泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展.docx

泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展.docx

《泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展.docx（7页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展

2012年3月第9卷第8期·综述·

鲍曼不动杆菌可引起呼吸系统、泌尿系统等感染,致死率高,近年来该菌分离率和耐药率逐年升高,如何有效治疗鲍曼不动杆菌感染尤为重要,然而,能透彻研究其耐药机制可以给临床带来更大获益。

本文主要针对鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类及四环素类的耐药机制加以综述。

1对β-内酰胺类抗菌药物耐药机制

β-内酰胺类抗菌药物包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类。

鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药主要是β-内酰胺酶的产生,其他还包括膜孔道蛋白的缺失、外排泵的表达和青霉素结合蛋白改变等。

β-内酰胺酶按分子生物学分类（Ambler分类可分为4类:

A类酶,主要为超广谱β-内酰胺酶（ESBLs;B类为金属酶;C类为头孢菌素酶（AmpC酶;D类为苯唑西林酶（OXA酶。

1.1A类

ESBLs酶指由细菌质粒介导的,并可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦所抑制的一类酶。

目前在鲍曼不动杆菌中发现的ESBLs基因主要有TEM型、SHV型、KPC型、PER型及VEB型等。

Vahaboglu等[1]首次从耐药鲍曼不动杆菌中检出了PER-1型超广谱酶。

曹春鸾[2]发现产PER型ESBLs鲍曼不动杆菌,且所研究的多重耐药鲍曼不动杆菌中多含有TEM型基因和AmpC基因。

Laurent在鲍曼不动杆菌中检出了VEB-1型ESBLs。

我国报道VEB检出率为10%[3]。

2009年美国首先发现了KPC阳性的多重耐药鲍曼不动杆菌[4]。

Naas[5]在鲍曼不动杆菌中检测出了SHV-5型酶,我国浙江发现了产SHV-12型的鲍曼不动杆菌。

1.2B类

B类即金属酶,不能被克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦抑制,可被金属螯合剂依地酸和巯基类化合物抑制。

鲍曼不动杆菌中发现的金属酶有IMP型、VIM型和SIM型。

2000年Taka-hashi在耐亚胺培南鲍曼不动杆菌中检测出IMP-1型基因。

2002年,IMP-4型及IMP-5型基因首次被发现。

Peymani等[6]对63株碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌研究发现,49%的菌株携带金属β-内酰胺酶,其中61%为IMP型,29%为VIM型。

SIM-1型金属酶首先在韩国发现,水解碳青霉烯类抗菌药物,位于Ⅰ类整合子上,含有3个基因盒（arr-3,catB3和aa-dA1。

1.3C类

AmpC酶可由染色体或质粒介导,能水解青霉素类、第一、二、三代头孢菌素类和单环类抗菌药物,β-内酰胺酶抑制剂不能抑制其活性。

AmpC酶按其生产方式分为诱导高产酶、持续高产酶和持续低产酶。

染色体介导的去阻遏高产AmpC酶是鲍曼不动杆菌对第三代头孢菌素耐药的主要原因。

AmpC酶的表达增加与启动子ISAbal的获得有关[7]。

AmpC酶是鲍曼不动杆菌的重要耐药机制之一,携带率高,在AmpC酶介导下,鲍曼不动杆菌对三代头孢菌素的耐药率在95%左右,对四代头孢菌素的耐药率达90.5%[8]。

1.4D类

即OXA型β-内酰胺酶,具有活性丝氨酸位点,主要介导鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药,且不能被克拉维酸抑制。

主要包括四组:

OXA-23型、OXA-24型、OXA-51型和OXA-58型。

OXA-23型是造成鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要基因型,国内外均有报道。

OXA-51是

泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展

张琼

解放军总医院南楼呼吸科,北京100853

[摘要]鲍曼不动杆菌是一种常见的院内感染病原菌,常引起呼吸系统感染,近年来由于抗菌药物的不合理应用等原因,出现了越来越多的耐药菌株。

鲍曼不动杆菌已对多种抗菌药物产生耐药,耐药机制复杂,有效抗菌药物极少。

泛耐药鲍曼不动杆菌指对治疗鲍曼不动杆菌感染的经验用药全部耐药者,但多粘菌素类除外。

本文主要就鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类及四环素类的耐药机制加以综述。

[关键词]鲍曼不动杆菌;泛耐药;机制

[中图分类号]R378[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（201203（b-0013-03

Researchadvancesinpan-drug-resistantmechanismofacinetobacterbau-mannii

ZHANGQiong

DepartmentofSouthernPneumology,GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China

[Abstract]Acinetobacterbaumanniiisacommonnosocomialpathogen,whichoftencausedrespiratoryinfection.Moreandmoreresistantstrainshaveemergedbecauseofimproperantibioticusing.Acinetobacterbaumanniihasresistanttovarietiesofantimicrobialdrugs,andhascomplexresistancemechanisms.Pan-drug-resistantAcinetobacterbaumanniireferstothoseresistanttoalltheexperienceanbiotics,butexceptforpolymyxin.ThisarticlemainlyreviewsthemechanismsofAcinetobacterbaumaniitoβ-lactams,quinolones,aminoglycosidesandtetracycline.

