肝损伤时的抗氧化防御机制.docx
《肝损伤时的抗氧化防御机制.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肝损伤时的抗氧化防御机制.docx（14页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
肝损伤时的抗氧化防御机制
、前言
肝脏是人体最大的实质性器官，执行大量的新陈代谢的功能，是药物和其他异物如杀虫剂主要的代谢器官。
这些功能的实行需要线粒体中很多的有氧代谢来提供足够量的三磷酸腺苷（ATP。
然而，这种代谢过程可不断产生一些氧化活性物质（reactiveoxygenspecies，ROS。
）除此之外，药物的代谢和炎症时细胞的损伤能明显地增加细胞与器官氧化应激的负担。
本篇重点讨论活性氧和过氧化硝酸盐的形成，介绍不同细胞和血管腔隙中抗氧化系统，并分析肝脏中过多的氧化应激所产生的不良后果。
、活化氧和氮的中间产物
氧分子可以通过一个电子的转移生成超氧化物（02-），过氧化氢（H2O2），羟自由基（OH.）,然后可以生成水。
超氧化物不稳定，可在超氧化物歧化酶的作用下快速生成过氧化氢和单价氧分子，以及另一个ROS然而，在一氧化氮中，超氧化物易跟一氧化氮反映，生成过（氧化）亚硝酸盐。
过（氧化）亚硝酸盐生成的比率取决于一氧化氮和超氧化物（一级动力学）的浓度，这个反应倾向于扩散控制。
在生物体内，由于二氧化碳和碳酸氢根的普遍存在，过（氧化）亚硝酸盐根二氧化碳快速反应，生成反应中间体，这些中间体是可以高效的氧化和硝化的物质。
除此之外，过（氧化）亚硝酸盐可以经过质子化生成过氧乙酸，过氧乙酸是很强的氧化剂。
过氧化氢可以与过渡态金属发生氧化还原反应，生成羟基（芬顿反应）。
然而，如果吞噬细胞释放髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO，）次氯酸就会产生，次氯酸也是一种强力氧化剂。
除了一些被发现的活性中间体，一些次要的自由基也可以形成，如烷基、过氧自由基和烷氧自由基。
一般而言，在反应中，次要的自由基反应活性低且有更多的选择性。
在机体中，这些活性氧和氮的形成和浓度的稳定取决于很多因素，包括：
前体的形成率，解毒反应，酸碱度和过渡金属的可利用性。
、细胞内和血管中氧化剂的来源
1．线粒体
所有的肝细胞和脉管产生的主要的初始氧化活性物质就是超氧化物和过氧化氢。
细胞内一种主要的连续的超氧化物形成的来源就是：
线粒体中的电子传递链。
每个细胞中约有2%的氧用来产生超氧化物。
即使在生理条件下，还原型辅酶I脱氢酶（复合体1）和泛醌-细胞色素b复合体（复合体3）也能释放超氧化物。
研究发现，在缓慢的安静状态下，每分钟呼吸四次，线粒体中超氧化物的形成最多，话句话说，当呼吸链中的组分主要处于简化形式时，超氧化物的形成最多。
当线粒体受损时，线粒体中的超氧化物可以明显增加。
当超氧化物从电子传递链中释放出来时，它可以和一氧化氮反应生成过（氧化）亚硝酸盐。
据推测，线粒体中包含一氧化氮合成酶（NOS）。
然而，是否真的存在一氧化氮合成酶还是个问题。
不过，当一氧化氮从线粒体外扩散进线粒体时，线粒体中也可以形成过（氧化）亚硝酸盐。
除了位于线粒体内膜的电子传递链，位于外膜上的单胺氧化酶也可以产生一定量的过氧化氢，它是通过生物胺的氧化脱氨作用产生的。
由于定位的关系，单胺氧化酶对线粒体内和胞浆内的氧化应激具有重要的贡献。
