肾癌NCCN指南第1版 精品.docx
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肾癌NCCN指南第1版精品
肾癌NCCN指南2014年第1版
北京肿瘤医院肾内科盛锡楠编译郭军审校
2014年第1版指南更新
初期检查
分期初始治疗b
随访c（2B）
可疑肿物
·病史和查体
·血常规，生化全项，LDH
·尿常规
·腹部/盆腔增强CT（肾功能不全可以进行平扫）
·胸部影像学检查
·根据临床，行骨扫描
或头颅核磁
·如果怀疑尿路上皮癌（如中心型肿物），行尿细胞学或膀胱镜检查
·如临床需要，可考虑针吸活检a
Ⅰ期（pT1a）
部分肾切除（首选）
或
根治性肾切除术（不能进行部分肾切除或肿瘤位于肾脏中央）
或
可选择性进行密切随访
或
不适宜手术的患者可以施行热消融
观察
或
临床试验
前2年每6月复查1次，后5年每年1次
·病史和查体
·生化全项
每2-6个月
·胸腹部±盆腔影像学检查
复发（参见一线治疗）
Ⅰ期（pT1b）
部分肾切除
或
根治性肾切除
Ⅱ或Ⅲ期
根治性肾切除
Ⅳ期
见下页
a小病灶在诊断以及筛查监测时可考虑行活检病理明确
b参见手术治疗原则
c目前没有适合于所有患者的随访方案，应根据患者的具体情况个体化随访
初始治疗
Ⅳ期
孤立转移有可能手术切除
根治性肾切除+转移病灶切除
复发
（参见一线治疗）
原发灶有手术切除可能，
合并多发转移d
合适患者全身治疗前可行减瘤性肾癌切除术
参见一线治疗
手术不能切除d
参见一线治疗
d需要根据患者症状以及肿瘤转移侵袭范围来进行个体化治疗
一线治疗
后续治疗
复发或Ⅳ期或不能手术切除的患者
透明细胞型肾细胞癌
临床试验
或
舒尼替尼（1级）
或
替西罗莫司（CCI-779）（预后差e患者为1级，其他患者为2B级）
或
贝伐珠单抗+干扰素（1级）
或
帕唑帕尼（1级）
或
高剂量IL-2（选择性患者f）
或
索拉非尼（选择性患者）
进展
临床试验
或
靶向治疗
·TKIh治疗失败后
·
依维莫司（1级）
·阿昔替尼（1级）
·索拉非尼（2A级）
·舒尼替尼（2A级）
·替西罗莫司（2B级）
·贝伐珠单抗（2B级）
·帕唑帕尼（3级）
·细胞因子失败后
·阿昔替尼（1级）
·索拉非尼（1级）
·舒尼替尼（1级）
·帕唑帕尼（1级）
·替西罗莫司（2A级）
·贝伐珠单抗（2A级）
或
细胞因子治疗：
IL-2（2B级）
以及最佳支持治疗
非透明细胞型
以及最佳支持治疗g
参见下页
e：
预后差患者：
≥3项高危因素；f:
一般情况良好，各脏器功能正常；g：
最佳支持治疗包括姑息放疗，转移灶切除，骨转移应用双磷酸盐或RANK配体抑制剂等;h:
当前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是指：
阿昔替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼
全身治疗ef
复发或Ⅳ期或不能手术切除的患者
非透明细胞型
临床试验（首选）
或
替西罗莫司CCI-779（预后不良g的患者为1级，其他危险分层患者为2A级）
或
索拉非尼
或
舒尼替尼
或
帕唑帕尼
或
阿昔替尼
或
依维莫司
或
贝伐珠单抗
或
厄洛替尼
以及最佳支持治疗h
e:
对于含肉瘤成分为主的透明细胞型与非透明细胞型肾细胞癌，吉西他滨+多柔比星或吉西他滨+卡培他滨的化疗有一定的疗效（3级）；
f:
