慢性肾脏病患者妊娠的管理.docx

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慢性肾脏病患者妊娠的管理

慢性肾脏病患者妊娠的管理

慢性肾脏病（chronickidneydisease,CKD）并非妊娠禁忌证，但CKD患者妊娠仍存在较大风险，包括：

孕妇原有肾脏损害加重，发生急性肾损伤和妊娠相关肾脏病、尿蛋白增加、恶性高血压、子痫前期；胎儿宫内发育迟缓、早产和死胎的发生率也升高。

随着国家全面开放二胎政策，CKD患者的妊娠问题已成为临床医学的挑战。

因此，为了减少妊娠对母体肾脏的损害，减轻对孕妇和胎儿结局的不利影响，肾脏科和产科医师需要规范化评估CKD患者妊娠的风险，确定最佳妊娠时机，稳定患者病情，妊娠期严密监测以便早期发现孕妇和胎儿并发症。

2017年，中国肾脏病和产科领域专家借鉴国内外近期有关CKD妊娠临床研究文献及结合国内临床实践，制订了CKD患者妊娠指南，旨在指导CKD患者妊娠、加强妊娠管理、提高妊娠成功率、减少妊娠并发症、提高母婴存活率，改善我国CKD患者妊娠结局。

一、妊娠期肾脏的生理变化

女性在妊娠期肾脏会发生一系列生理性变化，如肾脏体积增大，肾小球和肾小管功能发生变化，肾血流量和肾小球滤过率显著增加至妊娠中期达到高峰（增加50%以上），体内的代谢产物排出也会增加，血清肌酐、尿素氮和尿酸水平会略低于非妊娠期。

二、肾功能评估

CKD的诊断标准为肾脏损害和/或eGFR˂60ml/（min·1.73m2）。

肾脏损害是指肾脏结构或功能异常，出现血液、尿液成分和影像学异常，肾组织出现病理形态学改变。

eGFR是评价肾功能的最好指标，因此，根据eGFR水平将CKD分为5期。

CKD1期：

eGFR≧90ml/min；CKD2期：

eGFR：

60～89ml/min；CKD3a期：

eGFR30～44ml/min；CKD3b期：

eGFR45～59；CKD4期：

eGFR15～29ml/min；CKD5期：

eGFR˂15ml/min或维持性透析。

目前临床常用的eGFR是基于血肌酐并应用MDRD或CKD-EPI公式计算的结果。

鉴于妊娠期肾脏生理的变化，CKD分期标准只适用于患者妊娠前的基础肾功能评估。

三、CKD患者妊娠风险评估

CKD患者的肾功能状况、是否合并高血压及蛋白尿相较于CKD病因对妊娠结局的影响较大，血压越难控制、CKD越晚期的患者妊娠，发生不良妊娠结局的风险越大，而在CKD病因中，狼疮性肾炎（LN）和糖尿病肾病等系统性疾病的影响最为显著。

1.CKD分期：

即使是CKD1期也是早产、小胎龄儿（SGA）和新生儿入住重症监护病房（NICU）治疗等不良妊娠结局的独立危险因素。

2.高血压：

CKD患者妊娠后高血压发生率进一步增加，CKD合并高血压患者并发子痫前期（PE）、肾功能恶化、死胎、胎儿生长受限（FGR）及早产率较CKD同期血压正常者明显增高，若血压不易控制或需要多种降压药物才可控制时，PE的发生率进一步增加。