已证实，线粒体的氧化应激与它在某种情况下的功能异常有关：
如缺血再灌注，化学缺氧，细胞外的氧化应激，乙醇的毒性和胆汁酸。
在对乙酰氨基酚肝毒性中，活性氧和过（氧化）亚硝酸盐在线粒体中形成。
2．微粒体
在异源性物质I相代谢的过程中，微粒体中的细胞色素P450酶类系统可以释放活性氧中间体。
有资料显示，分离出的微粒体可以产生过氧化氢和超氧化物。
然而，药物代谢的体内实验很少能证实氧化应激的增加，说明体内完整的细胞中细胞色素P450酶类和分离出的微粒体相比，产生的氧化活性物质比较少。
另一方面，细胞色素P4502E1是肝脏中乙醇代谢时，产生氧化活性物质的主要来源。
此外，肝脏中的药物代谢可以引起二次氧化应激，例如，损伤线粒体和影响过渡态金属的动员。
一种严重的氧化应激可以通过氧化还原因子的代谢产生，如敌草快，百草枯，维生素K。
这些化合物质可以通过细胞色素P450还原酶转化为一种基础的物质，从而可以为氧转化为超氧化物提供原始材料。
氧化还原循环的因子在被排泄和产生强大的氧化应激前，可以经历很多的循环，使肝脏严重受损。
3．过氧化物酶体
过氧化物酶体包括很多的氧化酶，例如，脂肪酸酰基辅酶A氧化酶，氨基酸氧化酶和尿酸氧化酶，它们的主要作用就是产生过氧化氢。
这是因为在过氧化物酶体中有很多过氧化氢酶，在生理条件下，对其不利的影响很少。
然而，高脂饮食和药物这些过氧化物酶体增值剂可以引起脂肪酸酰基辅酶A氧化酶的增
加，并增加细胞器中氧化应激的可能性。
4．胞浆
黄嘌呤脱氢酶是所有肝细胞的胞浆中主要的酶。
虽然在肝脏的三种细胞中，这种酶的活性是一样的，但是肝细胞包含了大于85%的该种酶的总活性。
长期的缺血和某些药物可以引起该酶的蛋白水解，导致结合辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD的能力降低。
相反，这种酶可以起到氧化酶的活性，它通过把氧分子作为电子接受体，这样可以在胞浆中产生超氧化物和过氧化氢。
不久前，黄嘌呤脱氢酶（X0）被认为是在缺血再灌注时的细胞内活性氧形成的主要来源。
然而，在肝细胞中，黄嘌呤脱氢酶（X0）是否可以产生一定量的相关的氧化应激得到质疑。
在培养基中，限制黄嘌呤或次黄嘌呤的供应，可能是黄嘌呤脱氢酶（X0）相关的活性氧形成持续性和程度的限制性因素。
这说明黄嘌呤脱氢酶（X0）可能是枯否细胞中活性氧的一个来源，当它被肝细胞释放时，就和内皮细胞结合在一起，成为血管内皮细胞中氧化应激的主要来源。
5．血管的氧化应激
枯否细胞激活和肝脏中的中性粒细胞募集可在下列情况下发生：
药物代谢，缺血再灌注，内毒素血症，酒精性肝炎和阻塞性胆汁淤积症，这可能会引起肝损伤。
许多炎性介质被激活，包括激活的补体因子、肿瘤坏死因子和血小板活性因子，枯否细胞也被激活，中性粒细胞被招募，用来增强超氧化物的形成，枯否细胞的位置是固定的，它位于窦状小管内。
枯否细胞中还原型辅酶U（NADPH氧化
酶产生的超氧化物，被释放到窦状小管内和窦周隙。
因为和其它细胞挨得很近，枯否细胞产生的活性氧可以直接引起细胞损伤，血管的抗氧化剂可以抑制这种现象。
与枯否细胞相比，附于血管内皮细胞上的中性粒细胞只有在过度刺激时才会产生细胞毒性介质。
然而，在机体的病理生理中，这种现象罕见发生。
当发生趋化刺激、迁移，中性粒细胞粘附到肝细胞后，才会引起损伤。
这个过程需要很多的粘附分子，包括：
