非小细胞肺癌的放疗新技术.docx
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非小细胞肺癌的放疗新技术
非小细胞肺癌的放疗新技术
——三维适形和束流调强放疗
一、引言
在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，对局部病灶和远处转移都需要引起重视，因为这两方面都是NSCLC能否治愈的关键。
对NSCLC的胸内病灶，外科手术治疗是首选，但是只限于早期患者。
而对局部晚期的NSCLC的治疗放疗占主导地位。
然而过去二十年的治疗结果显示，放疗甚至联合化疗病人治疗后的5年生存率也令人失望，只有大约10%左右。
在我国目前还没有进行肺癌普查，确诊为肺癌的病人中，大约只有三分之一能够行手术治疗，三分之一的是局部晚期病人，余下三分之一是已经有远处转移的病人。
因此放疗在局部晚期病人的治疗中应该起非常重要的作用，同时也可应用于术后治疗和对IV期病人的姑息性治疗。
在过去十年中，随着放射技术的革新，放疗的疗效有了显著的改善。
因而，放疗在肺癌的治疗中益发重要。
近十年来，随着计算机技术在影像诊断和放疗领域中应用的进展，一种新兴的技术出现了，这就是三维适形放疗（3DCRT）和调强放疗（IMRT）技术。
这些新技术是在一个多世纪放疗的历史上，一个革命性的技术创新。
这些新技术是建立在计算机技术在放疗过程应用的基础上，包括肿瘤、正常组织和器官的三维结构重建，同时包括放疗计划的制定、剂量计算、计划验证、放疗实施、过程记录、质量保证和质量控制等各个方面。
所有这些技术使得放疗更加精确，而且放疗剂量可以更好的集中在肿瘤上，而使肿瘤周围的正常组织受量降到最低。
这样能够在不增加正常组织受量，不增加放疗并发症的情况下，实施剂量递增，从而得到更高的肿瘤局控率。
3DCRT的基础是三维多野照射，每个射野都聚焦在同一点也即肿瘤中心。
通过放疗计划设计系统（TPS），这些射野可以被精确的设计达到杀灭肿瘤和避免正常组织过高受量目的。
3DCRT适用于大多数不规则形状的凸形肿瘤。
但是对于外形极不规则的肿瘤，尤其是凹形肿瘤或与重要脏器紧密联系的肿瘤，3DCRT仍不能完全满足需要。
在这些情况下IMRT是最好的选择。
IMRT是在多野照射的基础上，根据肿瘤的情况每个野给不均匀的剂量，通过调节剂量强度达到适形照射的要求。
对NSCLC，用常规放疗技术，病人能耐受的最大肿瘤剂量为60~64Gy（常规分割）。
更高的剂量将引起急性放射性肺炎、后期肺纤维化等严重的放射并发症。
然而对NSCLC，60~64Gy的剂量在大多数情况下只能抑制肿瘤一段时间而不能长久控制肿瘤。
根据放射生物学研究，如完全杀灭临床5cm的NSCLC病灶需要90Gy以上的剂量。
不幸的是，常规放射技术要达到这个剂量是不可能的。
现在由于有了3DCRT和IMRT，可以显著提高对NSCLC的照射量，同时并不增加肿瘤周围正常组织和危险器官的受量。
十多年的临床实践已经证明了3DCRT和IMRT技术在治疗NSCLC中有益的价值。
二、关于3DCRT的临床研究
（一）局部晚期NSCLC
过去十几年中，有很多关于NSCLC的3DCRT治疗的临床研究发表。
所有资料均证明3DCRT能够改善肿瘤的局控率、提高病人的生存率，同时放疗的毒副反应控制在耐受范围以内。
表1总结了最近发表的一些局部晚期NSCLC治疗的结果。
大多数研究都是3DCRT联合化疗，这是因为由于晚期病例有很高的远处转移率，化疗是不可缺少的。
如表1所示，肿瘤放疗剂量大约增加到了70Gy左右，这比常规放疗技术有了显著提高。
可能由于较高剂量的原因，中位生存期超过了15个月，2年的总生存率达到40%左右，其中多数患者是III期病人。
而用常规放疗技术，病人的中位生存期是8~10个月，2年的总生存率约为20%。
虽然放射总剂量达到了常规放疗技术条件下病人无法耐受的剂量，但是大多数病人都能耐受，放疗的主要毒副作用是食道和肺的反应。
表1局部晚期NSCLC3DCRT治疗的效果
作者
病例数
放疗方式
中位生存时间/生存率
并发症
WuKL2003[1]
50II~III