3.蛋白尿：

大量蛋白尿导致母体低蛋白血症，可引起FGR、新生儿窒息、甚至胎死宫内等情况。

此外，肾病综合征会进一步加重孕妇高凝状态。

四、CKD患者妊娠时机

推荐CKD早期血压控制正常、蛋白尿定量<1g/24h的患者可考虑妊娠，但仍需认识到妊娠的风险。

以下CKD患者不推荐妊娠：

（1）CKDG3～G5期。

（2）高血压难以控制的患者，建议暂缓妊娠，直至血压控制正常后。

（3）伴有蛋白尿的患者，建议暂缓妊娠，直至经治疗后尿蛋白定量控制在＜1g/24h至少6个月。

（4）活动性LN增加肾病复发、早产和子痫前期的风险，不推荐妊娠，建议暂缓妊娠，直至疾病治疗达到完全缓解状态或病情稳定后接近完全缓解状态至少6个月。

（5）伴中重度肾功能损害的糖尿病肾病患者，不推荐妊娠。

五、透析和肾移植受者的妊娠

鉴于透析患者的生育能力下降，强化透析需每周透析时间增加到时超过36h，才能提高胎儿的活产率，且即使强化透析，患者妊娠风险仍然很高。

出现病理性妊娠后，药物或手术终止妊娠时孕妇大出血等风险明显增加。

同时由于国内透析条件的限制，目前不推荐血液透析和腹膜透析患者妊娠。

肾移植受者在医师的指导下，依据病情及治疗情况，择期妊娠。

大部分肾移植孕妇较非妊娠患者远期移植肾功能无显著差异，但不良妊娠结局的风险较健康人群高。

胎儿丢失率、PE及感染发生率高，尤其是妊娠前SCr˃150µmol/L，伴高血压和糖尿病的患者。

妊娠期移植排斥反应总体发生率仅为4.2%。

肾移植受者如有生育意愿，移植后需要一段稳定的时间，调整药物至妊娠相对安全的抗移植排斥方案，且不影响移植肾功能，降低妊娠期急性排斥的风险。

欧洲最佳实践指南推荐延迟到移植后24个月妊娠。

美国移植学会推荐移植后至少1年妊娠，并满足以下标准：

1年内无移植排斥反应；肾功能良好且稳定（SCr˂133µmol/L）；无或微量蛋白尿；无致胎儿毒性的急性感染；稳定且无致畸作用的抗移植排斥药物。

六、CKD患者妊娠管理

（一）妊娠前管理

所有CKD女性患者在疾病缓解前均要严格避孕。

推荐至少在尝试受孕前3～6个月采用妊娠期安全的免疫抑制剂以获得疾病缓解。

疾病缓解前要严格避孕，避孕措施只推荐含孕激素的制剂；含雌激素的制剂有增加血栓发生和加重高血压的风险，因此伴高血压、血管疾病、大量蛋白尿或吸烟的女性都应避免使用，尤其是患有血管疾病者禁用。

工具避孕不可靠，不推荐作为唯一的避孕方法。

对于育龄期女性，尽量避免使用对生育能力有影响的药物。

环磷酰胺可直接造成卵巢损伤，口服给药较静脉给药对闭经的影响更持久，因此建议静脉给药，并谨慎选择使用剂量和疗程。

育龄期女性尽量避免使用环磷酰胺，可选择其他合适的药物如吗替麦考酚酯、钙调蛋白抑制剂、硫唑嘌呤和利妥昔单抗治疗LN、肾病综合征和血管炎等免疫性肾小球疾病。

任何活动性肾脏疾病都有可能导致不良妊娠结局，推荐至少在尝试受孕前3～6个月采用妊娠期安全的免疫抑制剂以获得疾病缓解。

对无需使用免疫抑制剂的患者，肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂是主要的减少蛋白尿的药物，推荐RAS抑制剂使用直至尝试受孕。

（二）妊娠期管理

CKD患者的妊娠期管理包括血压管理、药物管理、实验室检查、胎儿监测及分娩期注意事项，肾脏科医师应重点关注妊娠期药物管理，尤其是免疫抑制剂的使用和血压的控制。

1.免疫抑制剂

推荐的妊娠期安全使用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤和钙调蛋白抑制剂，利妥昔单抗仅作为妊娠早期治疗的最后手段，但都仅在可能的利益大于对胎儿潜在的危险时使用。

环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特和甲氨蝶呤有致畸作用，妊娠期禁忌使用，应至少在受孕前3～6个月停用。

1）糖皮质激素：

妊娠期应根据肾脏病情况，尽可能减少糖皮质激素的剂量，推荐同非妊娠患者，在疾病严重活动时，也可使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。