B2整合素和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）。
B2整合素Mac-1（CD11b/CD18）的上调与跟这个受体的粘附性是中性粒细胞诱导产生活性氧的关键因素。
每个中性粒细胞引发的肝损伤中都可见到Mac-1的表达，这种现象证实了上述假说。
此外，加入Mac-1的抗体，中性粒细胞引起的缺血后氧化应激明显减低，抑制中性粒细胞引发的肝损伤。
还有，在CD18基因敲除的小鼠中，当患
上阻塞性胆汁淤积症或者用萘基异氰酸酯处理时，中性粒细胞诱发的氧化应激和引起的损伤是明显降低的。
活化氧在中性粒细胞介导的细胞杀伤中的作用机制还不清楚。
共培养系统显示：
在体外，超过15小时，活化的中性粒细胞通过蛋白酶的释放引起肝细胞损伤，而不是通过氧化应激。
然而，最近的研究发现：
通过迁移和中性粒细胞粘附所产生的活化氧，不仅可以引起脉管系统内的氧化应激，在细胞内也可以引起。
在中性粒细胞毒性中，3-氯酪氨酸蛋白加合物和改造的次氯酸蛋白决定簇的出现证明在目标细胞中，中性粒细胞衍生的氧化剂的存在。
此外，在谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）基因敲除的小鼠中，对中性粒细胞毒性的高敏感性说明：
中性粒细胞可以通过活化氧杀伤肝细胞，这个过程发生在中性粒细胞侵袭不到一小时的时候。
我们怎么解释体内试验和体外培养系统中结果的明显不同呢？
对这种相反的结果的最可能的解释就是：
肝细胞的作用不同。
在体内，当中性粒细胞引起趋化因子细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的上调，形成和释放CXC趋化因子的时候，肝细胞暴露在相同的炎性介质中。
趋化因子和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）对中性粒细胞的趋化和粘附在肝细胞上起重要的作用，这是中性粒细胞脱颗粒和长期持续的活化因子形成的最后激活步骤。
相比之下，所有的控制肝脏细胞的共培养实验都做了。
既然中性粒细胞不侵袭正常的细胞，它们在机体中并不是稳固的粘附，它们的毒性取决于炎性因子过度的刺激。
虽然活性氧可能会产生，但它可能不够引起毒性，不易接近肝细胞。
因此，体外的细胞毒性可能是有蛋白酶的缓慢消化引起的，而不是因为活性氧的快速的定向攻击。
四、氧化应激的病理生理结果
1．脂质过氧化
肝细胞中的氧化应激可以引起脂质过氧化（LPO），这是引起细胞损伤的较常见的机制。
然而，在定量的基础上，机体内的脂质过氧化（LPO）还不足以引起直
接的细胞死亡。
在细胞内，单独的过量的超氧化物形成通过脂质过氧化（LPO）也
不足以杀伤肝细胞，即使在谷胱甘肽耗竭的情况下。
除了活化氧形成外，体内肝脏中过多的脂质过氧化（LPO）被发现出现在下列情况下：
细胞内的抗氧化剂如维生素E和谷胱甘肽（GSH）耗竭，胞膜中出现大量的多不饱和脂肪酸，还有就是铁从细胞内的储存库中被动员。
如果这些因素一起出现，过量的脂质过氧化（LPO）就会引起严重的细胞损伤。
然而，在很多病理生理情况下，脂质过氧化（LPO）是
很少的，直接引起细胞损伤的可能性不大。
这是不是就意味着脂质过氧化（LPO）不重要？
脂质过氧化（LPO）产物是中性粒细胞强有力的趋化因子，可以调节超氧化物的形成。
此外，脂质过氧化（LPO）产物可能增加趋化因子的形成。
