无菌试验操作指南.docx
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无菌试验操作指南
无菌试验
操作指南
(仅供内部参考)
注意:
无菌试验安排在试产良好及档案记录完善的基础上进行.
目录
1.定义
2.无菌试验的准备4
(1).生产加工区与灌装区的清洗4
(2).超高温(UHT)杀菌设备与灌装机的清洗检查4
3.无菌试验协议的拟定
(1).双方职责
(2).费用
(3).时间安排5
(4).产品5
(5).辅助用品说明5
4.无菌试验操作步骤
(1).评估标准
(2).操作参数与原料质量
(3).中间产品质量要求
(4).取样方法6
(5).无菌试验次数及取样量
(6).评估方法
(7).坏包样品的定义
(8).无菌试验记录7
(9).工厂接收标准7
(10).低于接收标准结果的处理7
附录1.灌装间要求8
附录2.生产用水与锅炉用水质量要求9
附录3.灌装机用双氧水质量要求10
附录4.不同的AQL与可信度下的取样说明11
附录5.灌装机记录表12
附录6.无菌试验记录表13
附录7.无菌试验合格证书14
注意:
以下无菌试验必须至少有一位利乐包装(中国)有限公司的代表参加进行。
1.定义
调试
即在销售公司的主持下,对设备进行初步运转,以确保设备满足基本的设计意图并可投入商业运作。
设备
适用于被考核的设备,如单个机器,部分生产线或整条生产线。
说明:
设备由用户界定。
性能指标
特殊的功用性参数,表明设备理想的运转水平;有时已包含于利乐包装与客户间的协议及相关条款中。
工厂
符合销售公司性能指标所规定的一条或几条生产线,甚至包括厂房。
销售公司
向买方提供设备(销售或租赁)或服务的,相关的利乐包装或利乐拉伐销售公司。
买方
设备买方或租赁方,或同时按交易条款申请技术服务的一方。
灌装机
能提供纸盒成型,液态产品灌注(无菌或非无菌状态)以及进一步将其密闭的设备。
无菌试验
一系列检测程序与条款,用以确认设备已达到商业无菌生产标准。
无菌试验安排在设备调试完成及设备投入商业生产之前进行。
2.无菌试验前的准备
(1).生产加工区与灌装区的清洗
生产加工区及灌装区:
从地面到天花板作彻底清洗,并进行空气降落试验以检验无菌灌装间卫生状况(附录1中列出了灌装间的基本要求及空气降落试验方法)。
(2).超高温(UHT)杀菌设备与灌装机的清洗检查
在无菌试验之前,进行两次完整的CIP。
第一次CIP主要是针对系统内化学残留物质检查,具体方法是:
在最后15分钟的CIP清水冲洗阶段,每隔2分钟进行一次电导率测试(电导率测定仪量程为0~105s/cm1.5%);最后取样时间应尽量靠近冲洗循环结束阶段。
另外,在CIP后,还需检查一些关键点处(如管道末端/弯管及保温段)是否有沉淀物。
检查结束后,进行第二次CIP。
3.无菌试验协议
无菌试验安排在试产完成后进行。
无菌试验用于考核整条生产线能否有效生产商业无菌产品。
无菌试验由商家,加工设备/包装机及其他生产设备供应商共同参加进行。
在无菌试验之前,利乐包装(中国)有限公司与客户之间应达成统一协议并依照执行。
(1).双方职责
签订最终协议之前,应就双方职责达成协议;在评估过程中,双方各委派一名代表处理相关的事务。
各方代表应妥善处理所产生的分歧,若暂时未达成统一意见的,应向双方更高层人员汇报以协调解决。
每次无菌试验结果以书面协议形式记载,并颁发合同设备“无菌试验”合格证书(见附录7),合格证书应在评估结束后两天内,经双方代表签字后颁发,证书一式四份,双方各留两份。
合格证书的签发,表明客户正式接收合同设备,并因此独立承担设备的保养、安全、操作及维修工作。
合格证书签发之前,设备的操作使用权由利乐包装(中国)有限公司所有。
若客户将设备投入商业运作,合同设备被视为自动交接!