[Keywords]Acinetobacterbaumannii;Pan-drugresistant;Mechanism

[作者简介]张琼（1982.3-,女,本科,主管护师;研究方向:

呼吸内科护理。

13

·综述·2012年3月第9卷第8期

鲍曼不动杆菌的天然基因,对碳青霉烯类有微弱的水解活性,但是不能水解头孢菌素类抗菌药物[9],OXA-51型基因的高表达与ISAba1有关,导致了对碳青霉烯类产生耐药。

D'Arezzo等[10]研究表明鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯与OXA-58有关。

2005年在一株多重耐药鲍曼不动杆菌中发现了OXA-69[11]。

2008年在碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中检测出了OXA-97[12]。

2009年巴西发现产OXA-143的鲍曼不动杆菌[13]。

2010年韩国报道了鲍曼不动杆菌携带有OXA-182基因[14]。

1.5其他机制

鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类耐药还因为膜蛋白的缺失,外排泵的表达及青霉素结合蛋白改变等。

罗柳林等[15]发现38kDa附近膜孔道蛋白的缺失可能与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药有关。

有学者发现22/33kDaOMP的丢失和OXA-24的联合作用导致耐药出现。

Limansky在耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌中发现了29kDaOMP的缺失。

AdeABC主动外排泵也介导了鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药,Ade-ABC泵由AdeA、AdeB、AdeC蛋白组成,其相应3个编码基因是连续的,且与adeS和adeR毗连的反向转体,AdeABC外排泵隐藏在野生的鲍曼不动杆菌中,其作用受到AdeRS的调控[16]。

另外,当细菌内的青霉素结合蛋白数量或构型发生变化时,药物不能与之结合或结合力下降,可导致细菌耐药。

2对氨基糖苷类抗菌药物耐药抗菌作用机制

鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗菌药物产生耐药主要是产生氨基糖苷修饰酶（AMEs,即乙酰转移酶（AAC、磷酸转移酶（APH及核苷转移酶（ANT。

鲍曼不动杆菌主要存在于AAC（3′、APH（3′-VI和ANT（3′′。

外膜通透性降低、主动外排、靶位突变或甲基化修饰也参与了鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类产生耐药的过程[17]。

2001年在多耐药鲍曼不动杆菌中发现了adeB基因编码的外排泵转运体,导致鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类、四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类等耐药。

韩丽娟等[18]对55株临床分离的鲍曼不动杆菌研究发现有49株检测出AME基因,aac（3-Ⅰ、aac（6′-Ⅰ基因阳性率分别为82%、64%,且所有菌株均检测出adeB基因。

王玲巧等[19]研究14株鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类药物耐药机制时发现74%菌株携带aacA4基因,表明aacA4型氨基糖苷类修饰酶是鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类药物耐药的重要机制。

近年来发现了质粒介导的16SrRNA甲基化酶使细菌的30S核糖体,16SrRNA不被氨基糖苷类药物结合,导致鲍曼不动杆菌出现耐药[20]。

3对喹诺酮类抗菌药物耐药机制

鲍曼不动杆菌对喹诺酮类抗菌药物的耐药机制主要是DNA旋转酶A亚单位基因（gyrA及拓扑异构酶Ⅳ的C亚单位基因（parC发生了突变。

gyrA突变主要发生在Ser-83-Leu[21],parC突变主要发生在Ser-80-Leu[22],其他还有膜通透性的改变及药物的主动外排作用。

有研究发现对喹诺酮耐药菌株的外膜蛋白有29ku条带消失。

王艳丽等[23]发现鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物耐药除了与gyrA、praC基因突变有关外,还与主动外排泵基因adeBmRNA过表达有关。

