002丸剂车间纯化水系统C验证方案.docx
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002丸剂车间纯化水系统C验证方案
丸剂车间纯化水系统
验证方案
起草日期：
______________
批准日期：
______________
批准人：
______________
修订历史
版本
修订日期
修订原因
执行日期
变更控制号
00
新建设施，根据新版GMP要求验证
BG-1301
验证/再验证立项申请表
项目名称
编号
立项原因
验证形式
□验证□再验证
立项部门
申请时间
验证对象
验证时间
年月日至年月日
拟参加验证
部门及人员
部门
人员
部门
人员
验证目的
及验证内容
立项经费
请在此处注明验证需新购仪器、设备的名称、数量及价格，含计量器具校准费用等。
（表格不足时，可另附纸填写，作为申请表附件）
审核意见会签
部门
设备工程部
QA
QC
生产部
负责人
意见
日期
验证总负
责人意见
签名/日期：
文件会签
本文件应在质量管理部经理授权下由北京御生堂石家庄制药有限公司验证小组起草。
因此，该文件在生效前应由北京御生堂石家庄制药有限公司质量管理部批准，并由相关部门负责人授权。
起草人:
部门
姓名
职务
签名
日期
设备工程部
设备管理员
审核人:
部门
姓名
职务
签名
日期
设备工程部
经理
生产管理部
经理
质量管理部
经理
批准人：
部门
姓名
职务
签名
日期
质量管理部
质量受权人
1.概述5
11安装确认17
13性能确认26
14附件28
偏差汇总表33
偏差报告表34
设备验证总结报告表35
1.概述
我公司的纯化水设备，是由长春市中兴药械设备厂设计生产、安装调试的，产量为1T/h.
其原理如下;原水经石英砂机械过滤器、活性炭过滤器、精密过滤器、除去水中悬浮物、胶体、有机物、游离氯及3um以上的粒径微粒，再通过一级反渗透膜（RO）和离子交换系统除去水中的电解质成为纯化水。
纯化水工艺流程图
制水系统均采用304不锈钢材质焊接，定期采用巴氏消毒灭菌，（每周一次），确保管路无微生物滋生，确保纯化水的水质符合工艺要求。
设备名称
制水间纯化水机组
设备编号
出厂编号
型号
出厂日期
生产厂家
启用时间
使用部门
管理员
2.验证的目的
为确认该纯化水系统能够正常运行，设备各项性能指标符合生产工艺要求，确保生产出质量合格，稳定的纯化水，特制订本验证方案，对纯化水制备系统进行验证。
3.适用范围
本方案适用于本公司的FIS-1000反渗透纯化水系统的安装确认、运行确认和性能确认。
4.验证依据：
《药品生产质量管理规范》2010版
《药品生产验证指南》2003版
“纯化水系统标准操作规程”文件编号：
5.接受标准：
5.1.纯化水质量标准（2010年药典标准）
表一
项目
接受标准
性状
无色的澄清液体，无臭，无味。
检
查
酸碱度
应符合规定
硝酸盐
≤0.000006%
亚硝酸盐
≤0.000002%
电导率
应符合规定
氨
≤0.00003%
不挥发物
≤1mg
不挥发物
≤1mg
重金属
≤0.00001%
微生物限度
细菌、霉菌、酵母菌总数≤80个/ml
6.验证小组职责
6.1验证小组组成
姓名
部门
职务
组长
设备工程部
经理
组员
设备工程部
设备管理员
质保部
经理
质保部
QA
生产技术部
经理
制水间
操作员
丸剂车间
车间主任
中心化验室
化验员
中心化验室
化验员
6.2职责
6.2.1组长
6.2.1.1.负责验证方案和验证报告的审核；
6.2.1.2负责验证工作的组织和协调，确保验证工作的顺利实施；
6.2.1.3负责组织验证过程中产生的偏差的调查和处理；
6.2.1.4负责验证前的人员培训。
6.2.2设备工程部
6.2.2.1负责验证方案和验证报告的起草；
6.2.2.2负责验证方案的实施，确保验证数据的真实性和完整性；
6.2.2.3.负责验证数据的汇总、分析；
6.2.2.4.参与验证过程中产生的偏差的调查和处理；
6.2.2.5负责参加验证前的人员培训。
6.2.3.生产管理部