75Gy（69-78）/42Gy后加量3Gy/fx
18月;1年62%,2年44%
食管III,4%,肺III,2%
ThirionP2004[2]
25I~III
72Gy/3Gy/fx
1年68%
食管III,8%
RenganR2004[3]
72III
<64Gy
≥64Gy
<64Gy:
15月;1年，2年局部失败61%和76%≥64Gy:
20月;1年和2年局部失败27%和47%
BradleyJ2005[4]
179I~III
70.9-83.8Gy/2.15Gy/fx
18月局控率50-78%
WolskiMJ2005[5]
68II~III
RT+CT
17月;2年40%,5年14%
食管和肺III级21%
KimYS2005[6]
135IIIb
70.2Gy（加量）+化疗
17月;2年37%
骨髓>2,19%
KongFM2005[7]
103I~III
63~103Gy/2.1Gy/fx+化疗（19%）
19月;5年13%
关于放射的分割方法，大多数研究应用的还是常规分割。
但是有用加速放疗的趋势。
由于3DCRT可以使剂量集中在肿瘤上并减少心脏和肺的受量，正因如此，在相对短的疗程中应用大分割剂量和高的放射总剂量成为可能。
根据放射生物学研究，相同的剂量，在较短的疗程给予，对肿瘤有更高的消灭效应。
NSCLC细胞在放疗的后程，约放疗开始后的4周增殖加速，因此在这个时候加速照射杀灭效应更强。
然而对心脏、肺等正常组织，由3DCRT技术减少了对它们的剂量，放射损伤不会明显增加。
下面是三个详细的临床试验资料。
最大的得到很好实施的临床试验是RTOG9311[4]。
这是一个I/II期前瞻性剂量递增试验，通过对急性和后期放射反应的评价，得出了应用3DCRT技术后NSCLC病人的最大耐受放射剂量（MTD）。
共有197个病人参加试验，通过治疗计划计算V20（接受大于20Gy的肺体积占全肺体积的百分比）。
根据放射递增的剂量将病人分层。
1组：
V20<25%；2组：
25%≤V20≤36%；3组：
V20>36%。
剂量递增从70.9Gy/33次开始，最高剂量达到90.3Gy。
第3组由于严重毒副作用提前结束。
急性毒副反应包括体重减轻、恶心、血液学毒性、食道炎和肺的毒副作用。
1组总剂量分别为70.9、77.4、83.8和90.3Gy，病人在18个月时3级以上的食管损伤率分别是8%、0%、4%和6%。
2组总剂量为70.9和77.4Gy，病人的3级以上的食管损伤率分别为0%和5%。
1组和2组各剂量组的局控率和总生存率相似。
局控率达到50％~78%。
31个病人发生了区域淋巴结复发，有12个病人在未照射的淋巴区内淋巴结复发，14个病人在照射区域内的淋巴结复发，2个病人既有未照淋巴结复发又有照射区淋巴结复发。
总之，运用3DCRT技术，1组病人照射剂量可以安全的提高到83.8Gy，2组病人可以提高到77.4Gy。
90.3Gy的最大剂量产生的放射毒性太大，有2例放射相关死亡，因此这个剂量不能耐受。
没有预防照射的选择性淋巴结转移率低于10%，这表明选择性淋巴结的预防性照射不是必需的。
另一个是韩国学者的一项前瞻性研究，共有135名IIIb期病人入组［6］。
试验目的是评价3DCRT联合紫杉醇/顺铂同步放化疗的有效性和毒副作用。
放疗总剂量为70.2Gy，1.8Gy/次，5次/周，连续8周，同时联合化疗。
化疗是每周紫杉醇40mg/m2加顺铂20mg/m2，连续8周。
所有病人常规放疗41.4Gy后做3DCRT放疗。
总缓解率是75%，包括2例完全缓解。
失败的主要原因是局部复发和远处转移。
两年的总生存率和无进展生存率分别是37%和18%。
总的中位生存期和无进展生存期分别是17个月和9个月。
有19%的病人血液系统毒性大于2级，严重的非血液毒性很少见。
第三篇论文是密西根大学的Kong和她的同事们发表的［7］。
他们研究了高放射剂量是否可以改善NSCLC局控率和生存率的问题。
有106个新发或复发I~III期病人入组，接受的照射剂量为63~102Gy，应用3DCRT技术，2.1Gy/次。
19%的病人接受了新辅助化疗。