糖皮质激素可以选择泼尼松或泼尼松龙，不建议使用含氟的激素，只有在妊娠晚期促胎肺成熟时才使用含氟的糖皮质激素如地塞米松或倍他米松。

仅约母体剂量10%的泼尼松可通过胎盘进人胎儿体内，因此泼尼松总体对胎儿是安全的，但大剂量泼尼松可能与胎膜早破相关。

2）羟氯喹：

羟氯喹无致畸作用。

妊娠期应继续或开始使用以维持肾脏疾病缓解或控制肾外狼疮活动，停用羟氯喹会导致妊娠期狼疮复发的风险增加。

3）硫唑嘌呤：

硫唑嘌呤是妊娠期常用的维持疾病缓解药物。

动物实验报道硫唑嘌呤有致畸作用，但因人类胎儿肝脏缺乏将硫唑嘌呤代谢为活化产物6-巯基嘌呤的次黄嘌呤核苷酸焦磷酸化酶，因此不会导致胎儿畸形。

肾移植受者在妊娠期间给予硫唑嘌呤治疗后，新生儿先天畸形率与一般人群无差异，也说明硫唑嘌呤无致畸作用。

4）钙调蛋白抑制剂：

移植受者的研究显示钙调蛋白抑制剂（如环孢素或他克莫司）不增加致畸风险，妊娠期可以安全使用。

妊娠期由于环孢素和他克莫司分布容积的变化及肝脏代谢增加，自妊娠中期开始，药物剂量需逐渐增加至妊娠前的20%～25%。

同时为减少药物的副作用，注意个体差异，使用有效的最低剂量；为降低潜在的药物毒性，需谨慎滴定药物浓度，维持药物浓度在低治疗窗，且需在产后快速减量至妊娠前剂量。

5）环磷酰胺和吗替麦考酚酯：

环磷酰胺和吗替麦考酚酯有致畸作用，妊娠期间避免使用。

6）利妥昔单抗：

利妥昔单抗可通过胎盘，导致新生儿发生B细胞耗竭，自妊娠中期至足月，发生率和严重程度逐渐增加。

因此，建议利妥昔单抗仅作为妊娠早期治疗的最后手段，但是胎儿宫内暴露于利妥昔单抗对免疫系统发育的影响尚不确定。

推荐母体曾使用利妥昔单抗的新生儿，在常规疫苗接种前应监测B细胞，必要时延迟疫苗接种。

2.降压治疗

妊娠期目标血压130～140/80～90mmHg，避免过度降压导致胎盘灌注不足而影响胎儿生长发育。

妊娠期安全的降压药物包括甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平。

1）降压目标:

建议谨慎维持妊娠期血压130～140/80～90mmHg，注意血压平稳下降，降压幅度不能太大，以平均动脉压（MAP）的10%～25%为宜，争取24～48h达到稳定，避免过度降压导致胎盘灌注不足而影响胎儿生长发育。

2）降压药物：

妊娠期安全的降压药物包括甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平。

研究显示甲基多巴较拉贝洛尔降压治疗组围产儿和孕妇不良结局发生更少，其他β受体阻滞剂（如美托洛尔）和钙通道阻滞剂（如尼莫地平和尼卡地平）仅在孕妇不能耐受上述推荐更安全的降压药时替代使用。

利尿剂可导致血液浓缩、有效循环血量减少和高凝倾向，因此仅当孕妇出现全身水肿、肺水肿、脑水肿、肾功能不全、急性心功能衰竭等情况时，才可酌情使用呋塞米等快速利尿剂。

螺内酯可通过胎盘，对胎儿产生抗雄性激素作用，妊娠期应避免应用。

RAS抑制剂可导致心脏和肾脏缺陷及羊水过少的相关并发症，妊娠期绝对禁止使用。

3.其他CKD患者常用药物

中晚期CKD孕妇可能面临包括贫血、酸中毒、高磷血症和骨病等并发症。

建议维持CKD孕妇血红蛋白100g/L，使用EP0及口服铁剂纠正贫血是安全的，通常剂量需要增加，但静脉铁剂是妊娠期B类用药。

妊娠期女性血pH值偏碱性，除非出现严重酸中毒，CKD孕妇一般不需要补充碳酸氢盐。

关于治疗钙磷平衡及继发甲状腺功能亢进症常用药物的妊娠全性研究有限，均为C类。

妊娠期可以用碳酸钙，但目前尚无司维拉姆、碳酸镧或拟钙剂等妊娠期使用的相关研究。

伴大量蛋白尿和血清白蛋白˂20g/L的患者应该在整个妊娠期间预防血栓，非严重肾病综合征伴其他血栓高危风险因素如肥胖、不动、膜性肾病或血管炎也要考虑抗凝，可选择皮下注射低分子肝素抗凝。