6.2.3.1参与验证方案和验证报告的审核；
6.2.3.2协助设备工程部进行验证方案的实施，确保验证数据的真实性和完整性；
6.2.3.3协助设备工程部进行验证数据的汇总、分析；
6.2.3.4协助设备工程部进行验证过程中产生的偏差的调查和处理；
6.2.3.5负责参加验证前的人员培训。
6.2.4中心化验室
6.2.4.1.负责验证实施过程中与检测有关的活动，确保检验数据的准确性和有效性；
6.2.4.2参与验证方案和验证报告的审核；
6.2.4.3负责检测过程中产生的OOS的调查和处理；
6.2.4.4负责参加验证前的人员培训。
6.2.5质量保证部
6.2.5.1参与验证方案的审核；
6.2.5.2负责验证过程中各车间取样点的取样和送检。
6.2.5.3负责验证过程的监督和组织协调工作，确保验证数据的有效性；
6.2.5.4负责验证过程中产生的偏差的收集；
6.2.5.5负责组织验证过程中产生的偏差的调查和处理；
6.2.5.6负责组织验证小组成员参加验证前的人员培训，确保验证的顺利实施。
7.风险评估
根据新版GMP的要求，纯化水系统在验证前，应通过风险评估确定验证的范围和程度。
结合本公司采用的风险评估工具（FMEA），对本套纯化水系统的验证范围和程度做如下分析：
风险分级评分标准：
严重性
S
可能性
O
可检测性
D
风险优先级RPN=S×O×D
1
低
1
低
1
高
RPN≤7
低
可以接受，无需采取措施。
2
中
2
中
2
中
8≤RPN≤16
中
一定程度上接受，但应按风险优先级
采取措施，尽可能降低风险。
3
高
3
高
3
低
RPN＞16或严重程度＝4
高
不能接受，尽快采取措施降低风险。
4
关键
4
极高
4
极低
FMEA表
影响
因素
采取的措施前
风险级别
采取措施后
风险级别
危害
S
导致失败可能的原因
O
D
RPN
S
P
D
RPN
饮用水
微生物或其它项目超标
3
饮用水水质不合格
2
2
12
中
定期检测饮用水水质，确保饮用水符合标准要求
2
1
2
4
低
活性炭过滤器
导致有机氯不能有效去除
3
活性炭失效
2
2
12
中
根据管理规程定期更换活性炭，以确保活性炭的吸附性。
2
2
1
4
低
精密过滤器
导致大颗粒微粒进入反渗透膜堵塞反渗透膜。
3
精密过滤器损坏或堵塞。
2
2
12
中
定期检测反渗透膜的完整性，通过精密过滤器前后压差判断精密过滤器是否堵塞
2
2
1
4
低
制表人/日期：
审核人/日期：
批准人/日期：
阻垢剂
水不能及时软化导致反渗透膜大量钙镁离子沉积影响出水量或水质
3
阻垢剂不合格或失效
2
2
12
中
保持一定量的阻垢液量，并每次对购进的阻垢液进行检测确保质量合格
2
2
1
4
低
反渗透膜
导致生产的水微生物超标或产水量达不到要求
4
反渗透膜长期使用或长时间放置后染菌或结垢堵塞
2
2
16
中
严格按管理规程操作定期反洗如长期不用应按规程规定进行保存
2
1
1
2
低
巴氏消毒
导致微生物超标
4
板框式换热器损坏或换热的预期目的
2
2
16
高
按纯化水检测周期，定期检测纯化水储罐中的微生物接近警戒线要查清原因
2
2
1
4
低
呼吸器
导致呼吸器染菌或达不到空气过滤的目的，导致纯化水微生物超标
4
呼吸器未按规程要求进行定期清洗消毒
2
2
16
高
按工艺要求定期对储罐呼吸器进行消毒处理。
2
2
1
4
低
文件资料
误导操作导致纯化水不合格
3
操作性文件制定不正确误导操作
2
2
12
中
文件制定审核严格按管理规程要求进行，确保文件的正确性
2
2
1
4
低
人员培训
由于人员培训部到位，导致误操作
3
人员培训不到位误操作
3
2
18
高
除做好定期培训外，增加对操作人员执行力的检查
2
2
1
4
低
输送管道
导致纯化水输送系统水排不净，滋生微生物
3
纯化水输送管道安装不符合要求局部下沉或坡度不达标
2
2
12
中
输送管道安装一定要符合要求报纸一定的坡度，不能有局部下沉的情况
2
2
1
4
低
电导率仪
导致纯化水电导率超标
3
电导率仪损坏或检测部准确
2
1
12
中
安装仪表仪器管理规程定期校验和鉴定。