对于肾集合管癌及髓样癌的治疗，卡铂+吉西他滨或卡铂+紫杉醇方案治疗可以获得部分缓解
g：
预后差患者：
≥3项高危因素；h：
最佳支持治疗包括姑息放疗，转移灶切除，骨转移应用双磷酸盐或RANK配体抑制剂等。
肾癌手术治疗原则
用于选择替西罗莫司治疗患者的预后不良因素
分期（2010年AJCC第7版，AJCC：
Americanjointcommitteeoncancer）
表1：
肾细胞癌AJCC分期
原发肿瘤（T）
区域淋巴结（N）
TX原发灶无法评价
Nx区域淋巴结无法评价
N0无淋巴结转移
N1区域淋巴结转移
T0无原发肿瘤证据
T1最大径≤7cm，局限于肾
T1a最大径≤4cm，局限于肾
T1b7cm≤最大径<4cm，局限于肾
远处转移（M）
Mx远处转移无法评价
M0无远处转移
M1远处转移
临床分期
T2最大径＞7cm，局限于肾
T2a7cm＜最大径≤10cm，局限于肾
T2b最大径＞10cm，局限于肾
T3侵及大静脉或膈肌组织但未侵犯同侧肾上腺，且未超出Gerota包膜
T3a直接侵犯肾静脉及其分支或肾周和/或肾周脂肪但未超出Gerota包膜
T3b侵犯膈肌以下腔静脉
T3c侵犯膈肌以上腔静脉，或侵犯下腔静脉壁
Ⅰ期T1N0M0
Ⅱ期T2N0M0
Ⅲ期T1或T2N1M0
T3N0或N1M0
Ⅳ期T4任何NM0
任何T任何NM1
T4肿瘤超出Gerota包膜（包括侵犯同侧肾上腺）
正文
概述
据估计美国2012年约有64,770例新诊断病例，约13,570例死亡。
肾细胞癌（RCC）占所有恶性肿瘤的2-3％，诊断时中位年龄为65岁。
在过去的65年间，RCC发病率年增长2%。
发病率增长的原因不明。
肾脏肿瘤约90%为RCC，其中85％为透明细胞癌。
其它少见类型包括乳头，嫌色细胞和集合管癌。
集合管癌占肾癌不到1％。
髓样癌是集合管癌的特殊亚型，最早被描述见于镰状细胞阳性患者。
吸烟和肥胖为肾细胞癌的危险因素。
肾癌有一些为遗传类型，最常见为vonHippel-Lindau病（VHL），是由VHL基因突变引起的透明细胞癌。
筛查、流行病学以及预后（SEER）数据库分析显示局限期肾癌与进展期肾癌的五年生存率逐年提高（局限期：
1992-1995年的88.4%升至2002-2008年的91.1%；进展期：
1992-1995年的7.3%升至2002-2008年的11.1%）。
5年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级、局部侵犯程度、区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶。
肾细胞癌依次转移至肺、骨、脑、肝和肾上腺。
初始评估和分期
典型RCC表现为肾脏可疑肿块，通过CT等影响学检查可以发现诊断。
由于影像学检查（如腹盆腔CT或B超）的广泛应用，肾癌诊断率明显得到提高。
肾癌导致的常见症状可表现为血尿、腰部肿块及腰痛。
还有患者表现为转移灶引发的症状，如骨痛，淋巴结肿大和肺部症状（肺或纵隔转移引起）。
其它症状有发热、体重减轻、贫血或精索静脉曲张。
低龄肾癌患者有可能是VHL病，建议前往遗传肿瘤门诊进行进一步的检查与评估。
患者应采集完整病史，以及进行仔细的全身体检，实验室检查应包括血常规、生化（包括血钙、肝功、LDH、和血肌酐），凝血与尿液分析。
腹部/盆腔CT（增强或平扫均可）和胸部影像学（胸片或CT）是评估之初最为重要的分期检查。