中位生存期是19个月，5年生存率是13%。
多因素分析显示：
体重下降（P=0.011）和放疗剂量（P=0.0006）与生存率显著相关。
放疗剂量为63~69Gy、74~84Gy、92~103Gy的病人的5年生存率分别是4%、22%、28%，5年局部控制率分别是12%、35%、49%。
（二）I期NSCLC
I期病人的治疗首选手术治疗。
但是对由于年龄大、伴有心血管疾病、麻醉禁忌不能接受手术和拒绝手术的病人，放疗可作为有效的替代治疗手段。
表2~3列出了近期发表的对I期NSCLC病人做3DCRT治疗和立体定向放疗的结果。
表2列出的试验是运用2~3Gy/次，每周5次照射，结果相当不错。
表2I期NSCLC病人3DCRT治疗的结果
作者
病例数
放疗方式
中位生存时间/生存率
并发症
RosenzweigKE2001[8]
32
72.2Gy
30月;2年54%,5年33%
LagerwaardFJ2002[9]
113
60Gy/2~3Gy/fx
20月;1年71%,3年25%,5年12%
肺II-IIISWOG6%
BradleyJD2003[10]
56
70Gy（60~84）/1.8~2Gy
1年73%,2年51%,3年34%;局控率1年88%,2年69%,3年63%;无远处转移1年90%,2年85%.3年81%
表3I期NSCLC病人立体定向放疗的结果
作者
病例数
放疗方式
中位生存时间/生存率
并发症
UematsuM2001[11]
50
50~60Gy/5-10次/1-2周
随访30月;3年总生存率86%;局部控制率94%
骨折2;胸痛6
TimmermanR2003[12]
37（75岁）
8~20Gy/3次,MTD>60Gy
6例复发（随访15.2月）
肺III1;
OnishiH2004[13]
35（78岁）
60Gy/10次/5~8天,呼吸控制
2yr总生存率58%
CTC>II,9%;
SongDY2005[14]
17
35Gy（9~15Gy/3次，1天1次）
急性I-II,2;后期III粘连1
Laqerwaad等［9］报道113例I期NSCLC病例，他们用3DCRT技术，只照射肿瘤而不做选择性淋巴结照射。
总剂量为60Gy或更高，一日一次，每次2~3Gy。
中位生存期是20个月，1、3、5年的生存率分别是71%、25%、12%。
30%的病人死于局部疾病进展，22%的病人死于远处转移。
有6.2%的病人发生了2~3级的急性放射性肺炎。
局部无进展中位生存时间是27个月。
1年和3年局部无进展的病人分别占85%、43%。
多因素分析显示：
T分期与远处转移显著相关（P=0.005）。
华盛顿大学的Bradley回顾性研究了56例因不能手术而采用3DCRT放疗的I期病人，用以研究选择性淋巴结照射的价值［10］。
所有病人的中位照射量70Gy（等中心处），每日剂量1.8~2Gy。
22病人行区域淋巴结照射，剂量45~50Gy。
其余33个病人只照射原发病灶。
结果显示，1、2、3年局控率分别是88%、69%、63%，1、2、3年疾病特异生存率分别是82%、67%、51%，1、2、3年的总生存率分别是73%、51%、34%，1、2、3年的无转移生存率分别是90%、85%、81%。
这项研究显示只有放射剂量与总生存率相关。
病人是否接受选择行淋巴照射在总生存率和疾病特异性生存率方面的差异没有统计学意义。
33个未做选择性淋巴照射的病人中有2例发生区域淋巴结转移，这表明这种情况并不常见。
许多不能耐受手术的I期病人死于其他原因。
因此，不进行区域淋巴照射并不影响最后结果。
除了常规分割以外，很多作者尝试用立体定向放疗I期NSCLC，他们采用大分割照射。
大分割照射的特点是分割次数减少，增加每次的分割剂量。
这种放疗方式基于以下两点考虑设计：
一是大多数病人是老年人，行动不便，较少的照射次数容易被病人和家属接受。
二是大剂量分割有更好的杀灭肿瘤的效应。
关于立体定向放疗的临床试验显示对I期NSCLC有较好疗效。
日本的Uematsu做的试验的规模最大，包括50个病理证实的I期NSCLC病人［11］。
