压可平Ⅱ胶囊溶出度.docx

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压可平Ⅱ胶囊溶出度

压可平Ⅱ胶囊溶出度测定方法的研究

摘要目的：

建立压可平Ⅱ胶囊中两种主成分阿替洛尔和硝苯地平的溶出度测定方法。

方法：

采用小杯法，转速为50r·min-1，参照日本《医疗用药品品质情报集》中的溶出度试验条件并根据样品实际情况作出相应调整，采用HPLC法分别考察压可平Ⅱ胶囊在pH1.2的人工胃液（含0.5%十二烷基硫酸钠溶液）、pH4.0醋酸盐缓冲液（含0.5%十二烷基硫酸钠溶液）、pH6.8磷酸盐缓冲液（含0.25%十二烷基硫酸钠溶液）及水（含0.25%十二烷基硫酸钠溶液）中的体外溶出行为。

结果：

阿替洛尔、硝苯地平与压可平Ⅱ胶囊中其他成分分离度良好，阿替洛尔、硝苯地平在10~30μg·ml-1浓度范围呈良好线性关系，两者在不同溶出介质中回收率均在99%以上；压可平Ⅱ胶囊中两种主成分阿替洛尔和硝苯地平在四种不同的溶出介质中溶出度的均一性良好。

结论：

该方法简便、准确,重复性好,可用于该胶囊的溶出度测定。

关键词：

压可平Ⅱ胶囊;溶出度;小杯法;反相高效液相色谱法

StudyondissolutiontestofYakepingⅡcapsule

AbstractObjective:

ToestablishamethodofthedissolutiontestoftwoprimaryingredientsatenololandnifedipineinyakepingⅡcapsule.Methods:

Smallglass-methodwasadopted,50r·min-1.AccordingtothedissolutiontestconditionsinJapan´s“qualityofmedicaldrμgsinformationset”andmakeappropriateadjustmentsinaccordancewiththeactualsituationofthesample,differentyakepingⅡcapsulewereinspectedinpH1.2solution（containing0.5%twelvesodiumdodecylsulfate）,pH4.0acetatebuffer（containing0.5%twelvesodiumdodecylsulfate）,pH6.8phosphatebuffer（containing0.25%twelvesodiumdodecylsulfate）andwater（containing0.25%twelvesodiumdodecylsulfate）byHPLC.Results:

Theassaydisplayedagoodlinearityovertheconcentrationrangeof10to30μg·ml-1foratenololandnifedipine；therecoveryoftwocomponentsindifferentdissolutionmediumareallabove99%；thedissolutionofdifferentbatchesofyakepingⅡcapsulein4differentdissolutionmediahadthesimilarnature.Conclusion:

Themethodissimple,accurateandreproducibleforthedissolutiondeterminationofatenololandnifedipineinyakepingⅡcapsule.

Keywords:

yakepingⅡcapsule;dissolution;smallglass–method;RP-HPLC

药物溶出度检查是评价制剂质量和工艺水平的一种有效手段,可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质以及生产工艺等的差异,也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效手段,在某种程度上能预示和区分同一种药物生物利用度的差异,因此药物溶出度是药品质量控制必须检查的项目之一。

压可平Ⅱ胶囊是湖南省湘潭市城正街卫生院自制的一种中西结合降压制剂（[2004]湘食药制批010号），由三味药物成分组成：

丹参、阿替洛尔和硝苯地平，其中，丹参在处方中含量较大，而两种西药成分阿替洛尔和硝苯地平的规格较小，仅为4mg/粒。

两种含量低的西药成分（与高含量的中药成分共存于胶囊中时）在人体内是否能有效溶出？

目前，质量标准中对于该制剂还只限于测定崩解时限,该检验项目仅能反映药物是否崩解,而不能反映出药物的生物利用度。

本实验参考日本“药品品质再评价”工程在溶出度研究中所拟定的模拟人体消化道内体液的4种基本介质及相关文献[1～3]，并根据压可平Ⅱ胶囊处方成分的理化性质对溶出介质进行适当调整，建立了适宜的溶出系统,并采用高效液相色谱法测定压可平Ⅱ胶囊中两种西药成分阿替洛尔和硝苯地平的体外溶出度,为评价和控制压可平Ⅱ胶囊的质量提供了依据。

1仪器与试药

1.1仪器LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津公司）；SPD-20AVP紫外检测器；威玛龙色谱工作站；LunaC18柱（4.6×250mm，5μm）；ZRS-8G智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；AUD-220型电子天平（日本岛津公司）。

1.2试药阿替洛尔对照品（中国食品药品检定研究院,纯度：

100%，批号：

100117-200504）；硝苯地平对照品（中国食品药品检定研究院,纯度：

100%，批号：

100338-200502）；压可平Ⅱ胶囊（湖南省湘潭市城正街卫生院，批号：

131005，140101，140307）；其他试剂均为国产分析纯，水为超纯水。

2方法与结果

2.1溶出试验条件的选择

2.1.1溶出度方法的选择在本品处方中,阿替洛尔和硝苯地平含量较低,在进行溶出度测定时考虑到含量测定方法的线性范围和检测灵敏度的要求,故采用小杯法[4]，溶出介质体积为200ml。

2.1.2溶出介质的配制[1]

