环氧合酶2与肿瘤关系的研究进展.docx

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环氧合酶2与肿瘤关系的研究进展

环氧合酶-2与肿瘤关系的研究进展

（作者:

___________单位:

___________邮编:

___________）

作者：

贾志勇王家宏王莹赵艳飞

【关键词】环氧合酶-2肿瘤研究进展

环氧化酶（cyclooxygenase,COX）是参与花生四烯酸的环氧酶代谢途径中的限速酶,可催化花生四烯酸转化为前列腺素（prostaglandins,PGs）。

过去认为哺乳动物的COX有两种异构酶COX-1和COX-2。

COX-1是一种结构型酶,在正常组织中表达;COX-2是诱导型酶，正常生理状态下表达甚少，而在各种刺激因子存在时表达增加。

近年来研究显示，COX-2在一些肿瘤中存在过度表达现象，提示COX-2可能与肿瘤的发生发展密切相关。

现就COX-2的结构与生物学功能及与肿瘤发生发展的相关性研究进展综述如下。

　　1环氧化酶的种类

　　环氧化酶（cyclooxygenase,COX）是一种完整的膜结合蛋白,它是参与花生四烯酸（AA）转化为各种内源性前列腺素（PGs）过程中重要的限速酶。

过去认为COX有两种亚型,即COX-1、COX-2，最近研究表明还存在COX-3，它是新发现的COX-1的同工酶，在细胞中以诱导的方式表达，是中枢神经系统和其他组织中COX-IRNA的剪接变体[1]，其作用还有待于进一步研究。

　　2COX-2的生物学特性与功能

　　2.1COX-2的生物学特性COX-2是一种诱导酶，在正常状态下，在大多数组织中不表达，COX-2表达的因素可存在细胞内外,如各种因子（EGF、PDGF、TGF）,细胞因子（IL-1、TNF-α）、内毒素、高脂饮食、致癌剂、癌基因、病毒癌基因产物以及紫外线等。

一般情况下，当刺激作用于细胞，30min后即可测到COX-2mRNA的表达，诱导产生的COX-2的量随细胞类型不同而改变，随着COX-2mRNA的产生，有大量的COX-2蛋白及其代谢产物合成。

生理状态下，COX-2蛋白在大多数组织中测不到，仅在肾和脑的部分组织中可见。

　　各种刺激因素有各自不同的胞内信号传导系统且具有组织特异性,如紫外线可以通过激活P38MAPK使COX-2过表达,5-HT可通过PKC途径以及钙依赖性激酶诱导COX-2的表达[2],COX-2促进炎症细胞PG的合成，与蛋白酶及其他炎症介质一起引起炎症反应，并参与肿瘤的发生、发展。

　　2.2COX-2的功能COX-2具有两种酶的活性:

一是环氧化酶的作用,将花生四烯酸转化为前列腺素G2（prostaglandinG2,PGG2）;二是过氧化物酶的活性,将PGG2转化为前列腺H2（prostaglandinH2,PGH2）。

研究发现COX-2还具有其他功能,COX-2水平上调伴有NF-κB激活,NF-κB激活后移位于细胞核内,诱导基因进行转录[3]。

　　3环氧合酶和前列腺素

　　COX-2是前列腺素合成过程中的一个关键限速酶,其过度表达可导致前列腺素产物增加,而前列腺素是许多肿瘤形成的早期共同特点。

此外,前列腺素合成过程中产生的毒性物质如自由基、活性氧等，也可使肿瘤细胞的遗传产生不稳定,进一步促其恶变的转化。

　　4COX-2与肿瘤

　　4.1肿瘤的生物学特性肿瘤的发生、发展是一个多因素、多阶段、多基因变异的复杂生物学过程,涉及以下几方面：

　　4.1.1癌基因的激活和抑癌基因的失活诱发肿瘤基因变异的因素及其生物学机制尚未完全阐明。

研究表明，基因改变的积累干扰了细胞正常生物学行为，导致细胞恶变，癌基因的激活和抑癌基因失活促进了肿瘤的发生。

癌基因常见有：

ras、Bcl-2基因等;抑癌基因有：

P53、P16基因等。

　　4.1.2肿瘤转移相关的粘附分子和抗黏附分子近年来研究发现，恶性肿瘤的发生发展过程大多伴有粘附分子和抗粘附分子的变化，并在肿瘤的侵袭和转移上起着重要作用。

　　4.1.3加快肿瘤生长、侵袭、转移的血管生成因子血管生成是肿瘤生长的关键，肿瘤的发生发展、侵袭、转移、复发及预后与血管生成密切相关，肿瘤细胞可自行分泌血管生成促进因子促进血管生成促进其转移生长。