大多数病人立体定向放疗采用的分割方式是50~60Gy/5~10次/1~2周。
通过CT评价，局部无进展率是94%（47/50）。
50个病人3年总生存率是66%，29个可手术病人的3年总生存率是86%。
其3年疾病特异性生存率是88%。
没有明确的相关的副反应，只有2个病人发生了不严重的骨折，6个病人出现了胸痛。
2003年印第安那大学的Timmerman报道的分割剂量最大［12］。
该研究的目的是获得大分割放疗时，病人能耐受的MTD。
他们在两周多的时间内给予3次分割照射，每次8Gy，最高递增到20Gy/次（总剂量60Gy）。
有37例I期NSCLC病人接受了这种放疗，中位年龄75岁，中位KPS80分。
一个病人发生了3级放射性肺炎，另一个病人有3级缺氧。
在所有的病人中没有观察到心肺功能的下降。
放疗有效率为87%（完全缓解为27%）。
2005年该研究数据有了更新。
T1期病人没能获得MTD（60Gy），但是T2期肿瘤大于5cm的病人，MTD达到72Gy。
剂量限制性毒性主要表现为支气管炎、心包积液、组织缺氧和放射性肺炎。
19个T1期病人中4个局部复发，28个T2期病人中6个局部复发。
有9个复发病人的分割剂量在16Gy以下，更高剂量照射只有1例复发。
这个研究证明：
大剂量分割，照射3次，病人可以耐受，并得到很好的局控率。
总之，对于I期NSCLC不能耐受手术和拒绝手术的病人，放疗可推荐给病人选择的一种治疗方法。
常规分割和大剂量分割都得到了很好的结果。
但是放疗的最佳分割方式需要进一步探讨。
大剂量分割更容易被老年或伴有严重合并症的病人接受。
至于放疗范围，只对CT显示的原发病灶和转移淋巴结进行照射，预防性淋巴结的照射是不必要的。
（三）放射性肺炎
放射性肺炎是3DCRT的主要治疗并发症。
大于RTOG3级的放射性肺炎是严重的并发症。
因此，在设计放疗计划时应优先考虑避免放射性肺炎的发生。
因此人们在努力寻找能够有效预测放射性肺炎的3维的剂量学参数。
Claude［16］等报道了一项NSCLC病人3DCRT放疗后发生放射性肺炎的前瞻性研究。
该研究评价了96个接受3DCRT的IA期到IIIB期的病人。
放疗后6~8周根据Lent-Soma分级对病人放射性肺炎进行评价。
评价因子包括肺平均剂量（MD）和几个剂量级的剂量体积直方图（DVH）阈值。
6周时40个病人（44%）出现了1级以上的放射性肺炎，其中7个病人为2级以上放射性肺炎。
年龄、MD、V20、V30与放射性肺炎（≥1级）的发生显著相关。
根据20~40Gy不同的放疗剂量确定的DVH阈值可以预测放射性肺炎。
对于2级以上的放射性肺炎，只有MD、V20、V30与增加的肺毒性相关。
Yorke［17］做了一项78个NSCLC病人的3DCRT剂量递增研究。
放疗后6个月内有10个病人出现3级以上的放射性肺炎。
相关性最大的变量是同侧照射量小于20Gy的肺体积（0.005对同侧肺其他相关的因素包括V50、MD、f（dam），d（eff）；对全肺是V50、MD、f（dam）、d（eff）和正常组织并发症发生率（NTCP）；对下肺是V60、MD、f（dam）、d（eff）。
相关性最密切的是同侧肺的V5~V13。
Piotrowski分析了做3DCRT的NSCLC病人的放射性肺炎发生率与DVH各参数间的联系［18］。
62个病人接受了2Gy/次，5次／周，总剂量60Gy的放疗。
0~1级放射性肺炎的放生率48%（30人），2~3级放射性肺炎的发生率是52%（32人）。
Logistic回归分析显示所有的DVH参数都与放射性肺炎相关（P<0.01），其中最密切的是NTCP和V30（P=0.004）。
V20也有一定的相关性（P=0.007）。
所有DVH参数的相关性都有统计学意义（Spearman相关系数范围：
0.87~0.93）。
所观察的DVH参数中相关性最好的是V20和NTCP（r=0.93,P<0.001）。
另一方面，相关性最差但也有统计学意义的是V30和V20（r=0.87,P<0.001）。
（四）结论
在NSCLC病人的放疗中,3DCRT能够在常规分割放疗条件下（2Gy/次）把放疗剂量增加到70Gy以上。