水：

纯净水；pH1.2的人工胃液：

取氯化钠2.0g,加水适量溶解后,加盐酸7ml,再加水稀释至1000ml,混匀,即得;pH4.0醋酸盐缓冲液:

将0.05mol·L-1醋酸溶液与0.05mol·L-1醋酸钠溶液按16.4:

3.6的比例混合，即得；pH6.8磷酸盐缓冲液：

取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g,加水溶解并定容至1000ml,即得。

由于该制剂中的硝苯地平为亲水性极差的化合物，所以本实验选择采用十二烷基硫酸钠为表面活性剂，分别采用含有1%，0.5%，0.25%十二烷基硫酸钠溶液[5]的四种介质（pH1.2,pH4.0,pH6.8,水）200ml为溶出介质进行实验（由于阿替洛尔的水溶性较好，表面活性剂对其溶解影响不大，因此没有考察表面活性剂对阿替洛尔溶出曲线的影响），不同添加量十二烷基硫酸钠对硝苯地平溶出行为的影响结果见图1~4。

图1pH1.2介质中分别添加0.25%，图2pH4.0介质中分别添加0.25%，

0.5%，1%十二烷基硫酸钠的溶出曲线0.5%，1%十二烷基硫酸钠的溶出曲线

Fig1DissolutioncurveofpH1.2mediumFig2DissolutioncurveofpH4.0medium

wereaddedtwelvesodiumdodecylsulfatewereaddedtwelvesodiumdodecylsulfate

0.25%，0.5%，1%0.25%，0.5%，1%

图3pH6.8介质中分别添加0.25%，图4水介质中分别添加0.25%，

0.5%，1%十二烷基硫酸钠的溶出曲线0.5%，1%十二烷基硫酸钠的溶出曲线

Fig3DissolutioncurveofpH6.8mediumFig4Dissolutioncurveofwatermedium

wereaddedtwelvesodiumdodecylsulfatewereaddedtwelvesodiumdodecylsulfate

0.25%，0.5%，1%0.25%，0.5%，1%

由图1可知，在pH1.2介质中十二烷基硫酸钠的浓度对硝苯地平的释放有一定的影响，当十二烷基硫酸钠的浓度由0.25%增加到0.5%时，硝苯地平的溶出量明显增加，但当十二烷基硫酸钠的浓度由0.5%增加到1%时，硝苯地平的溶出量没有明显变化，按国家药典委员会对国家药品标准中溶出度及释放度应用指导原则的修改建议指南和考察结果，当溶出介质为pH1.2时，十二烷基硫酸钠的添加量为0.5%；由图2可以看出，与在pH1.0介质中的情况类似，在pH4.0介质中，添加0.5%十二烷基硫酸钠介质的溶出曲线与添加1%十二烷基硫酸钠介质的溶出曲线很相似，硝苯地平在此两种溶出介质中的释放量明显高于在添加量为0.25%十二烷基硫酸钠介质中的释放量，同样，当溶出介质为pH4.0时，我们选择0.5%为十二烷基硫酸钠的最终添加量；由图3可知，在pH6.8介质中，添加了不同浓度十二烷基硫酸钠的溶出曲线基本重合，可见，硝苯地平在三种不同浓度十二烷基硫酸钠的溶出介质中的释放行为十分类似，故选择最低浓度0.25%作为十二烷基硫酸钠的最终添加量；从图4可以看出，在水介质中十二烷基硫酸钠的浓度对硝苯地平的释放量非常敏感，我们选择了最低浓度0.25%作为最终的添加量。

2.1.3转速的选择根据《国家药品标准工作手册》中对溶出度的检查与指导原则[6],桨法以50r·min-1为主，其最能体现人体正常肠胃蠕动状态，故选用50r·min-1作为测定转速。

经过上述实验筛选，确定最终的溶出试验条件：

溶出方式统一选择小杯法，转速为50r·min-1，溶出介质量200ml；溶出介质中表面活性剂十二烷基硫酸钠的添加量分别为：

pH1.2（含0.5%十二烷基硫酸钠溶液）,pH4.0（含0.5%十二烷基硫酸钠溶液）,pH6.8（含0.25%十二烷基硫酸钠溶液）,水（含0.25%十二烷基硫酸钠溶液）。

2.2溶出度测定方法的建立

2.2.1色谱条件流动相：

甲醇-水-磷酸（70：

40：

0.11），流速为1.0ml.min-1，检测波长为237nm，进样体积为10μl。

在此色谱条件下测定对照品、压可平Ⅱ胶囊样品及阴性样品,色谱图见图5,待测指标成分与其他成分分离度良好。

A

B

C

图5对照品（A）、样品（B）和阴性样品（C）的高效液相色谱图

Fig5Chromatogramsofreferencesubstances（A）,sample（B）andnegativesample（C）

1、2阴性样品（negativesample）3、阿替洛尔（atenolol）4、硝苯地平（nifedipine）

2.2.2线性实验　分别精密称取阿替洛尔、硝苯地平对照品各约20mg，置100ml量瓶中，用以上四种溶出介质溶解并稀释至刻度，即得对照品储备液，精密量取对照品储备液适量，用溶出介质稀释制成浓度为10,15,20,25,30μg·ml-1的溶液，精密量取上述溶液各10ul,分别进样分析。

记录色谱图，以阿替洛尔、硝苯地平的浓度