4对四环素类抗菌药物耐药机制

鲍曼不动杆菌对四环素类产生耐药主要为Tet（A-E、TetK的外排作用,及TetM和TetO保护核糖体免受四环素、多西环素和米诺环素的作用（替加环素除外。

TetA仅作用于四环素,TetB作用于四环素和米诺环素。

有研究发现adeABC外排泵的表达增加导致了鲍曼不动杆菌对替加环素的敏感性降低。

5结语

鲍曼不动杆菌的高感染率已成为人类的一大难题,然而,细菌耐药性的出现又给医疗带来更大挑战。

研究细菌产生耐药性的因素及耐药机制,有助于指导合理使用抗菌药物、做好预防措施以减缓耐药性的产生,并有助于研发新药以达到有效抗感染。

[参考文献]

[1]VahabogluH,OzturkR,AygunG,etal.WidespreaddetectionofPER-1-typeextendedspectrumβ-lactamasesamongnosocomialacinetobac-terandpseudomonasaeruginosaisolateinturkey:

anation-widemulti-canterstudy[J].AntimicrobAgentandChemotherapy,1997,41（10:

2265-2269.

[2]曹春鸾.多重耐药鲍曼不动杆菌β-内酰胺酶基因型研究[J].实用医技杂志,2006,13（2:

173-176.

[3]吕军,侯玲俐,杨宏伟,等.多重耐药鲍曼不动杆菌超广谱β-内酰胺酶基因检测及分布研究[J].中华实用诊断与治疗杂志,2010,24（9:

932-934.

[4]RobledoIE,AquinoEE,SanteMI,etal.DetectionofKPCinacineto-bacterspp.InPuertoRico[J].AntimicrobAgentsChomother,2010,54:

1354-1357.

[5]NaasT,NamdariF,ReglierH,etal.Panresistantextended-spectrumβ-lactamaseSHV-5-producingAcinetobacterbaumanniifromNewYorkcity[J].JAntimicrobChemother,2007,60:

1174-1176.

[6]PeymaniA,NahaeiM,FarajniaS,etal.Highprevalenceofmetallo-be-ta-lactamase-producingacinetobacterbaumanniiinateachinghospitalinTabriz[J].JpnJInfectDis,2011,64（1:

69-71.

[7]HeritierC,PoirelL,NordmannP.Cephalosporinaseoverexpressionre-sultingfrominsertionofISAbalinAcinetobacterbaumannii[J].ClinMicrobiolInfect,2006,12:

123-130.

[8]暴蓉,赵克斌,戎建荣,等.产AmpC酶鲍曼不动杆菌的耐药表型及基因型分析[J].中国药物与临床,2011,11（7:

772-774.

[9]BrownS,YoungHK,AmyesSGB.CharacterizationofOXA-51,anovelclassDcarbapenemasefoundingeneticallyunrelatedclinicalstrainsofAcinetobacterbaumanniifromArgentina[J].ClinMicrobiolInfect,2005,11:

15-23.

[10]D'ArezzoS,CaponeA,PetrosilloN,etal.Epidemicmultidrug-resis-tantAcinetobacterbaumanniirelatedtoEuropeanclonaltypesIandIIinRome（Italy[J].ClinMicrobiolInfect,2009,15（4:

347-357.[11]HéritierC,PoirelL,FournierPE,etal.CharacterizationofthenaturallyoccurringoxacillinaseofAcinetobacterbaumannii[J].AntimicrobA-gentsChemother,2005,49:

4174-4179.

[12]PoirelL,MansourW,BouallegueO,etal.Carbapenem-resistantacine-tobacterbaumanniiisolatesfromTunisiaproducingtheOXA-58-likecarbapenem-hydrolyzingoxacillinaseOXA-97[J].AntimicrobialA-gentsChemother,2008,52:

1613-1617.

[13]HigginsPG,LehmannM,SeifertH.InclusionofOXA-143primersinamultiplexpolymerasechainreaction（PCRforgenesencodingpreva-lentOXAcarbapenemasesinAcinetobacterspp[J].IntJAntimicrobAgents,2010,305:

35.

[14]KimCK,LeeY,LeeH,etal.Prevalenceanddiversityofcarbapene-masesamongimipenem-nonsusceptibleAcinetobacterisolatesinKore-a:

emergenceofanovelOXA-182[J].DiagnMicrobiolInfectDis,2010,68（4:

432-438.

（下转第17页

2012年3月第9卷第8期·综述·（上接第14页

[15]罗柳林,应春妹,倪培华,等.耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌膜蛋白机制研究[J].检验医学,2010,25（4:

304-308.

[16]马真,蔡绍曦,佟万成,等.耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌外排泵Ade-ABC的研究[J].南方医科大学学报,2011,31（8:

1378-1381.