肿瘤的侵袭和转移包括一系列步骤，可主要概括为:

癌细胞从原发瘤脱落，并通过其表面受体特异性结合到基质复合物上;结合后的癌细胞分泌或刺激宿主细胞分泌降解基质的蛋白水解酶（如W型胶原酶等），使基质局部降解;随后癌细胞侵入被降解的区域并穿越细胞外基质和脉管壁，进入血液和淋巴系统;在循环系统中，某些癌细胞逃避了宿主免疫系统的攻击及机械损伤，在其他组织和器官的毛细血管滞留并附着;再次穿过脉管壁并浸润周围组织，增殖形成肿瘤。

　　4.1.4表现肿瘤增生异常的分子Ki-67蛋白是细胞增生相关蛋白，Ki-67抗原的表达可反映肿瘤细胞增生特性。

　　4.2COX-2在各种肿瘤中的表达近年来关于COX-2在肿瘤发生、发展中的作用研究越来越多，其重点多为COX-2在肿瘤中的表达以及与肿瘤的关系。

有多种肿瘤中都有COX-2的表达。

　　4.2.1COX-2与头颈部肿瘤采用定量RT-PCR、免疫印迹和免疫组化方法检测了头颈部肿瘤中COX-2的表达情况。

结果显示头颈肿瘤平均COX-2mRNA水平是健康人正常口腔黏膜的150倍,肿瘤附近看似正常组织的COX-2mRNA是正常人的50倍。

免疫斑点显示6/24头颈肿瘤阳性,而健康人则检测不到。

免疫组化显示头颈部鳞状细胞癌和癌旁组织均表达COX-2蛋白。

反映出COX-2早期就参与了包括舌癌在内的肿瘤发生、发展过程。

　　4.2.2COX-2与妇科肿瘤刘锐等[4]应用免疫组织化学S-P法检测宫颈癌中COX-2的表达，结果表明COX-2在宫颈癌中的阳性表达率明显高于正常宫颈组织和CIN组织,而正常宫颈组织与宫颈CIN组织之间无显著性差异;COX-2阳性表达率随病理分级的升高而降低,差异性显著;有淋巴结无转移者明显高于无淋巴结转移者,COX-2阳性表达和年龄、临床分期、病理类型无关。

李晓艳等[5]研究了环氧合酶2在卵巢癌组织中的表达，结果显示卵巢癌组织中COX-2蛋白表达阳性表达率61%，COX-2mRNA阳性表达率为87%;正常卵巢组织COX-2蛋白与COX-2mRNA均呈阴性达。

Cox-2在卵巢癌高表达，并在其发生发展中起重要作用。

　　4.2.3COX-2与膀胱移行细胞癌肿瘤卓文利等[6]的研究证实COX-2mRNA在BTCC（膀胱移行细胞癌）组织与正常膀胱组织中表达有显著性差异。

　　4.2.4COX-2与结肠肿瘤国内外大量研究结果显示：

（1）COX-2在正常结肠组织呈弱表达;

（2）COX-2在结肠癌组织中得炎症单核细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和癌细胞中明显表达。

（3）结肠癌病人的癌细胞中，的免疫反应强度远比结肠癌组织周围的的粘膜上皮细胞、炎症单核细胞和成纤维细胞要强烈。

　　4.2.5COX-2与胃癌谷兰等[7]将82例胃癌组织切片分别进行HE和免疫组化染色,用χ2检验方法分析。

结果显示：

（1）COX-2主要存在于胃癌细胞的胞浆中,胃癌组织表达率87.80%,过表达率65.28%。

（2）胃癌组织中COX-2的过表达率与胃癌细胞的分化程度明显相关。

提示COX-2可能是胃癌形成的早期表现,与胃癌的去分化有关,胃肿瘤的形成和发展有COX-2的参与。

　　4.2.6COX-2与肝癌有些学者认为,肝细胞癌形成的早期阶段有COX-2的参与,COX-2的出现与肝细胞癌的去分化有关。

虞长春等[8]选用44例肝细胞肝癌组织制作成组织芯片，采用免疫织化S-P法检测癌组织COX-2、caspase-3和survivin的表达情况，应用末端标记法（TUNEL）检测细胞凋亡指数（AI），结果显示，COX-2、caspase-3和survivin蛋白阳性信号定位于癌细胞浆,在癌组织中呈弥漫分布。