设备中所存在的,不影响基本操作功用的外观缺陷及故障,将不影响合格证书签发,但利乐包装(中国)有限公司应加以备注说明,并立即予以补救;倘若,由于客户的原因使机器达不到应有的性能,利乐包装(中国)有限公司将向客户提出改进方案,在这种情况下,客户应签收合格证书。
(2).费用
无菌试验过程中,技术工程服务费用由利乐包装(中国)有限公司承担;其余由客户承担,包括(不仅限于)原材料、包材,生产辅助供应如水、电、气及压缩空气、实验设施、人员配备等。
(3).时间安排
无菌试验时间应在最终合同签订前,由双方共同确定。
利乐包装(中国)有限公司将提前通知客户无菌试验时间,时间一经确定,双方务必遵守。
通常无菌试验安排在设备调试成功后15天内进行;无菌试验所需的一切条件应在评估前准备就绪;无菌试验应在20天内完成。
如果无菌试验失败,则相应增加天数。
(4).产品
液态产品可以分成高酸产品(pH<4.5)和低酸产品(pH4.5)两类;为了保证产品商业无菌,用于无菌试验的产品应与商业销售产品一致;如果同一生产线将生产高酸与低酸两类产品,无菌试验时优先使用低酸产品。
(5).辅助用品说明
生产用水与锅炉用水质量要求见附录2。
双氧水质量要求见附录3。
4.无菌试验操作步骤
无菌试验只适用于整条生产线检查,不适用于生产线局部检查;当在无菌试验标准上达成统一协议后,不仅要注意设备操作及整体安装的环境卫生,而且要注意原料(配方组份)与半成品的微生物质量,因为这将影响所获得的结果。
无菌试验评估应由利乐包装(中国)有限公司与客户按以下内容共同协商进行:
(1).评估标准
无菌试验标准通常用质量接受水平AQL表示,又称为最大可接受坏包率。
需要强调的是坏包率不可能为0,AQL是食品生产商的一项总体质量方针,应当由客户自己确定。
文中所列条件基于AQL1:
1000,文末附录4列出了其它AQL值及相关要求。
不论所制定的AQL值是多少,应注意:
∙坏包率与可信度密切相关,
∙坏包率只表示在某段时间内,特定的现存条件下,所达到的结果,与该生产线在其它时段、其它条件下所获得的结果没有可比性。
(2).操作参数与原料质量
对于生产操作参数(如灭菌温度)及原料质量说明,无法给出统一要求,因为各公司设计及安装形式各不相同;但对于具体情况,应达成统一协议。
(3).中间产品质量要求
从微生物角度看,不论生产何类产品,要使最终产品AQL达到1:
1000,其进入超高温灭菌机(UHT)之前的半成品应满足以下要求。
芽孢总数(cfu/ml)100
耐热芽孢计数(cfu/ml)10
(4).取样方法
无菌试验阶段,采用随机取样;同时应进行目的性取样以用于故障排除;在评估无菌试验结果时,应剔除目的性取样。
不同情况下的目的性取样及其取样数量(推荐使用):
取样取样数量
生产开始5包
替换包材连接前后2+2包
纵封贴条发生变化前后2+2包
灌装机停机2包
生产结束5包
(5).无菌试验次数及取样量
在即将开始无菌试验之前,应就无菌试验等级与客户达成协议。
一般推荐,每台灌装机在投入商业生产前,进行三次无菌试验;最先两次无菌试验安排在连续前两天完成,停车一天后,第四天进行第三次无菌试验。
每次试车后,安排一次完整的CIP,第三次试车前需增加一次CIP。
若在杀菌机与灌装机之间装有无菌罐,如果50%的产品直接从灭菌机进入灌装机,而另外50%产品灭菌后进入无菌罐,储存5小时后供进一步无菌试验使用,并且无菌罐的密封性及相关功能达不到要求,则其生产产品的坏包率将远高于前者。
每次无菌试验使用的产品类型、等级、灌注体积及装配应统一;生产应安排在类似的时段及在同样的生产条件下进行。
当AQL为1:
1000,可信度为90%时,取样数量为2300包。
注意:
如果用于无菌试验的灌装机与其它灌装机安装在同一生产线上,则所有灌装机产品阀的蒸汽屏障应处于工作状态。
(6).评估方法
所有的样品应随机获得,低酸产品在30~35C下保温7天,而高酸产品在20-25C下
保温10天,此后进行以下评估:
∙检查所有外包装,如胀包或其它感官缺陷
∙对所有样品进行pH测定(除高酸产品外,pH计精度应达到0.01)
∙对所有样品进行感官检验测定(包括色质/气味/分层/结块等)
(7).坏包样品的定义
产生以下情形的样品,可视为微生物不合格可疑样品:
