利用SPSS估算血管外给药的药动学参数重点.docx
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利用SPSS估算血管外给药的药动学参数重点
算药物包封率[1]。
根据微球实测药物百分含量与理论药物百分含量的百分比求算微球的包封产率
[7]
好、粘连度低的微球。
依托泊苷为难溶性药物,作者以水溶性高分子材料PVP为分散介质,将药物与PVP制成固体分散体微粉化后再混悬于明胶溶液中,通过正交试验筛选,用乳化缩聚法制得依托
结果见表5。
表5 依托泊苷明胶微球载药量和包封率
Tab5 Thedrug2loadingandtheembeddingratio
批号
200206182002061920020620
载药量
（%）20.9520.8021.06
表面吸附量
（%）2.732.873.02
包封率
（%）86.9786.2085.66
包封产率
（%）62.7962.8562.70
泊苷明胶微球。
该微球载药量较高,外观圆整,粒径分布在肺靶向微球要求范围内。
参考文献
[1]曾凡彬,杨红,陆彬,等.盐酸川芎嗪肺靶向微球的研究[J].
3 讨论与结论
药学学报,1996,31
（2）:
132.
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[6]徐希明,张钧寿.微球给药系统的工艺优化研究[J].中国现
采用乳化缩聚法制备难溶性药物肺靶向明胶微球（球径μm）,控制药物粒径是制备微球的关键。
作者借助亲7～30
水性载体PVP的作用,将依托泊苷与不同比例PVP充分研磨,使药物与载体以氢键、络合及静电等作用力结合形成固体分散体,使依托泊苷药物晶形由粗柱状结晶转变成絮状微μm左右。
药物与PVP比例晶,有效地控制药物粒径在1～5
在1∶0.2～0.5均可达到理想效果,PVP比例太小,药物结晶转形不完全,比例太大则导致微球粘连。
微粉化后的药物微晶由于载体的分散作用,不产生聚集。
另外,由于PVP的亲水性,改善了依托泊苷与明胶的亲和力,使药物在明胶水溶液中得到很好的分散。
而且,固体分散体的形成,较大程度增加了依托泊苷的溶出度[8],有利于提高药物生物利用度。
实验表明,所制得的微球外观球形及粒径分布较为理想。
为难溶性药物明胶微球的制备提供了一种有效的粒径控制方法。
明胶固化通常采用甲醛或戊二醛
[9]
代应用药学,1999,16（3）:
1.
[7]李凤前,胡晋红.喷雾干燥环丙沙星白蛋白微球的载药量和包
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[8]
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103.[9]杨永新,李岩,孙殿甲,等.交联固化对明胶微球质量的影响
[J].西北药学杂志,2001,16
（1）:
40.
由于依托泊苷在碱
性条件下不稳定,故采用戊二醛在中性介质交联固化。
以
2%戊二醛2异丙醇溶液作为固化剂,控制W/O型乳剂冷却
速度及固化剂加入速度,5～10℃搅拌固化3h,能得到分散性
收稿日期:
2003208225
利用SPSS估算血管外给药的药动学参数
莫志江（广西壮族自治区人民医院药剂科,广西 南宁
530021）
摘要:
目的 利用SPSS估算血管外给药室模型的药动学参数。
方法 使用SPSS的非线性回归（nonlinearregression）拟合模拟的两室模型血管外给药的药2时数据;依据95%置信区间决定是否在模型中保留滞后时间（tlag）项。
结果 SPSS估算的药动学参数准确可靠;根据tlag95%置信区间决定是否在模型中保留tlag项是合理的。
结论 SPSS适用于估算血管外给药室模型的药动学参数。
关键词:
非线性回归;SPSS;药动学参数;拟合;血管外给药
中图分类号:
R969.1 文献标识码:
A 文章编号:
100727693（2005）0320221204
EstimatingthepharmacokineticparametersinextravascularadministrationbySPSS
MOZhi2jiang（DepartmentofPharmacy,ThePeople’sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021,China）
ABSTRACT:
OBJECTIVE Toestimatethepharmacokineticparametersofcompartmentmodelswithextravascularadministration中国现代应用药学杂志2005年6月第22卷第3期 ChinJMAP,2005July,Vol.22No.