COX-2表达与肿瘤细胞AI呈显著负相关,从形态学角度也证实了COX-2具有抑制细胞凋亡、促进肿瘤发生的作用。

　　4.2.7COX-2与胆管癌多项研究慢性胆管炎及胆管肿瘤组织存在COX-2过表达,提示在肝内胆管结石、慢性胆管炎病例中,COX-2可能致上皮恶变及肿瘤发展起作用。

Wu等[9]研究显示COX-2在人胆管癌细胞中的表达上调。

HanC等[10]发现COX-2过表达胆管癌细胞中PGE2产物增强细胞活性,COX-2反义缺失使PGE2功能降低抑制生长,PGE增加胆管癌细胞生长,认为对胆管癌细胞的生长控制有直接作用。

　　4.2.8-2与胆囊癌吴高松等[11]利用免疫组化的方法检测COX-2在慢性胆囊炎、胆囊腺瘤和原发性胆囊癌组织中的阳性表达率之间的差异有显著性;原发性胆囊癌组织中Cox-2在晚期病例比早期高，有转移者明显高于无转移，得出如下结论：

（1）COX-2在原发性胆囊癌组织中为诱导性表达，其上调表达与原发性胆囊癌的形成关系密切;

（2）COX-2与肿瘤分期及转移相关。

这些结果提示cox-2在原发性胆囊癌的发生、发展可能起一定作用。

　　4.3COX-2与肿瘤的形成COX-2与肿瘤发生有以下观点

　　4.3.1正常细胞转化为肿瘤细胞并生长多数研究表明，肿瘤细胞增殖在肿瘤的浸润转移中发挥重要作用。

细胞增殖与浸润转移可能因为:

（1）增殖将使有浸润潜能的肿瘤细胞数量增加;

（2）肿瘤边缘细胞的分裂提供了肿瘤细胞离解的机会;（3）浸润的细胞仍能增殖形成扩张的瘤细胞巢,从而能完善浸润转移过程。

　　COX-2催化产生的前列腺素产物可以促进正常和肿瘤细胞的增殖和生长。

前列腺素的产物包括PGE2,PGE2在小鼠肝细胞中已观察到有促进DNA合成和细胞增殖的作用。

　　4.3.2COX-2与癌基因的激活与抑制癌基因的激活与抑制同样参与了肿瘤的发生、发展。

COX-2在肿瘤形成过程中通过影响癌基因或抑癌基因的表达而起到直接或间接的作用。

Oshima的研究证实在抑癌基因APC突变的鼠,若同时破坏COX-2基因,该鼠结肠息肉的数量与体积均减少。

若用COX-2抑制剂处理APC突变鼠,也可得到相同的结果。

　　4.3.3COX-2与细胞粘附分子细胞粘附分子与细胞-细胞粘附及肿瘤的浸润有关。

在肿瘤的形成过程中，局部浸润生长是主要的因素之一。

细胞粘附分子表达下降，肿瘤细胞浸润性增强。

Bailey的研究发现，细胞粘附分子在伴或不伴异型增生的Barrett食管中表达下降，在Barrett相关性食管腺癌中则表达缺失，而在COX-2高表达细胞中，细胞粘附分子的表达也是缺失，提示COX-2可能通过调节细胞粘附分子而发挥作用。

　　4.3.4COX-2与细胞凋亡有研究表明,COX-2在许多肿瘤均有稳定表达,COX-2过表达可通过改变细胞某些增殖和凋亡相关基因的表达,导致细胞无限制增殖而促进肿瘤的发生。

ShonoT[12]研究发现COX-2激活生成的PGS增加了细胞内CAMP的浓度,上调凋亡抑制基因Bcl-2的表达及激活抗凋亡关键酶Akt,抑制内皮细胞凋亡。

CaoY等[13]已证实,在一稳定的COX-2转染诱导型系统,COX-2的表达或脂肪酸CoA裂解酶4（FACL4）的表达可防止由花生四烯酸诱导的凋亡,同时诱导COX-2和FACL4可发挥更为显著的抑制凋亡作用。