这些发现可以解释除了原先的调节因子的形成外，脂质过氧化（LPO）产物在控制炎症反应中的作用。
此外，在活化的星状细胞中，脂质过氧化（LPO）产物促进胶原蛋白基因的表达，并可以诱发纤维化。
因此，在某些病理生理情况系，脂质过氧化（LPO）产物可能是重要的信号分子。
2．过（氧化）亚硝酸盐的形成
过（氧化）亚硝酸盐跟二氧化碳反应生成硝化产物，继而又和酪氨酸发生反
应。
在对乙酰氨基酚肝毒性期间，在线粒体中，一种线粒体中的氧化应激可以跟一氧化氮在诱导型一氧化氮合酶的作用下合成过（氧化）亚硝酸盐。
当胞浆和线粒体中的谷胱甘肽（GSH）被大量消耗时，过（氧化）亚硝酸盐被认为是细胞损伤的关键调节因子，减少过（氧化）亚硝酸盐，不仅可以减少细胞死亡，还能促进细胞循环活化与增殖。
虽然，详细的机制没有完全搞清楚，过（氧化）亚硝酸盐被认为在线粒体膜通透性转换（MPT）转运孔的开放中起作用。
膜通透性转换（MPT）破坏线粒体中的膜电位，引起ATP的耗竭，释放膜间隙蛋白，如：
核酸内切酶G和凋亡诱导因子，它们可以进入细胞核，进而使DNA断裂。
这些足以说明对乙酰氨基酚诱导的坏死的发展过程。
在肝脏的缺血再灌注损伤中，肝脏中可以检测到硝基酪氨酸残基，在酒精性肝病中也可发现，但是相关的病理生理过程还不清楚。
既然缺血应激能促进肝脏脉管系统的血管收缩，肝脏中一氧化氮形成物对肝脏的血流也起到重要的作用。
在很多情况系，过氧化亚硝酸盐的形成，尤其是“清道夫”因子如谷胱甘肽（GSH）,还原型辅酶U（NADPH的出现，可以减少长期的血管收缩和缺血引起的损伤。
3．活性氧和细胞死亡
在没有脂质过氧化（LPO）损伤的情况下，活性氧可以引起肝细胞坏死。
这种细胞坏死的机制跟膜通透性转换（MPT）中，转运孔的开放有关，它可以引起线粒体解耦联和丢失很多膜电位。
显著的氧化应激可以使线粒体中的吡啶核苷酸发生氧化作用，并诱导线粒体中氧化活性物质（ROS）的形成，这两种反应都可以增加线粒体中游离的钙离子。
膜通透性转换（MPT）可以由线粒体中增加的钙离子直接诱导产生，也可以通过线粒体中丝氨酸蛋白酶（钙蛋白酶）的活化诱导。
胞浆中的钙蛋白酶可以通过破坏细胞骨架蛋白诱导胞膜毒性。
这些反应可以在一小时内导致肝细胞迅速坏死。
活性氧也可以通过细胞凋亡诱导细胞死亡。
在维生素K诱导下产生的超氧化物，依赖于促细胞分裂原活化蛋白激酶（MAPK信言号转导与细胞凋亡途径，在肝细胞系和原代培养的肝细胞中都可以诱发半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶介导的细胞凋亡。
细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）可以减弱超氧化物诱导的细胞凋亡。
与超氧化物相比，高水平的过氧化氢可以诱导肝细胞坏死。
当过氧化氢暴露后，凋亡减少的原因可能是：
高浓度的过氧化氢诱发了半胱氨酸蛋白酶的氧化抑制剂。
这种机制可能可以解释在一个炎症点，虽然有活化的中性粒细胞，但发生凋亡延迟。
此外，既然只有中性粒细胞产生的过氧化氢和次氯酸可以通过细胞膜，诱导靶细胞的细胞内氧化应激，这就可以解释，为什么中性粒细胞可以引起细胞坏死而不能引起细胞凋亡。
4．活化氧和基因转录
许多转录因子的活化可以被氧化活性物质（ROS诱导或调节，如核因子NFkB和活化蛋白1（AP-1）。
尽管有很多的实验数据，这些转录因子的氧化还原敏感性的分子机制还是不完全清楚。