如果考虑下腔静脉肿瘤受侵，应行腹部MRI检查，或另外患者如果过敏或肾功不全不能使用造影剂时，可以进行MRI检查来替代CT进行检查来明确肿瘤与分期。
中央型肿块应警惕可能为尿路上皮癌，这时候应考虑同时行尿细胞学和输尿管镜检查。
除非合并有碱性磷酸酶升高或存在骨痛，否则骨扫描不作为常规检查项目。
病史或查体怀疑脑转移时行脑CT或核磁。
细针穿刺活检也可以用于明确肾癌的诊断，以及用于可疑病灶的筛查。
虽然PET用于肾癌的价值得到肯定，但当前单独应用PET不是肾癌诊断与术后复查的标准手段。
局限期的治疗
外科手术切除仍是局限期肾癌治疗的一项有效治疗手段，术式可选择根治性肾切除或保留肾单位手术，每种术式后续分别进行阐述。
这两种术式都具有各自的优点与风险，需要在长期肾功能以及预计的无病复发时间之间进行平衡。
根治性肾切除包括肾周筋膜、肾周脂肪、区域淋巴结和同侧肾上腺的切除。
如果肿瘤侵犯下腔静脉，首选肾癌根治术。
这些患者约一半获
得长期生存。
开放性、腹腔镜以及机器人辅助手术也可以开展根治性肾切除术，长期随访表明腹腔镜手术与开放性手术相当。
区域淋巴结清扫并不能获得治疗益处，但能够提供相应的预后信息，这是因为几乎所有的淋巴结转移患者即使进行了淋巴结清扫术，也很快出现远处转移，淋巴结切除并非治疗目的而是提供预后信息，因所有淋巴结受累的患者尽管行淋巴结切除，但随后常出现复发或远处
转移。
据最新公布的欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）一项Ⅲ期临床研究比较了肾癌根治术进行淋巴结清扫术与单独肾切除术的情况，结果显示两组人群在总生存、疾病进展时间或无进展生存时间方面没有显著差异，但是原发肿瘤的病理特征，如核分级、肉瘤成分、肿瘤大小、分期以及肿瘤坏死是影响肾癌根治术时淋巴结受侵可能的所有因素。
NCCN肾癌委员会推荐区域淋巴结清扫术适用于那些术中可触及或CT发现淋巴结肿大的患者以及那些淋巴结显示正常却需要获取足够分期信息的患者。
肾上极巨大病变或腹部CT显示肾上腺异常的患者应该考虑同侧肾上腺切除。
而影像学提示肾上腺正常，或基于肿瘤大小与位置而并非高危的患者不适宜进行肾上腺切除。
最初保留肾单位手术仅用于行根治术将导致功能性无肾，必须透析的患者，包括孤立肾、对侧肾功能不全，双侧原发RCC等情况。
部分肾切除术目前已经获得与根治性肾切除术相当的预后数据，而肾癌根治术患者增加了罹患慢性肾脏病的风险，而基于人群数据，慢性肾脏病可以增加心血管病的发生率与死亡率。
与肾癌根治术比较，部分肾切除术可以保留肾功能，降低总死亡率与减少心血管事件的发生。
遗传性肾癌如VHL综合征，也可以考虑接受保留肾单位手术。
现在对于病变为T1a、T1b（最大径≤7cm）且对侧肾功正常的患者进行保留肾单位手术，且日益增多，其疗效与肾癌根治术相似。
因此如果能够使用保留肾单位手术，不应该考虑肾癌根治术。
最近越来越多研究显示对于早期肾癌，部分肾切除术较根治性肾切除术可以获得更好的生存预
需要，出现进展后给予治疗。
消融虽然远处无复发生存率与其他治疗相当，但与常规手术治疗比较，局部复发率增高，因此严格的病例选择以及充分讨论对于这些微创手术是极其重要的。
ⅠB期治疗
对于T1b肿瘤，部分肾切除术与肾癌根治术的预后相当，NCCN肾癌
委员会认为无论是部分肾切除术（可以实施的情况下），还是肾癌根治术，都是T1b肿瘤的标准治疗。
Ⅱ-III期的治疗