预期分娩时通常停止预防血栓，但产后血栓风险尤其高，应尽可能继续抗凝至少持续至产后6周。

妊娠期降糖药物的使用参见美国糖尿病学会（ADA）指南。

4.妊娠期随访

妊娠期需要肾脏科和产科医师合作，密切随访，以发现疾病活动及产科并发症。

肾脏科至少4～6周随访1次，根据肾脏病的严重程度和进展，可以增加监测频率。

随访时需要监测血压（建议家庭自测血压并记录）、肾功能（包括血清肌酐、尿素和肌酐清除率）、血尿酸、24h尿蛋白定量、尿红细胞计数、中段尿培养（尤其是既往有肾盂肾炎的患者）、血糖（必要时糖耐量试验，尤其是服用激素或钙调蛋白抑制剂的孕妇）。

记录基础尿酸、肝酶、血小板计数和尿蛋白水平，有助于妊娠后怀疑子痫前期（PE）的鉴别诊断。

对于系统性疾病如狼疮肾炎（LN）和血管炎等需每次随访监测相关的免疫学参数。

基线及每10～12周监测营养参数，包括铁、叶酸、维生素D、维生素B12、白蛋白和总蛋白。

同时CKD孕妇应按产科医师要求定期于产科规律随访。

（三）分娩期管理

1.终止妊娠的指征

CKD患者妊娠32周前孕妇或胎儿情况出现严重恶化，或妊娠32周后孕妇或胎儿情况出现不太严重的恶化均应终止妊娠。

此外，出现典型PE或HELLP综合征，孕妇情况逐渐恶化，包括严重且不能控制的高血压，肾病综合征伴迅速增加的蛋白尿和（或）SCr迅速增加；胎儿情况逐渐恶化，包括任何孕周的胎心率异常，≧32周超声多普勒检查脐动脉舒张期血流缺失，孕晚期超过两周胎儿没有生长。

上述情况均应常规应用足疗程的地塞米松促胎肺成熟。

分娩发动前或分娩过程中胎儿出现异常情况，或引产过程中出现不利情况或引产失败均应以剖宫产结束分娩。

2.分娩方式

如病情稳定，无产科剖宫产指征，可考虑经阴道试产；但如果病情加重，估计不能短时间内阴道分娩时，可适当放宽剖宫产的指征。

（四）产后管理

CKD患者的产后管理包括监测肾脏疾病活动情况，监测血压、尿检和肾功能等；对服用钙调蛋白抑制剂的患者，注意监测药物浓度；血栓高危患者，必要时继续预防血栓至产后6周；鼓励患者母乳喂养；给予情感支持，以防产后抑郁症。

鼓励CKD患者使用最小剂量的妊娠期安全使用的药物，进行母乳喂养。

仅很少剂量的泼尼松、硫唑嘌呤和他克莫司可分泌至母乳中，环孢素几乎在母乳中检测不到，因此这些药物哺乳期可继续使用。

由于产后母体生理的变化，钙调蛋白抑制剂的药物浓度会升高，要尽早重新评估并调整剂量，避免对母体和可能对婴儿造成肾毒性。

在疾病明显活动需要使用吗替麦考酚酯或环磷酰胺时，不能母乳喂养。

大分子单克隆抗体不进人母乳，产后活动性肾炎可选择利妥昔单抗治疗。

关于降压药物，甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平最常用。

利尿剂的脱水作用可能阻碍泌乳，通常应避免。

多种RAS抑制剂包括依那普利、卡托普利和喹那普利，都未在母乳中检测到，产后应尽早开始使用RAS抑制剂降低蛋白尿。

总之，CKD患者妊娠是肾脏科医生必须和患者共同面对的问题。

肾脏科医生应重视育龄期CKD患者妊娠的管理，从避孕，评估病情有计划地妊娠，到妊娠期、分娩后管理，全程介入指导患者，以改善CKD患者妊娠结局。

通过肾科和产科等多学科协作，以达到最佳的妊娠结局和良好的肾脏预后。