3
・221・
©1995-2006TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.
usingSPSS.METHOD Concentration2timedatafromthesimulationoftwo2compartmentmodelwiththe1storderabsorptionandlagtime（tlag）werefittedusingSPSSnonlinearregression.95%confidenceinterval（95%CI）fortlagwasusedtodetermineiftlagitemre2mainedinthemodel.RESULTS ThepharmacokineticparametersobtainedfromSPSSwereexactandreliable.Itwasreasonabletodetermineiftlagitemremainsinthemodelaccordingtoits95%CI.CONCLUSION SPSSissuitableforestimatingthepharmacoki2neticparametersofcompartmentmodelswithextravascularadministration.
KEYWORDS:
nonlinearregression;SPSS;pharmacokineticparameters;fit;extravascularadministration
药动学参数的估算一般使用3P87或3P97软件。
笔者在工作中发现,利用SPSS强大的数据处理能力同样可以很好地完成药动学参数的所有估算,结果准确可靠,且对拟合出的参数提供95%置信区间（95%confidenceinterval,95%
CI）,这对于进一步分析拟合结果十分有用。
1 材料1.1 数据来源
表1 依据两室模型血管外给药、一级吸收过程（含滞后时间）模拟产生的药2时数据
Tab1 Concentration2timedatafromthesimulationoftwo2com2partmentmodelwiththe1storderabsorptionandtlag
时间（h）
0.200.400.600.801.00
浓度（mg・L-1）
2.6983.6003.5273.1052.614
时间（h）
2.004.008.0012.0016.00
浓度（mg・L-1）
1.1460.6790.4500.3020.202
两室模型血管外给药、一级吸收过程的药2时公式为
C=A1e
-α（t-tlag）
+A2e
-β（t-tlag）
-（A1+A2）e
-kα（t-tlag）
公式
（1）
为便于验证结果,依公式
（1）所计算出的理论血药浓度进行拟合。
设模型的基本参数为X0=10mg,F=1,ka=
3hL
-1
2 方法与结果
2.1 单室模型、一级吸收过程的拟合
α=2h
-1
-1-1
β=0.1h,A1=20mg・L,A2=1mg・
-1
Tlag=0.02h,按以上参数计算出的理论药2时数据见表
c该模型的药2时公式为
F・X・kα
（e-k（t-V（kα-k）
tlag）
1。
实际输入SPSS的浓度数据按公式
（1）自动产生,精确至
小数点后16位。
1.2 数据处理
-e
-kα（t-tlag）
） 公式
（2）
将公式
（2）输入SPSS的非线性回归,将X0=10mg,F=1的原假设代入,分别按考虑和忽略tlag项拟合表1的数据,结果见表2,表3。
使用SPSS10.0forWindows,主要为非线性回归（nonlin2
earregression）。
表2 SPSS依据单室模型、一级吸收过程（含tlag）拟合所得的药动学参数
Tab2 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtoone2compartmentmodelwiththe1storderabsorptionandtlag
Parameterkα/hk/h
-1
StartingValue
0.20.010.20
Estimate8.4908195050.6580551992.2145405740.085034733
Std.Error7.1019608490.1467478680.2604475550.091256246
95%ConfidenceIntervalLower-8.8870526610.2989761031.577248365-0.138261256
Upper25.8686916721.0171342962.8518327830.308330722
-1
V/L
tlag/h
注:
1）R2=0.97275（AdjustedR2=0.95095）。
2）关闭权重。
3）会聚精度:
1E28
Note:
1）R2=0.97275（AdjustedR2=0.95095）.2）Weightoff.3）Convergenceprecision:
1E28
表3 SPSS依据单室模型、一级吸收过程（不含tlag）拟合的药动学参数
Tab3 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtoone2compartmentmodelwiththe1storderabsorptionwithouttlag
Parameterkα/h
-1
StartingValue
0.20.010.2
Estimate4.9622158640.7192877932.053986807
Std.Error1.2824085390.1625662760.236749742
95%ConfidenceIntervalLower1.9298015320.3348796341.494162626
Upper7.9946301961.1036959522.613810987
k/h-1V/L
注:
1）R2=0.96923（AdjustedR2=0.95384）。
2）关闭权重。
3）会聚精度:
1E28
Note:
1）R2=0.96923（AdjustedR2=0.95384）.2）Weightoff.3）Convergenceprecision:
1E28
以表2或表3
的结果（Estimate）为基础,其他药动学参数的求算请参考有关文献。
2.2 两室模型、一级吸收过程的拟合・222・
将公式
（1）输入非线性回归,分别按考虑和忽略tlag项拟合表1的数据,结果见表4,表5。
以表4或表5的结果（Estimate）为基础,其他药动学参
ChinJMAP,2005July,Vol.22No.3 中国现代应用药学杂志2005年6月第22卷第3期
©1995-2006TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.