因此推测COX-2发挥抗凋亡的机制可能是通过调节Bcl-2的表达以及产生前列腺素和清除花生四烯酸来完成的。

　　4.3.5Cox-2与肿瘤新生血管形成肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的支持。

肿瘤细胞中COX一2的过度表达与新生血管的形成有关。

COX-2在肿瘤血管形成中的作用可能包括：

（1）增加促血管生成因子的表达;

（2）其催化产物如血栓烷A、PGE、PGI等产生能直接刺激内皮的迁移和生长因子诱导的血管生成;（3）潜在的通过刺激Bel-2和Akt的活化抑制血管内皮细胞凋亡的能力。

研究显示，COX-2主要表达在新生的血管内皮细胞和形成血管的细胞中，并且COX-2和血管内皮生长因子（VEGF）表达基本一致，其增高幅度与肿瘤恶性程度相关。

这表明COX-2通过影响VEGF参与了肿瘤新生血管的形成。

　　4.3.6COX-2与肿瘤的浸润和转移浸润和转移是恶性肿瘤的两大特性,肿瘤细胞突破基底膜,向周围组织呈蟹足样生长,肿瘤细胞与细胞外基质的粘附是侵袭的第一步,WetterqvistC等[14]对非小细胞癌细胞系的研究推断COX-2通过上调CD44分子的表达加强对基底膜的侵润性。

肿瘤细胞对细胞外基质的降解是侵润的第二步。

细胞外基质是细胞生存的内环境,由胶原,蛋白多糖和糖蛋白组成,COX-2可产生或诱导产生细胞中膜基质金属蛋白酶（MMP-2）和膜型金属蛋白酶（MMP-1）降解细胞外基质。

Bailley的研究还发现,在Barrett食管化生、分化不良、食管癌演变过程中,COX-2表达增高,E2钙粘附素水平下降,可以促进肿瘤细胞从肿瘤上脱落,从而促进肿瘤的转移。

　　4.3.7COX-2与免疫反应机体主要通过细胞免疫来发挥抗肿瘤效应。

其中IL-10、IL-12是细胞介导的重要的肿瘤免疫调节因子。

有研究表明COX-2的高表达，伴随着巨噬细胞的激活，并通过催化花生四烯酸，使产生大量的PGE2，而PGE2可抑制T、B淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应，同时抑制了NK细胞的活性，从而在肿瘤局部形成免疫抑制[15];同时PGE2还可抑制TNF生成，并诱导有免疫抑制功能的产生，最终使机体免疫监视功能下降,细胞杀伤能力降低，肿瘤细胞逃避免疫监视[16]。

　　5COX-2抑制剂与肿瘤

　　由于COX-2与肿瘤的发生、发展关系密切，所以，如何发现和利用COX-2抑制剂来防治肿瘤就成为当今肿瘤学研究方面的热点之一。

临床流行病研究也表明,非甾体类抗炎药（NSAIDS）可有效降低消化系统肿瘤的发病率,而NSAIDS可抑制COX-2的活性。

大量的临床研究证实了COX-2选择性抑制剂（Coxibs）对结直肠癌的化学预防作用,在服用COX-2抑制剂的人群中,结肠癌的发生率显著低于未服用COX-2抑制剂的人群,Wu等[17]研究发现用COX-2抑制剂阻滞IL-6和HGF诱导PG合成,减少胆管癌细胞增长。

COX-2抑制剂在肿瘤的防治中发挥着重要的作用,COX-2抑制剂有望成为新的抗肿瘤药。

　　6展望

　　肿瘤的发生、发展涉及多个癌基因、抑癌基因的突变，产生各种酶学的改变，表现为多基因、多因素、多步骤的协同作用，尤其是消化道肿瘤的发生发展，更是如此。

COX-2的过表达与许多肿瘤的发生、发展关系密切，因此，COX-2作为一个抗癌药物作用的可能的靶点是可行的。

但是，COX-2在肿瘤发生、发展中起作用的具体途径、表达调控及特异性COX-2抑制剂的具体抗肿瘤机制、毒副作用和临床应用等方面尚需进一步阐明，对于COX-2的深入研究，有可能从其他方面提示肿瘤发生发展的机制。

新型COX-2抑制剂的研制将有可能为恶性肿瘤的治疗开辟新的前景。

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