保温试验后,样品的期望pH值下降0.2(或以上),样品的风味或口感发生变化,以及产生胀包及外观缺陷。
为了确认可疑样品是否为微生物不合格,需进一步进行微生物检验(如划线试验)与包装密闭性测定;对于划线试验,菌落数小于等于3个的,可忽略不计。
污染菌的鉴别应当场进行。
机械损伤样品不计入坏包数量。
(8).无菌试验记录
无菌试验记录应在生产条件下进行,包括使用对数方格表及曲线图进行记录;将所有的机器设定记录下来(灌装机记录表见附录5)。
所有样品应按时间编号,认真记录保温试验结果,报告格式见附录6。
(9).工厂接收标准
无菌试验工厂接收标准由客户确定,主要为AQL与可信度。
若规定AQL1:
1000/可信度90%,三次保温试验的总坏包数量为3包。
(附录4表2中列出了其它相关的AQL值/可信度及接收标准)
(10).低于接收标准结果的处理
在保温试验之前,应就对低于接收标准的结果处理程序,与客户达成统一意见。
当三次保温试验总坏包量超过3包时,应对整条生产线进行研究分析,并重复三次保温试验,直到达标为止。
附录1
灌装间要求
标准号:
01
颁布日期:
1/9/98
版号:
01
页数:
1
物理指标
空气流速0.2-0.3m/s
正压值2-4mmH2O
温度15-30C
湿度30-70%
换气频率10-15次/小时
注意:
灌装间应保持温湿度恒定。
卫生条件
空气降落试验菌落计数不超过30个。
空气降落试验方法:
将营养琼脂倒入直径9cm并经过灭菌处理的培养皿中,放入灌装间,打开培养皿暴露15分钟;而后,放入352C恒温箱内保温两天,取出计数。
如果菌落计数结果大于30个,表明灌装间需要彻底清洗,并需要进行特殊处理如改进空气过滤系统,用紫外灯或乳酸消毒灌装间。
附录2
生产用水与锅炉用水质量要求
标准号:
02
颁布日期:
1/9/98
版号:
01
页数:
1
理化指标
沉淀物,mg/L无
混浊度无
气味无
口味无
色度10
干物质,mg/L500
高锰酸钾消耗,mg/L10
钙镁含量,mg/L100
硬度(碳酸钙计,mg/L)100
铁,mg/L0.1
锰,mg/L0.05
铜,mg/L0
铝,mg/L0.1
锌,mg/L0
重碳酸盐,mg/L80
氯化物,mg/L-
氰化物,mg/L1
有毒物质无
pH7-8.5
微生物指标
总菌数,cfu/ml<100
大肠杆菌,cfu/100ml0
凝胶细菌,cfu/ml0
附录3
灌装机用双氧水(H2O2)质量要求
标准号:
03
颁布日期:
1/9/98
版号:
01
页数:
1
化学名H2O2
质量要求无菌级或食品级
浓度35%-40%(重量比)
外观清晰无色的液体
磷酸盐<100ppm
磷<35ppm
氯(Cl)<1ml/l
砷(As)<1mg/l
铅(Pb)<1mg/l
铁(Fe)<0.1mg/l
铜(Cu)<1mg/l
重金属如铅<10mg/l
105oC时不挥发物<500mg/l
pH2-4
附录4
不同的AQL与可信度下的取样说明
标准号:
04
颁布日期:
1/9/98
版号:
01
页数:
1
表1.可信度,取样量与AQL之间的关系
(每次试验有1个坏包)
可信度(%)
AQL取样量
99
90
80
70
60
50
(1:
1000)
4600
2300
1700
1400
950
740
(1:
2000)
9400
4800
3400
2800
1900
1480
(1:
3000)
14100
7200
5100
4200
2850
2220
(1:
4000)
18800
9600
6800
5600
3800
2960
(1:
5000)
23500
12000
8500
7000
4750
3700
(1:
6000)
28200
14400
10200
8400
5700
4440
(1:
7000)
32900
16800
11900
9800
6650
5180
(1:
8000)
37600
19200
13600
11200
7600
5920
(1:
9000)
42300
21600
15300
12600
8550
6660
(1:
10000)
46000
23000
17000
14000
9500
7400
表2.不同可信度下,评估合格的生产线坏包数量