然而，这些转录因子中很多都有硫醇，硫醇对转录因子的活化其关键作用，已知硫醇至少是部分被硫氧化还原蛋白（Trx）所调节的。
前炎症细胞因子（如：
肿瘤坏死因子a，白介素1）,趋化因子（如白
介素8），粘附分子（如细胞间粘附分子-1，血管细胞粘附分子-1，内皮细胞选择素）和应激基因（如血红素加氧酶1）被这些敏感的氧化还原转录因子调节。
因此，活化氧可以明显的加剧炎症反应继而直接引起细胞损伤。
在肝脏中，氧化应激可以调节肿瘤坏死因子a的形成。
抗氧化剂抑制内毒素诱导的核因子NFkB的活性，肿瘤坏死因子a信使RNA的形成，还抑制孤立的枯否细胞中蛋白质的形成。
为了证实这些结论，机体中的肿瘤坏死因子a的形成可以被清道夫二甲基亚砜抑制，而且，在谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）敲除的小鼠模型中，内毒素诱
导的肿瘤坏死因子a的产生增加了3倍。
此外，从用酒精处理的动物中分离出来的肝巨噬细胞中，暴露于内毒素后，非血红素铁含量和增加的活化氧形成物产生增加，还有高水平的核因子NFkB活化和细胞因子及趋化因子的转录增加。
这些资料可以清楚地说明：
枯否细胞中基因的转录可以被活化氧所调节。
然而，不仅前炎性基因，拮抗氧化应激的基因也可以通过氧化活性物质（ROS）而激活。
总
的来说，这些基因的启动子中含有抗氧化反应元件（ARE）。
抗氧化反应元件（ARE）通过转录因子NF-E2依赖的因子Nf2来调节，Nf2是从胞浆转移到细胞核的。
Nf2与胞浆抑制剂相关联，即胞浆中的环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）。
当Keapl中的硫醇被氧化时，Nrf2就会被释放，并进入细胞核。
用对乙酰氨基酚处理后，Nf2就会活化，它可能是通过上调血红素加氧酶1（HO-1）和其它一些保护基因来抑制肝细胞的损伤。
在失血性休克及复苏过程中，肝细胞中血红素加氧酶1（HO-1）的诱导依赖于转录调节因子AP-1的活性。
抗氧化剂既可以抑制转录调节因子AP-1的活性，又可以抑制血红素加氧酶1（HO-1）的诱导。
血红素加氧酶1（HO-1）可以产生胆绿素抗氧化剂和血管扩张剂一氧化碳，二者可能都可以诱导肝细胞中的保护性因子血红素加氧酶1（HO-1）的产生。
肝星状细胞调节肝窦区中的血流量，经过后期转换，成为细胞外基质蛋白的主要来源，继而引发肝纤维化。
这就可以解释为什么活化氧和脂质过氧化（LPO）可以引起纤维化的产生。
在体内，氧化活性物质（ROS）可以诱导或者调节转化生长因子B1诱导的胶原蛋白al基因的表达。
此外，活化氧可以刺激肝星状细胞中趋化因子的转录，从而增强抗炎症反应。
虽然有足够的证据证明，在肝细胞中，氧化活性物质（ROS）可以直接引起细胞死亡，或者说可以调节转录因子的活性和基因的表达，但是应该谨记，很多的关于氧化活性物质（ROS）的毒性和氧化还原反应的调节是通过细胞培养的结果得到的。
当原代培养的肝细胞被孤立出来时，其基因表达谱马上就会发生改变，与机体中完整的肝脏有明显的不同。
既然培养的肝细胞的氧化应激取决于过多的氧，对这些人工培养条件下做出的适应性改变可能调节对氧化应激的敏感性，进而激发氧化还原调节的信号途径，而在机体中，这些可能会受到限制。
五、抗氧化防御系统
在肝细胞的生理功能期，活化氧和活化的氮类物质不断的产生，在许多病理情况下，很多潜在的氧化应激大幅度增加，这就需要一种有效的防御系统来抵制这些活性中间体。
