灵活性来组织这一章节，但以下几个方面的内容必须包含其中并加以讨论：
1.试验（或研究）名称；
2.
3.方案中特别预先指出的用以筛选病人的特殊诊断，包括诊断试剂盒，所用实验室类型（地方或中心），如果用中心实验室，应提供中心实验室的信息（名字、地址等）；
4.
5.试验设计；
6.
7.试验药物的给药及时间；
8.
9.研究终点：
重点关注主要终点和次要终点；
10.
11.入组标准（入选和排除）；
12.
13.治疗持续时间；
14.
15.研究终点（主要和次要）评估（分析），如果进行的亚组人群分析，须提供相关资料并加以讨论；
16.
17.方案设计偏差以及因此对试验结果和结论产生的影响；
18.
19.终止治疗的主要原因以及因此对试验结果产生的影响；
20.
21.主要的方案修改：
如果适合，审评者应提供他/或她对于修改的意见。
22.
总体的原则是：
在章节5.2或7和8中所呈现和讨论的信息应得到交互参考，以保证数据审评、分析及解读的清晰、简洁、统一而准确，并且避免数据的重复使用。
11其它学科的与安全性和有效性相关的重要问题
12
非临床部分的数据审评，包括化学合成、生产方法和控制方法（CMC），以及药理学、毒理学数据应在此章节中介绍。
本章节的重点是为了让审评者获得这些其他领域的知识，然后将他们的审评重点关注在临床审评部分。
例如：
如果审评者发现了一个和毒理研究中出现的相同剂量水平上的相似的毒性反应，审评者可以在安全性审评时确定这是否是个安全的特殊问题。
本章节中，应有审评的简要总结，关键发现和问题，解决问题的办法或是因未能解决问题而采取的应急措施以及核心内容讨论。
12.1化学原料、生产方法、控制方法（CMC）
12.2
任何CMC方面对于临床试验的结果解读可能具有重要影响的资料，均应在本章节中作简要讨论。
审评者应参考CMC的审评找到相应的详细资料。
12.3临床微生物学
12.4
应提供原料与制剂微生物学信息。
12.5非临床药理学和毒理学
12.6
任何在药理学/毒理学审评中发现的，可能影响人类安全性评估的重要信息（诸如：
致癌性、或生殖毒性或药物对QT间期的影响）应包含在此章节中。
审评者应参考非临床药理学/毒理学的审评，找到相应的具体信息。
12.7临床药理学
12.8
临床药理学的详细探讨，应是基于药物作用机制的研究和药物临床试验中发现的各种结果相互引证而得出的。
在以下章节简要探讨可以为审评者和读者提供关键信息。
12.8.1临床药理学总结
12.8.2
审评者应提供一个所有临床试验均呈现的关键临床药理学发现和结论性概述。
所有的临床研究可用表格呈现，并且在整个药物研发过程中的被评价的剂量谱应该清晰而简要地陈述。
用于分析的方法也应在此章节中做简要陈述。
概述应包括药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、药物暴露/反应关系以支持被研究人群中的剂量选择和剂量调整，以及其他任何用于病人其它伴随的疾病的伴随治疗的结果。
12.8.3作用机制
12.8.4
简要总结在人体上获得的作用机制的信息，包括在细胞水平、受体、细胞膜、器官靶标以及整个机体。
对于药物不良反应的作用
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