2
2
1
4
低
纯化水流速
由于水流速低导致微生物滋生
3
纯化水循环系统水流速到不到要求
2
2
12
中
按工艺要求确保纯化水输送系统流速不低于0.9m/s
2
2
1
4
低
制表人/日期：
审核人/日期：
批准人/日期：
8.验证时间
安装确认（IQ）：
_________年_______月______日至_________年_______月______日
运行确认（OQ）：
_________年_______月______日至_________年_______月______日
性能确认（PQ）：
_________年_______月______日至_________年_______月______日
（1）第一周期：
_______年______月_____日至_______年______月_____日
（2）第二周期：
_______年______月_____日至_______年______月_____日
（3）第三周期：
_______年______月_____日至_______年______月_____日
9.人员培训：
9.1人员培训确认
9.1.1.目的
确认参与验证的所有人员均经过必要的培训，熟悉设备的性能和验证的实施程序、突发事件或偏差的汇报及处理程序、验证过程中的注意事项、记录的填写等，确保验证数据的真实性、准确性和有效性，确保验证工作的顺利实施。
9.1.2.方法
9.1.2.1.验证前培训的组织和实施
Ø现场QA负责组织验证小组人员按时参加培训，填写培训记录；
Ø项目验证组长负责验证前的人员培训；
Ø项目小组成员负责按时参加验证前的人员培训。
9.1.2.2.确认方法
检查人员培训记录，并将检查结果填写在“9.1.4”的表格中。
9.1.2.3.可接受标准
验证项目小组成员培训出勤率100%，考试合格率100%。
9.1.2.4.记录
培训时间：
年月日
姓名
部门
考核方式
考试成绩
符合要求
设备工程部
提问
□是□否
设备工程部
提问
□是□否
设备工程部
提问
□是□否
生产技术部
提问
□是□否
质量保证部
提问
□是□否
QC
提问
□是□否
QC
提问
□是□否
QA
提问
□是□否
操作工
提问
□是□否
出勤率，%
考试合格率，%
填表人/日期：
复核人/日期：
9.1.2.5.偏差描述及结果确认
确认人/日期：
10.文件确认
10.1目的
确认验证所需文件、资料齐全，满足验证要求。
10.1.1方法：
按下面所列文件清单进行逐项检查。
序号
文件名称
文件编号
检查结果
已批准√未批准×
最新版√
过期×
1
纯化水系统标准操作规程
2
纯化水系统清洁消毒标准操作规程
3
纯化水系统维护保养标准规程
4
呼吸器清洁消毒标准操作规程
5
纯化水检验标准操作规程
6
纯化水质量标准
7
8
填表人/日期：
复核人/日期：
10.1.2.可接受标准
所有验证所需文件均已经过批准生效，且为最新版本。
10.1.3.偏差描述及结果确认
确认人/日期：
10.2仪器仪表确认
10.2.1目的
确认验证所需仪器、仪表已经过校验，且在校验有效期内，以保证确认结果的准确性。
10.2.2.确认方法
检查验证所用仪器、仪表是否已经校验，有校验证书，且在有效期内，并将检查结果填写在“10.2.4”的表格中。
10.2.3.可接受标准
验证所需仪器、仪表均经过校验，有校验证书，且在有效期内。
10.2.4.确认记录
仪器、仪表名称
型号
编号
校验证书编号
校验结果
有效期至
电导率仪
流量计
流量计
流量计
流量计
压力表
压力表
压力表
填表人/日期：
复核人/日期：
9.3.1偏差描述及结果确认
确认人/日期：
11.安装确认
11.1安装确认所需文件资料：
设备工程部在设备开箱验收后建立设备档案，整理使用说明书等技术资料，
归档保存（见表1）
资料名称
设备档案编号
存放处
系统流程原理图、使用说明书
纯化水系统安装调试记录
设备及管道材质报告单
设备开箱验收单
11.2关键性仪表及消耗性备品：
列出关键性仪表及消耗性备品的目录（附件2）、汇总统计、作为纯化水系统的关键资料，用来与仪器以后的变动作比较。