因为氧和氮的代谢产物有很多种，还有它们的定位和活性都不同，这就需要在肝脏中有一种复杂的多层次的抗氧化酶类网络和小分子执行功
1．酶促防御机制
在大部分细胞之间，超氧化物是通过超氧化物歧化酶（SODs）转移的。
Cu2+/Zn2+-超氧化物歧化酶（SOD1）主要位于胞浆和细胞核内，Mn3+-SOD（SOD2）主要位于线粒体。
超氧化物首先跟有氧化还原活性的金属（如Cu2+或者Mn3+）反应生成氧分子；然后超氧化物分支跟金属离子反应生成过氧化氢。
超氧化物在超
氧化物歧化酶的作用下发生的反应就有扩散限制的特征。
细胞内高水平的超氧化物歧化酶（约10卩可以维持超氧化物在一个稳定的水平1到10pM既然超氧化物本身并不是很强的毒性分子，它自发的歧化反应也有相同的反应产物。
但为什么有高水平的超氧化物歧化酶却有好处呢？
事实证明，超氧化物歧化酶催化的歧化反应可以避免氧分子的产生，超氧化物歧化酶的重要性可能是，它可能能限制过（氧化）亚硝酸盐的产生。
看一下氧化物歧化酶（2.4X109/M/sec）和一氧化氮（2X1010/M/sec）对超氧化物催化的反应速率，超氧化物消失的速度：
跟
SOD（1QxM）是20000/sec，跟一氧化氮（10nM在生理情况下测量的）是200/sec。
因此，在生理情况下，SOD可以防止过氧化亚硝酸盐的形成。
然而，如果在炎症反应中，NO浓度增加（10卩M），超氧化物跟NO的反应速率会增加到40000/sec。
这说明：
在炎症条件下，SOD不能防止细胞内过氧化亚硝酸盐的形成。
在细胞外，当SOD水平很低时，这种情况更关键。
经超氧化物歧化酶形成的化合物的降解是通过触酶，谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）或者过氧化氢酶。
很多触酶都是在过氧化物酶体中发挥活性的。
哺乳动物的触酶是一种血红素蛋白，它可以利用从过氧化氢或者其它小分子如乙醇或甲醇获得的电子吧过氧化氢转化成水（过氧化物酶反应）。
在肝脏中，触酶可以被下列情况诱导产生:
热能限制，镇静安眠剂，降血脂药物如心血平。
触酶的主要作用就是代谢掉在过氧化氢酶体中经氧化酶产生的过氧化氢。
只有在极端条件下，部分过氧化氢能逃脱过氧化氢酶体，大多数细胞内的过氧化氢可以不经触酶脱毒。
细胞谷胱甘肽过氧化物酶（cGPx-1）是四种已知的硒依赖的谷胱甘肽过氧化物酶体之一，它被广泛表达。
其它三种包括：
GPx-2（胃肠中的谷胱甘肽过氧化
物酶），GPx-3（血浆中的谷胱甘肽过氧化物酶），GPx-4（磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶）。
75%勺cGPx-1存在于胞浆中，25烷在于线粒体中。
这种酶中的硒以硒代半胱氨酸的形式存在，它在酶的催化功能中起重要的作用。
cGPx-1可以减少过氧化物，包括过氧化氢和有机过氧化物。
虽然有证据证明，在体外，cGPx-1可以减少过（氧化）亚硝酸盐，但是，在cGPx-1基因敲除的小鼠中，对乙酰氨基使用过量引起的过（氧化）亚硝酸盐依赖的损伤并未增强。
相比来说，它对过氧化物底物具有低特异性，这种酶需要GSH（还原型谷胱甘肽）作为辅因子。
谷胱甘肽（GSSG在谷胱甘肽还原酶和NADPH勺作用下很快被还原为GSH既然还原酶是这个循环的限速酶，GSSGH累到一定程度可以被分泌至胆汁和血浆。