通常情况下，部分肾切除术不适用于局部进展期肾癌。
这种情况下，治愈性的治疗仍然是肾癌根治术。
如果肿瘤侵犯下腔静脉，肾癌根治术是首选治疗，也是Ⅱ-III期肾癌的标准治疗。
下腔静脉/心房血栓通常需要心血管外科医师协助，甚至建立静脉-静脉通路，或心肺旁路伴或不伴循环暂停。
行下腔静脉/心房血栓切除手术根据原发肿瘤局部侵犯程度和下腔静脉的侵犯程度，其治疗相关死亡率可以达到10%，因此需经验丰富的医疗组。
NCCN肾癌委员会认为肾癌根治术是Ⅱ/Ⅲ期肾癌的唯一选择。
I-III期患者术后治疗
局限期患者接受手术治疗后约20-30％出现复发。
肺是最常见的远处转移部位，发生于50-60％的患者。
术后中位复发时间为1-2年；多数在3年内出现复发。
术后（手术完全切除病灶）辅助治疗的地位并没有得到确认。
尚未发现全身治疗能降低复发可能。
随机试验对比α-IFN或高剂量IL-2与单纯观察组对于局部进展、肾癌完全切除的患者，发现辅助治疗并未延
目前应用最为广泛的预后评分系统为MSKCC评分（MemorialSloan-KetteringCancerCenterCriteria）。
该模型是根据入组临床试验以及接受干扰素治疗的患者临床数据（共463例患者）取得的，该多因素分析纳入了五项因素：
高LDH（超过1.5倍正常值）、高血钙（纠正钙>10mg/dL或2.5mmol/L）、贫血、诊断到全身治疗的时间小于1年及KPS评分<80分。
无上述危险因素的患者预后好而被认定为低危，1-2项为中危，≥3个因素为高危，即预后差。
MSKCC评分另外也被克利夫兰医学中心的独立研究团队所证实。
该研究团队分析了入组免疫治疗临床试验的353例患者，验证了MSCC评分系统。
MSKCC预后评分是建立在肾癌免疫治疗的时代，而且研究人群限于适合参加免疫治疗的患者。
近年来发展起来了适用于抗VEGF靶向治疗的预后评分系统，即国际转移性肾癌数据库联盟（IMRDC）模型或称之为Heng氏预后模型。
该模型是经过回顾性分析了接受过舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗联合干扰素治疗的645例患者人群所取得的。
该研究也纳入了那些先前接受过免疫治疗（也就是靶向治疗是其二线治疗）的患者，采用了六项临床特征分为低危（预后好）、中危、高危（预后差）。
五项预后不良因素中的四项是先前被MSKCC评分系统认定为预后不良的因素，包括血红蛋白低于正常值低限、血清校正钙高于正常值高限、KPS评分低于80以及初始诊断至接受治疗少于1年。
另外两项得到验证的独立预后不良因素为中性粒细胞计数绝对值高于参考值上限以及血小板计数高于参考值上限。
该研究显示：
六项预后不良因素全无的患者列为低危组（患者133例，占22.7%），中位总生存未达到，其2年生存率为75%（95%CI为65%-82%），1-2项预后不良因素的患者列为中危组（患者301例，占51.4%），中位总生存为27个月，2年生存率为53%（95%CI为46%-59%），而3-6项预后不良因素的患者列为高危组（患者152例，占25.9%），中位总生存为8.8个月，2年生存率为7%（95%CI为2%-16%）。
近来一项独立数据分析验证了该预后模型。
后。
目前一些有限的术后随访研究显示腹腔镜行部分肾切除术的肿瘤预后与开放性手术效果相当。
部分肾切除术应该在肿瘤局部控制达到最佳的同时将血液阻断时间最小化，达到理想状态下不足30分钟。