11.3纯化水制备装置的安装确认：
11.3.1纯化水系统制水设备的安装确认：
主要包括：
多介质过滤器、活性碳过滤器、一级反参透装置、二级反渗透装置、水泵、巴氏消毒器等。
应检查的项目包括：
（1）饮用水供应是否符合要求。
评价标准：
符合国家饮用水质量标准。
（2）电气部分是否符合要求。
评价标准：
电源380V、50HZ,绝缘电阻>1MΩ并有良好接地。
（3）管路连接是否符合要求。
评价标准：
管道采取循环布置、并有一定倾斜度，使用点装阀门处的“死角”段长度加热系统不得大于3倍管径。
（4）仪表连接是否符合要求。
评价标准：
仪表连接正确、稳固、无松动。
（5）各种过滤器的安装、连接是否符合要求。
评价标准：
贮水罐上的过滤器用0.2m疏水性的通气过滤器消毒。
以上项目安装情况检查记录于（附件3）。
11.3.2管道分配系统的安装确认：
管道分配系统的安装确认应包括以下工作：
（1）管道、阀门材质及加工质量确认：
评价标准：
管道采用304不锈钢管材、内壁电抛光并作钝化处理。
阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。
检查结果记录于（附件4）。
（2）管路试压确认：
评价标准：
用去离子水试压，实验压力为工作压力的1.5倍，各接头在实验压力下应无渗漏。
检查结果记录于附件5。
（3）管道清洗、钝化、消毒：
a.纯化水循环预冲洗：
将贮液罐、水泵、流量计与需钝化的管路连接成一个循环通路，在贮液罐中注入足够量的纯化水，开启水泵进行循环，循环15分钟后打开排水阀，边循环边排放。
b.碱液循环清洗：
将氢氧化钠（化学纯）用热水（温度在70℃以上）配制成1%（w/v）的溶液，用水泵循环30分钟以上，打开排水阀，排放碱液。
c.冲洗：
将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀，边冲洗边排放，排放时间应不少于30分钟，直至各出水口纯化水的电导率与贮液罐中纯化水的电导率一致。
d.钝化：
将硝酸（化学纯）配制成8%的酸液，在49～52℃温度下循环60分钟后排放。
e.冲洗：
用常温纯化水冲洗，时间不少于5分钟，直至进、出口纯化水的电导率一致。
f.消毒：
按《纯化水系统清洁、消毒标准操作规程》对纯化水贮水罐及输送管道进行消毒60分钟。
以上管道清洗、钝化、消毒过程及参数记录于（附件6、7、8）。
g.贮罐通气过滤器气泡点试验：
按过滤器气泡点试验测试规程，检测安装在贮水罐上的通气过滤器的完整性。
试验结果记录于（附件8）。
11.4仪器仪表校正：
列出纯化水系统所有仪器、仪表清单，包括电导率仪、压力表、流量计、温度控制/记录仪等，确定校正周期，并按规定程序进行校正（校正记录见附件1）。
11.5安装确认所需的操作规程：
《纯化水机组标准操作规程》
《纯化水系统清洁、消毒标准操作规程》
《纯化水质量标准》
《纯化水检验标准操作规程》
11.6偏差描述及结果确认
确认人/日期：
11.7结论
确认人/日期：
12.运行确认
12.1目的
证明制水系统及其各项技术参数能够达到设计要求及生产工艺要求，终端产水水质符合《中国药典》（2010年版）对纯化水的要求。
12.2方法
12.2.1检查制水系统主体设备运行情况，测定系统参数。
12.2.2检查系统每个部件的运行情况，包括加药系统、机械过滤器、活性炭过滤器、一级反渗透系统、二级反渗透系统等运行是否正常。
12.2.3确认系统运行正常后，连续3天从反渗透装置出口入处取样，检测纯化水的理化和微生物指标。
12.2接受标准
纯化水系统的反渗透装置出口处的纯化水指标均应符合《中国药典》（2010年二部）对纯化水的理化和微生物要求。
12.3记录（见附件）
附件9单元设备运行确认表
附件10各单体设备自动运转确认表
附件11纯化水水质运行确认记录
12.4偏差描述及结果确认
确认人/日期：
12.5结论
确认人/日期：
13.性能确认
13.目的
确认纯化水系统能够连续生产并向各使用点输送符合《中国药典》（2010年版二
部）纯化水要求和公司工艺用水要求的纯化水。