[17]ShakilS,KhanR,ZarrilliR,etal.Aminoglycosidesversusbacteria-adescriptionoftheaction,resistancemechanism,andnosocomialbattle-ground[J].JBiomedSci,2008,15（1:

5-14.

[18]韩丽娟,邵海枫,王卫萍,等.鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类药物的耐药机制研究[J].医学研究生学报,2010,23（10:

1038-1041.

[19]王玲巧,毛翠,张学锋,等.鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类药物的耐药

机制研究[J].检验医学与临床,2010,7（7:

584-586.

[20]胡巧娟,胡志东.多重耐药鲍曼不动杆菌的研究进展[J].国际检验医学杂志,2010,31（10:

1121-1123.

[21]朱健铭,吴晋兰,姜如金,等.多重耐药鲍曼不动杆菌gyrA基因突变与环丙沙星耐药关系研究[J].疾病监测,2009,24（1:

46-49.

[22]时露,段秀杰.鲍曼不动杆菌耐药机制及药物治疗研究进展[J].中国公共卫生,2010,26（3:

379-380.

[23]王艳丽,黄茂,梅亚宁,等.鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物的耐药机制研究[J].中国感染与化疗杂志,2008,8（4:

266-270.

（收稿日期:

2011-11-28本文编辑:

卫轲

脏器包裹;脑室端堵塞主要是脑脊液蛋白含量增高[15]。

行囊肿-腹腔分流时结合腹腔镜固定分流管腹腔段于肝脏膈面可减少分流管堵塞。

③感染:

感染是一种严重的并发症,多是腹腔逆行感染。

反复按压分流泵导致皮肤破溃也可发生感染。

④消化道症状:

囊肿-腹腔分流术后患者可能会出现腹胀、腹痛、恶心、呕吐或食欲下降等症状。

⑤分流管依赖性:

大于40%的单纯行分流患者尽管囊肿已经完全塌陷,仍需要分流装置持续引流[14]。

分流手术虽然疗效较好,但是并发症限制广泛应用。

5.3神经内镜颅内囊肿造瘘手术

只需要一个很小的开窗便可满足手术需要,尤其适合鞍上池、四叠体蛛网膜囊肿患者[16]。

手术方法主要有单纯内镜囊肿造瘘术、内镜造瘘加部分囊壁切除术、内镜囊肿-脑室造瘘术。

中颅窝是蛛网膜囊肿最接近脑基底池,便于应用神经内窥镜开窗囊肿脑池造瘘术。

另外也有报道囊肿-失状窦分流术[17],囊肿切除术膜状腱膜下引流术[18],颞肌骨膜瓣填塞治疗蛛网膜囊肿[19],对消除囊肿、缓解症状也有不错的效果。

6小结

AC诊断大家已经达成共识,在手术指征、手术方式上存在很大的争议。

临床上应用的手术方式最多的有:

①开颅囊壁切除+囊肿-脑池造瘘术;②分流手术;③内镜手术。

总体上讲以上3种手术在临床症状缓解率和囊肿缩小或消失率上都可使手术者满意。

根据行蛛网膜囊肿开颅切除术近百例的观察,笔者发现囊肿切除手术治疗无死亡病例,颅内血肿、脑膜炎和偏瘫等发生率极低,与分流手术相比,一次性解决问题。

在囊肿合并囊内出血、癫痫等继发病变时,直视下处理病灶,是分流手术、内镜手术不能比拟的。

对于技术较好的医院,邻近脑室、脑池的蛛网膜囊肿,可以把神经内镜治疗作为首选。

分流手术在巨大囊肿伴有脑积水或伴有脑室穿通畸形、导水管狭窄等特殊情况下,有着不可替代的治疗效果,还可以作为囊肿切除术、内镜手术失败的补充治疗,行分流手术时最好结合腹腔镜把分流管腹腔断放在肝脏膈面,避免大网膜的包绕,可以减少因堵管行二次手术的几率。

所以个人认为对于AC首先考虑囊肿切除术,对于神经内镜外科水平较高的医院,在合适的部位选择内镜手术,尽量避免分流关的手术。

[参考文献]

[1]SantamartaD,AguasJ,FerrerE.Thenaturalhistoryofarachnoidcysts:

Endoscopicandcine-modeMRIevidenceofaslit-valvemechanism[J].InvasiveNeurosurg,1995,38（13:

3-7.

[2]HoffmannKT,HostenN,MeyerBU,etal.CSFflowstudiesofintracra-

nialcystsandcyst-likelesionsachievedusingreversedfastimagingwithsteady-stateprecisionMRsequences[J].AmJNeuroradiol,2000,