但是，有些病灶局限的肾癌，可能由于局部侵犯或位置因素而不适合行部分肾切除术。
对于有经验的外科医师，腹腔镜手术、机器人辅助以及开放性部分肾切除术的疗效与预后大体相当。
如果医疗条件免疫的情况下，从Ⅰ期和Ⅲ期病变的患者应采取手术切除。
对于部分选择性患者，特别是老年人与身体条件高危的患者，密切监测或者射频消融术也是可以作为替代治疗，目前尚未开展射频消融与手术切除比较的随机Ⅲ期临床研究。
NCCN肾癌委员会制定了ⅠA期、ⅠB期以及Ⅱ/Ⅲ期的治疗模式。
ⅠA期治疗
NCCN肾癌委员会推荐部分肾切除术作为ⅠA期病变患者的首选治疗手段，其中充分的专业技术以及仔细挑选合适的患者是比较重要的。
对于单发小病灶，或者遇到需要保留肾功能情况，如孤立肾，或那些肾功能不全、双肾病灶以及遗传性肾癌的患者，绝大部分情况是可以适合部分肾切除术。
开放性手术或腹腔镜都可以考虑进行部分肾切除术，如何选择取决于肿瘤的大小、位置以及外科医师的专业技能。
一些局限型肾癌不适宜进行部分肾切除术，这时候推荐肾癌根治术。
如果泌尿外科医师认为不适合接受部分肾切除术，NCCN肾癌委员会将肾癌根治术列出作为ⅠA期病变的替代选择。
对于部分选择性ⅠA期病变患者，可以选择包括密切监测以及热消融。
密切监测可以作为局限期患者的一项选择，应该考虑到采用更积极干预措施可以置患者于过度风险，从而可能缩短预期寿命以及增加死亡。
短期与中期肿瘤预后表明对于小病灶密切监测也是合适的策略，一旦
长复发时间，生存并未得到改善。
单纯观察随访仍为肾癌术后的标准处理。
如果有可能，可选择适宜患者进入临床试验。
目前有许多完成或仍在进行的关于靶向药物用于肾癌辅助治疗的临床试验。
术后辅助放疗不受益，即使是有淋巴结受累或肿瘤未切净的情况下也是如此。
没有一项随访计划适用于所有的肾癌患者，因此应根据原发肿瘤大小、侵犯范围、肿瘤组织病理学以及相关的复发危险因素制定出个体化的随访计划。
NCCN肾癌委员会推荐术后前2年每6个月，其后每年进行一次随访，其内容包括病史、体检以及生化全项（包括血清尿素氮、肌酐、钙、乳酸脱氢酶以及肝功能）。
同时推荐术后2-6个月接受胸腹（±盆腔）影像学检查，以后视情况而定。
作为一项可替代的方案，NCCN肾癌委员会建议基于UCLA整合分期系统（UISS）的复查方案。
UISS评分系统是根据1997年AJCC分期、分级、ECOG评分分为低危、中危、高危用于局限期与进展期肾癌的术后复查。
这项方案允许根据监测强度来选择性采用影像学手段以及使之具有针对性。
进展期或Ⅳ期患者的治疗
Ⅳ期患者也可以从手术治疗中获益，例如CT上可疑的淋巴结可能是与肿瘤不相关的增生，因此，区域淋巴结肿大并不影响手术治疗。
另外，原发灶合并单一孤立有手术切除可能转移灶的患者可以接受手术治疗，这些情况包括1）原发性RCC合并单一孤立转移灶或2）距离肾切除术后较长无病复发的患者出现孤立复发灶。
可切除的孤立转移灶包括肺、骨和脑。
原发灶和转移灶可同期或分期手术切除。
大部分行孤立转移灶切除的患者可能出现原发灶或转移灶复发，然而已经有报道证实这些患者可以获得较长的无复发生存时间。
预后评分系统
转移性肾癌患者目前已经根据生存相关的独立预后因素联合建发展了预后评分系统。
进展期或Ⅳ期患者的初始治疗
原发病灶有可能能够手术切除但合并多发转移灶的患者，推荐全身治疗前行减瘤性肾切除术。
多项随机试验显示接受减瘤性肾切除术后予干扰素治疗患者生存获益。
