药学副高生物药剂学与药动学.docx

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药学副高生物药剂学与药动学

口服药物的吸收

考点详解

药物的转运机制

（一）生物膜的结构生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。

生物膜是主要由类脂质、蛋白质和少量多糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。

（二）药物跨膜转运机制

药物在体内的主要转运方式是被动转运中的单纯扩散。

1.被动转运

（1）概念：

指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为动力。

（2）特点：

①不消耗能量；②不需要载体；③不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象；④当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止。

2.易化扩散

（1）概念：

易化扩散又称为促进扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。

（2）特点：

①需要载体参与；②结构特异性；③饱和现象；④顺浓度梯度扩散，不消耗能量。

（3）举例：

在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散。

3.主动转运

（1）概念：

主动转运是指药物借助载体或酶促系统，从生物膜低浓度侧向高浓度侧转运的过程。

主动转运是人体重要的物质转运方式之一。

（2）特点：

①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；③需要载体参与，载体物质通常对药物有高度的选择性，因此，结构类似物能产生竞争性抑制作用，它们竞争载体的结合位点，影响药物的转运和吸收；④主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较低时，载体的量及活性相对较高，药物转运速度快；当药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度慢，甚至转运饱和；⑤受代谢抑制剂的影响，如2-硝基苯酚、氟化物等物质可抑制细胞代谢而影响主动转运过程；⑥有吸收部位特异性，如维生素B2和胆酸的主动转运仅在小肠的上端进行，而维生素B12在回肠末端吸收。

主动转运药物转运的速率过程可以用米氏方程描述。

（3）举例：

K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型，都是以主动转运方式通过生物膜。

4.膜动转运

（1）概念：

膜动转运是指通过细胞膜的主动变形，将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。

被摄取的药物为液态称为胞饮作用；被摄取的药物为大分子或颗粒状物则称为吞噬作用。

（2）举例：

脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等通过膜动转运透过生物膜。

非口服药物的吸收

考点详解

注射给药

（一）注射给药的途径静脉注射（iv）、动脉注射（ia）、皮内注射（ic或id）、皮下注射（sc）、肌内注射（im）、关节腔内注射和脊髓腔注射。

除了血管内给药没有吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射都有吸收过程。

1.静脉注射

（1）静脉注射是将药物直接注入静脉血管进入血液循环，不存在吸收过程，注射结束时的血药浓度最高，作用迅速。

（2）静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般为5-50ml，后者用量可大至数千毫升，注射溶媒常为水或乙醇。

2.肌内注射

（1）肌内注射存在吸收过程，药物先经结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴进入血液循环。

（2）药物以扩散和滤过两种方式转运，通过生物膜速度快。

脂溶性药物扩散后通过毛细血管内皮吸收，水溶性药物主要通过毛细血管壁上的细孔进入血管。

（3）一般吸收程度与静注相当，但少数药物吸收不比口服好。

如难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。

（4）肌内注射容量一般为2-5ml。

3.皮下注射与皮内注射

（1）皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌内注射慢，甚至比口服慢。

（2）需延长药物作用时间时可采用皮下注射。

皮内注射吸收差，只适用于诊断与过敏试验。

4.其他部位注射

（1）动脉注射：

是将药物直接注入动脉血管，不存在吸收过程和肝首过效应。

（2）鞘内注射：

是将药物直接注射到脊椎腔内，可以避免血-脑屏障和血-脑脊液屏障，提高脑内的药物浓度，有利于脑部疾病的治疗。

（3）腹腔内注射：

药物通过门静脉吸收进入肝脏，因此存在首过效应。

由于腹腔注射存在一定的危险性，故仅用于动物试验。

（二）影响注射药物吸收的因素1.生理因素的影响

（1）机体的生理因素主要影响药物的被动扩散和注射部位的血流。

（2）注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量是三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌。

（3）局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。

2.药物理化性质的影响分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。

3.剂型因素药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：

水溶液＞水混悬液＞O/W乳剂＞W/O乳剂＞油混悬液。

药物的分布

考点详解

药物分布的概述一、基本概念与意义

（一）表观分布容积1.概念：

表观分布容积（V）是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，它是指假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度分布时所需的体液总容积。

2.意义：

（1）进行血药浓度与药量的换算；

（2）可推测药物在体内的分布情况，如药物和蛋白结合的程度、药物在组织中分布的程度。

（3）表观分布容积大，组织中浓度＞血药浓度，药物排出慢；表观分布容积小，组织中浓度＜血药浓度，药物排出快。

（二）血浆蛋白结合率1.概念：

药物与血浆蛋白结合的程度，即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。

2.形式：

药物进入循环后，有两种形式：

游离型和结合型。

结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性。

3.蛋白种类：

（1）血浆蛋白有：

清蛋白（白蛋白）、β-球蛋白、酸性白蛋白等；

（2）一般规律：

酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与α1-糖蛋白结合；4.特点：

可逆性；饱和性；竞争性。

（三）组织分布与药效1.药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。

2.药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速；药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强且越持久；药物在靶部位停留时间越长，药效就越持久。