可信度(%)
99
90
80
每次试验取样量(1:
1000)
4600
6800
10000
2300
4000
5400
1700
3100
4400
每次试验取样量(1:
5000)
23500
34000
50000
12000
20000
27000
8500
16500
22000
每次试验取样量(1:
10000)
46000
68000
100000
23000
40000
54000
17000
31000
44000
三次试验坏包总量
3
6
9
3
6
9
3
6
9
表3.半成品微生物指标
AQL
指标
项目
1:
1000
1:
2000
1:
3000
1:
4000
1:
5000
1:
6000
1:
7000
1:
8000
1:
9000
1:
10000
TSC
100
50
30
25
20
16
14
12
11
10
TRSC
10
5
3
2
2
1
1
1
1
1
TSC:
芽孢总数,cfu/ml
TRSC:
耐热芽孢计数,cfu/ml
附录5
超高温灭菌机记录表
标准号:
05
颁布日期:
25/9/2000
版号:
01
页数:
2
日期:
产品名:
容积:
试车开始/结束时间:
时间
项目实测值
1.产品温度(C)
平衡罐
脱气前
均质前
均质后
预热保持(如90C)
灭菌保持(如137C)
灌装
2.介质(水)温度(C)
热水
蒸汽喷射前
蒸汽喷射后
加热后温度
预热段冷却后
3.压力(bar)
脱气前压力
真空度
均质前
灭菌保持段(137C)
灌装压力
蒸汽喷射后
蒸汽调节阀前
均质压力
4.其他
热水流量(L/H)
产品流量(L/H)
产品回流量(L/H)
均质机转速(Hz)
5.CIP执行情况
CIP流量(L/H)
碱液浓度(%)
酸液浓度(%)
停机记录
停机代码
停机时间
开机时间
停机原因
附录6
灌装机记录表
标准号:
06
颁布日期:
1/9/98
版号:
01
页数:
1
日期:
产品名:
容积:
试车开始/结束时间:
进入车间包材量:
合格包材量:
时间
项目实测值
双氧水浓度
双氧水液位
双氧水加热水液位
蒸汽温度
预杀菌温度
双氧水温度
“气刀”温度
杀菌空气温度
夹爪冷却水流量
纵封温度
贴条附贴温度
纵封情况
贴条附贴情况
横封情况
易拉贴密封
电导率检验*
染色检验*
体积(重量)
包装外形
CIP执行情况
注:
“*”为选项
停机记录
停机代码
停机时间
开机时间
停机原因
剔除产品数量
附录7
无菌试验记录表
标准号:
07
颁布日期:
1/9/98
版号:
01
页数:
1
第一次无菌试验
样品数量
包装外观
产品色质与气味
产品结构
pH
第二次无菌试验
样品数量
包装外观
产品色质与气味
产品结构
pH
第三次无菌试验
样品数量
包装外观
产品色质与气味
产品结构
pH
附录8
ACCERTANCECERTIFICATE
FORLINEPERFORMANCEEVULATION
Projectand/orcontract:
............................................................................................................
Purchaser:
..................................................................................................................................
Seller:
........................................................................................................................................
SectionsofPlant(ifapplicable).................................................................................................
Descrip