西南肿瘤组（SWOG8949）和欧洲肿瘤研究治疗组织行随机试验，对行或不行肾切除的患者予干扰素治疗，联合分析显示手术联合干扰素组的中位生存优于单用干扰素组（13.6月VS7.8月）。
病例选择对于能否从减瘤性手术中获益非常重要。
最有可能受益的患者为仅有肺转移，具有良好预后因素与行为状态的患者。
而对于适合高剂量IL-2治疗患者并没有得出相似的数据，UCLA肾癌数据库以及其他研究组织发表的数据表明采用其他形式免疫治疗的患者也可以从姑息减瘤术获益。
至于减瘤性手术对于后续靶向治疗是否同样获益，目前正进行随机临床研究，但来自IMRDC数据显示对于接受抗VEGF治疗的患者姑息减瘤术仍有重要意义。
对于合并血尿以及其他与肿瘤相关症状的患者，如果条件允许，应接受姑息减瘤术。
透明细胞为主肾细胞癌的一线治疗
细胞因子
直到近些年来，转移性肾癌的全身治疗才不仅限于细胞因子治疗或新药临床试验。
在过去15年间，有多个针对转移、复发或无法切除的透明细胞癌患者的IL-2与干扰素不同剂量不同形式的联合的临床试验。
IL-2首先在老鼠的肿瘤模型研究发现具有抗肿瘤活性，其后用于肾癌患者.IL-2与IFN-α联合，曾报道客观有效率为5-27%，虽然这些药物部分患者能获益，但对于绝大部分患者来说疗效益处轻微，而副作用较大。
高剂量IL-2用于透明细胞为主型的一线治疗
IL-2为主的免疫治疗用于晚期肾癌的治疗，有报道一小部分患者可以
获得持久的完全缓解或部分缓解。
而IFN-α治疗很难获得持续的完全
缓解。
美国FDA批准高剂量静脉注射IL-2治疗，由于已经不再被美国医疗中心所采用，因而无法进行直接比较。
来自于法国的一项多中心研究表明高强度IFN-α或IL-2治疗的预后相似，而联合治疗组在付出严重毒性代价基础上获得较高的缓解率。
高剂量IL-2与严重毒性相关，尝试寻找较好预测患者疗效的肿瘤特征或患者因素也未能成功。
接受高剂量IL-2治疗患者的最佳选择原则很大程度上建立在用药安全性方面，包括患者一般行为状态，医疗相关并发症，肿瘤组织学（透明细胞为主），MSKCC评分或UCLA术后与免疫治疗生存评分，以及患者对治疗风险的态度。
NCCN肾癌委员会推荐，高剂量IL-2可以作为2A证据推荐，用于选择性的复发或不能手术Ⅳ期转移性肾癌患者的一线治疗选择。
靶向治疗
酪氨酸激酶抑制剂为主的靶向治疗广泛应用于肾癌的一、二线治疗。
到目前为止，美国食品药品管理局（FDA）已批准了六种治疗转移性RCC的靶向药物：
舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、替西罗莫司、依维莫司、贝伐珠单抗联合干扰素。
肿瘤组织病理学与危险分层对于靶向治疗的选择是重要的。
肾癌手术
后或者活检后可以取得组织学诊断，根据世界卫生组织，肾癌主要分为三个主要类型：
透明细胞癌（80-90%），乳头状细胞癌（10-15%）以及嫌色细胞癌（4-5%）。
预后评分系统用于转移阶段肾癌的危险分层。
舒尼替尼用于透明细胞为主型的一线治疗
舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂，抑制靶点有PDGFRα，PDGFRβ，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，c-KIT，Flt3，CSF-1R和RET。
临床前资料已显示舒尼替尼及抑制血管生成和细胞增殖。