表4 SPSS依据两室模型、一级吸收过程（含tlag）拟合所得的药动学参数
Tab4 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtotwo2compartmentmodelwiththe1storderabsorptionandtlag
ParameterA1/mg・L
-1
-1
StartingValue
10.10.10.010.50
Estimate20.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.020000000
Std.Error1.16410E-122.33671E-143.85733E-154.91426E-163.62234E-144.96454E-16
95%ConfidenceIntervalLower20.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.020000000
Upper20.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.020000000
α/h
A2/mg・L-1
β/h
-1
ka/h-1tlag/h
注:
1）R2=1.00000（AdjustedR2=1.00000）。
2）关闭权重。
3）会聚精度:
1E28
Note:
1）R2=1.00000（AdjustedR2=1.00000）.2）Weightoff.3）Convergenceprecision:
1E28
表5 SPSS依据两室模型、一级吸收过程（不含tlag）拟合所得的药动学参数
Tab5 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtotwo2compartmentmodelwiththe1storderabsorptionwithouttlag
ParameterA1/mg・L-1
StartingValue
10.10.10.010.5
Estimate333.446045742.3089610570.9712631050.0966481812.366340760
Std.Error73127.6252386.2652418650.0788493930.0104010066.363825257
95%ConfidenceIntervalLower-187647.0991-13.796355880.7685742870.069911544-13.99239285
Upper188313.9911718.4142779901.1739519230.12338481818.725074371
α/hβ/h
-1
A2/mg・L-1
-1
-1
注:
1）R2=0.99972（AdjustedR2=0.99937）。
2）关闭权重。
3）会聚精度:
1E25
Note:
1）R2=0.99972（AdjustedR2=0.99937）.2）Weightoff.3）Convergenceprecision:
1E25
数的计算公式为
t1/2（α）=k21=
t1/2（β）,t1/2（kα）=αβkα
3.1 3P87拟合血管外给药的数据
有考虑和忽略tlag项两种形式,因此有文献拟合时将其忽略,这不一定合理。
本实验依据tlag的95%CI来解决这个问题。
3.1.1 如果拟合后tlag的95%CI包含零（表2）,表明从统计
β（kα（k）A・α・βα-α）+A・α-β
k10=,k12=α+β）A1（kk21α-α）+A2（kα-β
-k21-k10
F・X・kAAA+Aα（k-α）
Vc=,AUC0→∞=+-,CLs
β-α）αβA1（kkα-α）・（α=F・XAUC0→∞
学的意义来说该参数的存在对模型无显著影响（P>0.05）,尽管数值（0.0850）相对较大,仍可将它忽略,也就是将它从模型中剔除后重新拟合（表3）。
此时,虽然R2稍有下降,但
AdjustedR反而增大,且模型中其他参数的95%CI均不包
2
2.3 室模型的选择
含零,表明拟合相对较为成功（但这不一定是最佳模型,须与其它模型的AdjustedR2进行比较）。
3.1.2 如果拟合后tlag的95%CI不包含零（表4）,表明该参
以AdjustedR2为指标,越大越好。
22
AdjustedR=1-（1-R）（n-1）/（n-m-1）
n代表实验数据的个数,m代表模型中参数的个数（本例单
数的引入对模型有显著影响（P<0.05）,尽管数值（0.02）相对较小,不应将它忽略。
否则,R2或AdjustedR2将有明显下降（P<0.05）,甚至出现模型中其它参数的95%CI包含零,拟合结果可能不正确,见表5的Std.Error和95%Confidence
Interval。
室模型m=4,两室模型m=6,如不含滞后时间tlag项则需再减1）。
从表2～5的结果来看,表1的药2时数据最为符合两室模型、一级吸收过程（含tlag项,AdjustedR2=1.00000）。
2.4 达峰时间（tm）和达峰浓度（cm）的计算
因此,依据tlag的95%CI,而不仅是其数值的大小来决定它能否被忽略是合理的。
3.2 95%CI的应用值
用电脑从0h开始,以每隔很小一段时间（本实验为0.01
h）为步长产生一个肯定包含tm的时间等差数列（借助Mi2crosoftExcel的自动填充功能可以方便地产生这一数列,然
如果模型中其他参数的95%CI包含零,说明该参数可能无意义,即现模型可能不成立,应换一个进行拟合。
但最终药动学模型的确定主要应依据全局性指标AdjustedR2而不是局部性指标95%CI,后者仅用于判断模型中的参数是否具有存在的价值。
在实际工作中,最重要的是使所选择的药动学模型能反映药物的体内过程,而这只能由AdjustedR2
・223・
后将其复制并粘贴至SPSS中）;因本例符合两室模型（含滞后时间）,故将表4的结果代入公式
（1）并输入SPSS的trans2
form→compute对话框中,则可计算出对应的血药浓度,对其
排序后很容易找到tm=0.47h,cm=3.6433mg・L-1。
3 讨论
中国现代应用药学杂志2005年6月第22卷第3期 ChinJMAP,2005July,Vol.22No.