13.1范围及检测项目
13.2范围：
（制水间及各生产车间取样点编号对照表见“附件12”）
Ø制水间：
总送水口、总回水口、贮罐
Ø各生产车间用水点
13.3检测项目
Ø依据：
《中国药典》（2010年版二部）
Ø项目：
纯化水全项理化及微生物指标
13.3周期
一般分三个阶段进行确认：
13.3.1第一阶段：
连续进行4个周期的监测，每个周期5天；
此阶段制水系统应连续运行、无故障；纯化水水质符合工艺用水要求。
13.3.2第二阶段：
连续进行4个周期的监测，每个周期5天；
根据第一阶段的监测结果制定SOP，并试运行。
13.3.3第三阶段：
连续进行一年的日常监测；
证明制药用水系统长期运行的稳定性，取样周期及消毒周期的科学性。
13.2监测频率
13.2.1第一阶段：
Ø第一周（5天）：
取样点
取样频率
监测指标
贮罐
1次/天
化学指标、微生物指标
总送水口
1次/天
化学指标、微生物指标
总回水口
1次/天
化学指标、微生物指标
各车间用水点
1次/天
化学指标、微生物指标
13.2.2第二周～第四周（5天/周）
取样点
取样频率
监测指标
贮罐
1次/天
化学指标、微生物指标
总送水口
1次/天
化学指标、微生物指标
总回水口
1次/天
化学指标、微生物指标
各车间用水点
1次/周
化学指标、微生物指标
13.2.3第二阶段（连续四周，5天/周）：
取样点
取样频率
监测指标
贮罐
1次/周
化学指标、微生物指标
总送水口
1次/周
化学指标、微生物指标
总回水口
1次/周
化学指标、微生物指标
各车间用水点
1次/月
化学指标、微生物指标
13.2.4第三阶段：
同第二阶段取样频率
13.3取样步骤
13.3.1用75%酒精棉球擦拭取样点阀门表面，进行消毒；
13.3.2打开阀门，使纯化水自然排放约2～3分钟；
13.3.3然后用75%酒精棉消毒手部及取样瓶外表面；
13.3.4用取样瓶接取水样，冲洗瓶内2次，装取所需水量、密封。
13.3.5粘贴样品标签，注明品名、批号、取样点编号、用途、取样人等。
13.3.6每个取样点取2份水样，分别用于理化和微生物检测。
13.3.7首先接取微生物检测用水样，然后再接取理化检测用水样。
13.4清洁、消毒确认
13.4.1目的
确认纯化水贮罐及输送管道的清洁、消毒程序合理；清洁、消毒周期科学，可以确保纯化水在清洁及消毒周期内的水质符合《中国药典》（2010年版二部）对纯化水的要求和公司工艺用水水质要求。
13.4.2方法：
13.4.2.1性能确认前，首先将各使用点阀门关闭。
13.4.2.2然后将换热器打开，等回水温度达到80度后，计时循环1小时。
13.4.2.3周期：
每周对纯化水储罐及管路进行消毒。
13.4.2.4接受标准：
车间各取样点的水质符合工艺用水要求。
13.5在线水质监测
13.5.1目的
确认纯化水系统在性能确认期间，总送水、总回水和贮罐的水质能够持续、稳定的符合纯化水水质要求。
13.5.2范围
制水间的总送水、总回水和贮罐
13.5.3监测项目和频率
13.5.3.1监测项目：
RO2后的电导率、性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐
13.5.3.2监测频率：
1次/2小时
13.5.3.3方法
制水间操作人员按监测频率取样，监测各取样点的水质，并填写相关记录。
13.6偏差描述及结果确认
确认人/日期：
13.7结论
确认人/日期：
14变更及偏差处理
14.1验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组对偏差和变更进行调查，分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。
14.2所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。
14.3偏差处理单和变更单经过批准后其原件存Q
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