GSSG可以通过还原酶（大于95%）清除，还有部分（小于5%）排出肝细胞，高水平的GSSGT以通过氧化作用保护巯基。
线粒体可以摄入和释放GSH但不能输出GSSG因此，线粒体中唯一预防GSSGK累的方法就是减少GSS啲生成。
至于对乙酰氨基酚的毒性，是不能总是避免的。
据发现，谷胱甘肽-S-转移酶（GST-B）家族的一个成员是在硒缺乏的小鼠中参与活化GPx的一种酶。
当硒缺乏时能诱导产生GST-B它只能代谢有机过氧化物，而不能代谢过氧化氢。
然而，尽管有一定的适应，硒缺乏的动物还是比较容易发生活化氧诱导的肝损伤。
还发现，另一种酶GPx-4可以选择性地利用脂质过氧化物作为底物。
这种酶存在于线粒体、细胞核和微粒体，它还参与过氧化脂质代谢继而抑制LPO的增值。
2．硫氧化还原蛋白和过氧化还原蛋白
在很多哺乳动物的细胞中，硫氧化还原蛋白1（Trx-1）存在一细胞的胞浆中，但经常在细胞核中发现它，尤其是核质中。
Trx-2主要在线粒体中被检测到。
Trx包含具有氧化还原活性的二硫键，它可以被氧化成相应的二硫化产物。
Trx-1和Trx-2的氧化形式被相应的硫氧化还原蛋白还原酶1（TR1）和（TR2）所还原。
这些
酶的很多功能都已经被报道过，跟GSH/GP系统互补。
Trx的一个重要的功能就是逆转氧化反应，减少蛋白质二硫化物。
这些功能不仅可以保持蛋白质的功能，还可以调节某些转录因子的活性。
Trx通过减少关键的二硫键，可以在核易位后增加DNA对NFkB和AP-1的绑定。
Trx可以发挥抗氧化剂的功能，减少过氧化氢和过（氧化）亚硝酸盐。
然而，这需要Trx和Prxs（过氧化还原蛋白）同时发挥作用。
哺乳动物的细胞中表达至少6种Prx亚型（PrxI-VI）。
Prx1,11,和VI存在于胞浆中，PrxIII和V存在于线粒体中，PrxIV则位于细胞外。
通常，Prx家族的成员的氮末端都有一个保守的半胱氨酸残基，这个残基就是最初的被过氧化氢氧化的半胱氨酸部位。
在这个反应中，半胱氨酸巯基（cys-SH）被氧化为中间产物次磺酸（cys-SOH），然后cys-SOH被第二种半胱氨酸残基氧化为二硫化物（Prx-S-S-Prx）。
这种二硫化物可以被Trx还原。
正是因为胞浆中有高浓度的Prx，Prx/Trx系统清除低水平的过氧化氢的效率甚至高于GPx/GS療统。
然而，
在某些情况下，Prx-SOH可以被氧化为亚磺酸形式（Prx-SO2H），而Prx-SO2H就不能被Trx还原。
Prx可以被另一种酶（硫氧还原蛋白酶）清除，然而，这个反应很慢。
因此，超氧化物可以引起Prx暂时性失活，继而导致过氧化氢聚集并实现信号转导过程。
3．低分子量的抗氧化剂
抗坏血酸盐（vitaminC）,生育酚（vitaminE）和GSH都是低分子量的抗氧化剂。
生育酚是生物体细胞膜最强的链断裂化合物。
然而，跟许多抗氧化剂一样，生育酚在体内的浓度并不高,不能清除相应的羟自由基。
但是,它可以有效地把羟自由基转化为脂质过氧化物，然后被GPx-4代谢，这是一个比较次要的反应。
因此,生育酚可以通过新的烷基自由基的形成来阻止自由基链的延伸。
抗坏血酸盐的形成是一个加水的过程，它可以通过两种酶形成，GSH依赖的脱氢抗坏血酸
还原酶和NADH依赖的半脱氢抗坏血酸还原酶。
因此，低分子量的抗氧化剂可以一起作用，干扰自由基链反应，把自由基从敏感区转移出去，如：
从疏水膜转移到亲水区。
在对乙酰氨基酚肝毒性中，这些化
升级会员 