©1995-2006TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.
决定。
如本实验使用两室模型一级吸收过程（不含tlag,Ad2
justedR=0.99937,见表5）相对于单室模型一级吸收过程（不含tlag,AdjustedR2=0.95384,见表3）更能描述药物的体
2
从笔者实际使用的情况来看,SPSS对启动值的要求较
3P87宽松得多,更易得到成功的拟合。
3.4 SPSS的拟合结果
内过程,尽管前者有多个参数的95%CI包含零,而后者所有参数的95%CI均不包含零。
因此,95%CI的应用价值目前主要还是利用它决定tlag
的弃留上。
3.3 启动值
从表4的结果来看,SPSS的拟合十分准确,完全还原了原假设中指定的药动学参数,说明本法有很强的准确性;笔者还用他药拟合了其它血管外给药的实测药2时数据,所得结果与3P87基本相符,完全可用于实际工作。
使用本方法计算tm和cm（理论值）仅需明确药2时关系,无需再做繁琐的公式推导,且适用于各种药动学模型。
所有的计算公式均可通过Paste键保存成SPSSSyntaxFiles文件,再将这些（程序）文件分别保存于按给药途径命名（如“血管
）的文件夹中,以后就可以随时调出,专门用于分析外给药”
在非线性回归中,需要给每个参数一个启动值（Starting
value）。
启动值首先应符合药动学常理,如应全部为正值,ka
α>β等（两室模型）;其次应尽可能接近>k（单室模型）,ka、
最终结果。
从表2～表5的结果来看,SPSS的非线性回归对启动值的要求较为宽松,并不要求很接近最终结果,但偏差过大易造成拟合失败（软件有提示）或错误的拟合结果（R2低或绝对值大于1、所得参数为负值等）。
此时,应重新设置启动值进行拟合,直至得出较为理想的结果。
血管外给药的药2时数据。
综上所述,SPSS拟合药2时数据所得的结果建立在统计学的基础上,合理可靠,是分析药物体内过程的有力工具。
收稿日期:
2003210224
卡托普利延迟起释型缓释片的研制
骆快燕
1,2
姚彤炜
13
黄安琪
2
（1.浙江大学药学院,浙江 杭州310031;2.杭州民生药业集团有限公司,浙江 杭州310011）
摘要:
目的 制备适用于临睡前服用,间隔4～6h后于次日凌晨开始释放药物并持续释放较长一段时间的卡托普利延缓片。
方法 用干压包衣技术制备卡托普利延缓片,中心组合设计优化处方,人工神经网络预测释药时滞,在SAS上进行多元线性回归,并对优化结果进行验证,从而确定衣层处方。
然后以卡托普利缓释片为对照制剂,以相似因子f2为筛选指标,确定片芯组成,从而确定最终处方。
结果 所优化的卡托普利延缓片体外释药时滞为5h,开始释放后与对照制剂有良好的相似性（f2
=64.06）,体外释放符合一级动力学规律。
结论 以干压包衣技术制得包芯片,由衣层控制延迟释放的释药时滞,由衣层和
片芯共同控制药物缓慢释放。
关键词:
卡托普利;延迟起释;缓释片;干压包衣技术
中图分类号:
R943.41;R972.4 文献标识码:
A 文章编号:
100727693（2005）0320224205
Preparationofcaptoprildelayed2onset,sustainedreleasetabletsLUOKuai2yan
1,2
132
YAOTong2wei,HuangAn2qi（1.CollegeofPharmaceuticalSciences,ZhejiangUniversity,Hangzhou
310031,China;2.HangzhouMinshengP
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