一项多国多中心的III期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效。
该试验入组750例转移性透明细胞癌患者，按照1:
1随机接受舒尼替尼治疗或者干扰素治疗。
入组患者要求既往未接受过全身治疗，体能状况好，有可测量病
因此，NCCN肾癌委员会将贝伐珠单抗联合干扰素被作为1级推荐用于复发或无法手术的IV期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。
帕唑帕尼用于透明细胞为主型的一线治疗
帕唑帕尼为口服多靶点抗血管生成抑制剂，主要靶点为VEGFR-1,-2,-3与PDGFR-α,-β以及c-KIT。
一项开放性、国际多中心研究临床研究（VEG105192）验证了其疗效与安全性，共入组了495例既往未接受治疗或细胞因子治疗失败的透明细胞癌患者，按照2:
1随机接受帕唑帕尼或安慰剂治疗，结果显示帕唑帕尼治疗组PFS显著提高，达9.2个月，而安慰剂组为4.2个月。
一线治疗的233例患者中，按照2:
1随机接受帕唑帕尼或安慰剂治疗，分析显示帕唑帕尼治疗组的PFS时间为11.1个月，而安慰剂组为2.8个月。
两组客观有效率分别为30%与3%（所有结果具有统计学意义）。
帕唑帕尼的主要不良反应包括腹泻（52%），高血压（40%），头发颜色改变，恶心（26%），厌食（22%），呕吐（21%），疲乏（19%），虚弱（14%），腹痛（11%）以及头痛（10%）。
值得注意的是3级以上的肝脏毒性，表现为谷丙转氨酶（30%）与谷草转氨酶升高（21%），因此在用药前、用药期间需要密切监测肝功能。
最近报道了舒尼替尼与帕唑帕尼比较用于一线治疗的一项大宗非劣研
究（COMPARZ），结果显示两者疗效相似，但帕唑帕尼的耐受性更好。
因此，NCCN肾癌委员会将帕唑帕尼被作为1级推荐用于复发或无法手术的IV期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。
替西罗莫司用于透明细胞为主型的一线治疗
替西罗莫司为mTOR激酶抑制剂，mTOR通过下调或上调多种蛋白（包括HIF-1）调节营养吸收，细胞生长和血管生成。
一项全球多中心随机III期临床试验证实了3项或更多预后不良肾癌患者接受CCI-779治疗的疗效与安全性。
这些预后不良因素包括：
高LDH（超过1.5倍正常值）、高血钙（纠正钙>10mg/dL或2.5mmol/L）、贫血、诊断到全身治疗的时间小于1年及KPS评分<80分、转移器官超过1个。
共入组了626例有≥3个预后不良因素的IV期初治患者，分为单药替西罗
因此，根据NCCN肾癌委员会，索拉非尼作为一线治疗推荐用于部分复发或无法手术的IV期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗，证据水平为2A。
透明细胞为型的二线治疗
依维莫司作为二线治疗
依维莫司（RAD001）为一口服给药的mTOR抑制剂。
RECORD1试验为一国际性多中心的随机对照的Ⅲ期临床试验，主要用于治疗既往VEGFR-TKI治疗（包括贝伐珠单抗）失败的转移性肾癌，与安慰剂或空白治疗进行对照。
试验共入组410例患者，按照2:
1随机接受依维莫司与安慰剂治疗，主要研究终点为无进展生存（PFS）。
结果显示Everolimus治疗显著延
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