（四）组织分布与蓄积1.概念：

长期连续用药时，机体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。

2.原因：

产生蓄积的原因主要是药物对该组织有特殊的亲和性，此时常可看到药物从组织返回血液循环的速度比其进入组织的速度慢，该组织就可能成为药物的贮库，也可能导致蓄积中毒。

3.临床意义：

（1）临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。

但药物长时间滞留组织内的蓄积现象并不是所期望的。

（2）当反复用药时，由于体内解毒或排泄功能的改变，使药物在体内蓄积过多而产生蓄积中毒。

对于肝功能不全的患者，可能会造成严重后果。

药物的代谢

考点详解

药物代谢酶和代谢部位

（一）药物代谢酶系统：

特异性代谢酶、非特异性药酶

（二）药物代谢的部位：

主要是肝，还有肾、胃肠道、皮肤和肺（三）首关效应：

肝首关效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。

药物的排泄

考点详解

药物的肾排泄

（一）肾小球滤过1.受肾功能的影响，肾功能下降使药物排泄减慢；2.易引起蓄积中毒；

（二）肾小管分泌（主动转运）竞争分泌通道，举例：

丙磺舒与青霉素（三）肾小管重吸收（被动转运）1.受尿液pH与药物解离度的影响；2.“酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄”（四）肾清除率肾清除率=肾小球滤过率+肾小管分泌率-肾小管重吸收率。

药动学概述

考点详解

一、定义药动学是应用动力学的原理，采用数学处理的方法定量地研究药物在体内的吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄诸过程动态变化规律的一门科学。

药物应用的药动学基础

考点详解

一、一室模型血管内给药的药动学

（一）一室模型静脉注射单次给药的药动学1.一室模型药物静脉注射后很快在体内达到分布平衡，药物的体内过程基本上只有消除过程。

2.一室模型一次静脉内给药的药动学：

3.血药浓度与时间的关系为：

C=C0•e-kt；对数方程为：

lnC=lnC0-kt。

4.一室模型药物静脉注射后血药浓度与时间关系的对数方程为线性方程，因此由血药浓度数据的回归直线的斜率可以求得消除速度常数k，斜率=-k/2.303；5.根据式t1/2=0.693/k计算消除半衰期t1/2；6.根据式V=X0/C0计算表观分布容积V；　　7.根据式Cl=k•V计算总清除率Cl；　　8.药时曲线下面积可按下式计算。

（二）一室模型静脉滴注单次给药的药动学1.静脉滴注是指以缓慢、近乎恒定的速度向静脉血管内给药的一种方式。

一室模型药物静脉滴注后血药浓度与时间的关系式为：

式中C为t时刻的血药浓度，k0为滴注速度。

由公式可见，滴注初始C值迅速增大，随后增大速度逐渐减小，最后趋于一个恒定的浓度值，称为稳态血药浓度，或坪浓度，用Css表示。

 2.静脉滴注时，达到Css以前的血药浓度C始终小于Css，任何时间的C值都可用Css的某一分数来表示，称为达稳态分数或达坪分数，用fss表示。

临床需关心静脉滴注持续多少时间才能趋近稳态浓度，该时间的计算公式为：

　　T=-1.44•t1/2•ln（1-fss）　　由公式可看出，达到稳态Css所需要的时间与药物的t1/2成正比，t1/2越短，达到稳态的时间越快；而与滴注速度k0的快慢完全无关。

3.临床常常希望了解静脉滴注停止以后的某个时刻体内的血药浓度情况，此时将静脉注射与静脉滴注的公式整合在一起，可以得到静脉滴注T时间后t时刻的血药浓度C与时间的关系式。

新药的药动学研究

考点详解

一、药动学与新药研发的关系

（一）阻碍创新药物开发成功的药动学性质有：

不易通过肠黏膜吸收、首过效应较大、生物利用度低、半衰期太短、消除太快、不易通过生物膜进入靶器官、形成毒性代谢物。

（二）新药的临床药动学是研究新药在人体内吸收、分布和消除的变化规律和作用特点；揭示疾病对药物体内过程的影响规律，考察联合用药的药物相互作用等，其目的是为拟订新药临床试验的给药方案提供参考资料，为制订新药上市后的临床治疗方案提供重要依据。

药物制剂的生物等效性与生物利用度

考点详解

一、基本概念与意义

（一）生物利用度生物利用度是指药物制剂中，主药成分进入血液循环的速度和程度。

（二）生物等效性是指药学等效剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异。

无统计学意义。

（三）药学等效性两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则互为药学等效。

具有药学等效性的药物制剂互称为药学等效剂。

（四）主要的生物利用度参数1.达峰时间tmax血管外给药后达到最高血药浓度所对应的时间。

tmax可以作为药物吸收速度的近似指标，当药物吸收速度增大时，tmax值减小。

2.达峰浓度Cmax血管外给药后达到的最高血药浓度。

对于许多药物，其药理作用和血药浓度之间存在一定的关系，Cmax是药物吸收能否产生疗效的指标，也是评判出现药物中毒的指标。

3.AUC即血药浓度-时间曲线下面积，是药物生物利用度高低的指标，反映活性药物进入体循环的总量。