病人可以耐受的剂量决定于受照正常肺组织的体积和总的照射剂量。
较高的放疗剂量对局部晚期的病人有更好的效果。
最严重的放疗并发症是放射性肺炎，可以通过剂量学参数进行预测。
放射性肺炎的预防是至关重要的。
三、关于IMRT在NSCLC的临床研究
尽管IMRT是最先进的放疗技术，到目前为止只有少数临床试验的研究发表。
然而大多数发表的研究都是关于IMRT和常规放疗技术以及3DCRT之间的剂量学参数比较。
IMRT没能应用到NSCLC病人的日常放疗中的原因大致如下：
（1）脏器移动的问题没有得到完全解决。
放疗过程中，肺癌随着病人的呼吸在身体的头尾等方向移动，尤其是下叶肺的肿瘤移动度最大。
通过透视和模拟机观察发现，肺癌在头尾方向的移动范围为1.5~3.0cm。
IMRT计划的强度设计是根据CT制定的，CT图像采集的是呼吸运动一个瞬间（时相）。
虽然4维CT能够采集不同呼吸相一系列的图像，并把它们融合起来，最终形成的PTV也是虚拟的，而不是真实的。
因此IMRT计划的调强谱和剂量不可能得到准确的执行。
（2）虽然IMRT能够减少心脏和肺的受量，表现出在剂量分布上的优势，但是对大多数NSCLC病人来讲采用3DCRT技术已经足够了，同时IMRT放疗计划的设计、实施和验证需要花费更多的时间和精力。
（3）对晚期病人来说治疗失败的主要原因是远处转移。
虽然IMRT可以提高局控率，但是病人最后死于远处转移。
从价效比的角度讲，IMRT并不值得应用。
尽管在NSCLC病人中应用IMRT技术还有较多问题需要解决，但是通过剂量学参数来比较IMRT和3DCRT技术，前者还是在提高肿瘤剂量、降低心脏和肺受量方面显示出了优势和优越性。
下面是近期出版的论文，IMRT主要应用于两个方面：
常规放疗后的加量，或全程应用。
韩国的Choi［19］通过评估几种加量放疗的剂量分布来研究经前后对穿野常规照射40Gy后的中央性肺癌应用IMRT技术加量的可行性。
该研究包括7个伴有纵隔淋巴结肿大的T3和T4期的病人。
分为加量24Gy组和加量30Gy组，每组通过3DCRT，5野、7野、9野的IMRT四种方式加量。
通过比较剂量学参数显示，与3DCRT相比，IMRT在两个加量计划中明显降低了V20（P＝0.007和0.032）。
四种方法的肺平均剂量在两个加量组没有差别。
IMRT加量计划的适形指数在两组中都低于3DCRT计划（P＝0.001）。
对于总的放疗计划，PTV和肺的剂量分布在各方法中没有差别。
结论是：
IMRT加量计划明显降低了V20和适形指数，但是从整个放疗计划来看，IMRT在肿瘤和肺中的剂量分布优势（如V20、适形指数）被抵消了。
因此，要实现IMRT对肺癌放疗的优势，IMRT技术应该全程应用而不是用于局部加量。
MDAnderson癌症中心做了一系列关于NSCLC病人IMRT放疗的研究［20］。
第一篇论文于2004年发表，共有41个III和IV期NSCLC的病人。
IMRT的计划设计是63Gy的剂量包绕95%的PTV，采用6MVX线9野等分共面照射方法。
结果显示，通过IMRT技术V10、V20值减少的绝对值的中位值分别是7%和10%。
相应的肺的平均受量下降2Gy以上，放射性肺炎的发生率下降了10%。
心脏和食道受量大于45~50Gy的体积和胸腔组织受量大于10~40Gy的体积都下降了。
IMRT计划中肺的V5和脊髓最大受量体积有微小的增大，这可能是由增加照射时间导致漏射剂量造成的。
因此，IMRT计划可以显著改善靶区受照范围，减少受低剂量照射的肺的体积。
正常组织受低剂量照射范围的增大可以通过选择合适的计划参数来控制。
IMRT技术中存在一个重要的问题，即较多的正常肺组织受到了低剂量的照射，这在长期存活的病人中可能增加患第二原发恶性肿瘤的几率。
来自MDAnderson的Liu等人对减少NSCLCIMRT治疗中肺和胸腔正常结构低剂量照射体积的可行性做了进一步研究［21］。
他们对10个I~IIIB期的NSCLC病人的常规3DCRT计划和IMRT计划进行回顾性的比较
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