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肝癌分期

综述

原发性肝癌的分期方法及比较

介绍：

原发性肝癌是成人肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，在世界范围内位于全部恶性肿瘤的第五位，占与肿瘤有关的死因的第三位⑴。

在欧洲和美国，肝癌发病率逐年上升，预计在20年内可能达到目前日本的水平⑵。

中国是原发性肝癌的高发区，全世界一半以上肝癌病例发生在中国，肝癌死亡率自1995年上升到恶性肿瘤的第二位⑶。

肝癌的发病原因是多方面的，肝硬化和慢性肝炎是最主要的因素。

近几年来，肝癌诊断技术及治疗水平有了较大的进步，对高危人群的随访发现了更多的早期患者。

但是，对肝癌的早期诊断依然是个巨大的挑战，肿瘤确诊时仅仅只有20－30％的切除率，术后的5年生存率30－50％（4）。

对于进展期、晚期肿瘤和因肝功能原因不能手术的患者，最近也发展出一些新的治疗措施，如PEI（经皮酒精注射）、微波治疗、激光治疗、冷冻治疗、TACE（经动脉化疗栓塞）等等，对这些治疗措施疗效的评价也正在进行之中。

肿瘤的分期是肿瘤及患者的重要特征之一，和其他特征如原发肿瘤部位、肿瘤的组织细胞形态、分化情况、生长速度、患者的免疫状态、年龄、有无合并症等一样重要，应该对每一个患者进行彻底地分期⑸。

它有助于对患者的预后进行预测，有助于治疗方式的选择，有助于在不同单位之间进行资料交流和比较，它还能在前瞻性的、随机对照的临床试验中将患者分组来评估某种治疗方式的作用（5，6）。

许多肿瘤都有良好的、被广泛接受的分期方法，但是对于原发性肝癌来说，情况却较为复杂。

这是由于原发性肝癌患者的预后不仅仅与肿瘤有关，还与肝脏的功能状态有关。

世界各地原发性肝癌病因的流行病学资料不同，肝脏合并病变各异，诊断水平及治疗水平也不一样，出现了许多不同的肝癌分期方法（5－17）。

但是没有一个公认的、最好的分期方法。

本文比较了目前国际上的几种肝癌分期方法，分析了各自的优缺点，阐明了目前临床对一个好的、广泛接受的分期方法需要的迫切性，并对未来相关研究的可能方向进行展望。

原发性肝癌的分期方法：

下面共分析了11种肝癌分期方法,我们将按照其发表时间顺序分别予以介绍。

对于经过多次改进的分期方法，我们参考其最新版本发表时间为标准。

1、Okuda分期：

肝癌的Okuda分期法是由Okuda等于1985年（7）提出（见Table1）。

它是目前应用最为广泛的、也是第1个将肿瘤情况与肝脏功能结合在一起的评分方法，它更是目前唯一一个提供了未加干预措施的各期肝癌患者生存期资料的评分方法。

其stageⅠ、stageⅡ及stageⅢ期未经治疗平均生存时间分别是8.3、2.0和0.7个月（7）。

Okuda评分法一直被广泛地应用，研究表明即便加上各种治疗措施的影响，它也能有效地评估不同分期病人的预后，以至于目前各种评分方法提出及推广时均将其作为对照（6、9、10、13、14），甚至有的评分法直接将其作为评分参数之一（11）。

但是由于受当时对肝癌认识水平的影响，Okuda评分法没有纳入一些重要的与预后有关的因素，如血管的侵犯、肿瘤的数目等等；它对肿瘤侵及范围的确定有些过大；总胆红素3mg/dl的标准也过高（18）。

因此，Okuda评分对于早期肝癌的鉴别能力较差，难以将之与进展期肝癌区别开来。

当前随着对肝癌高危人群随访加强及诊断水平的提高，许多肝癌在早期得到确诊，Okuda评分显得有些过时，难以满足临床需要，这也是目前出现多种分期方法的原因之一。

Table1Okuda评分法

  分值

Okuda评分  0  1

肿瘤大小  ＜50％肝脏  ＞50％肝脏

腹水  无  有

白蛋白（g/dl）  ≥3.0  ＜3.0

总胆红素（mg/dl）  ＜3.0  ≥3.0

StageⅠ：

0分  stageⅡ：

1－2分  stageⅢ：

3－4分

2、Izumi改良分期法：

Izumi（8）等于1994年回顾性分析104例接受手术切除的肝癌患者的生存率及无瘤生存率，发现门静脉侵犯是最显著的预后因素。

而用UICC（国际抗癌联盟）的TNM分期法分期后，其stageⅠ期与stageⅡ期、stageⅢ与stageⅣA期预后无明显差异。

于是作者对TNM分期作了改进，纳入血管侵犯等临床病理特征，提出了一个简化的改良分期法（见table2）。

Staudacher（19）等分析了53名合并肝硬化的HCC患者，证明Izumi的改良分期法较UICC的TNM分期能更好地评估预后。

Izumi的改良分期法是建立在TNM分期法基础之上，其强调了肿瘤对血管侵犯对预后的影响。

但其主要缺点及特点也和TNM分期相同，只适用于手术治疗的患者，而且缺乏肝功能方面的指标，故应用受到一定限制。

Table2IzumiTNM改良分期法

分期  标准

Stage1  孤立肿瘤无血管侵犯。

Stage2  孤立或多发肿瘤临近血管。

Stage3  肿瘤侵犯血管一级分支或局部淋巴结转移。

Stage4  肿瘤有远处转移。

3、CLIP评分法：

CLIP评分法（9）是由意大利肝癌小组（theCanceroftheLiverItalianProgram）于1998年在对435名肝癌患者进行回顾性分析后提出的。

目的是为了克服TNM分期的缺点，同时也对各参数在预后方面作用进行更精确的量化。

他们应用Cox多元分析模型筛选出4个与预后有关的因素：

Child－Pugh评分、肿瘤形态、甲胎蛋白、门静脉栓塞，根据其风险系数构建了这个评分方法（见Table3）。

与Okuda评分法相比，作者认为CLIP评分对预后的预测作用更强，并有助于筛选出适合更“积极治疗方法”的病人（9）。

2000年同一个研究小组（20）及FabioFarinati等（21）分别发表了对196例和154例肝癌患者进行前瞻性应用的研究报告，认为CLIP评分法较Okuda评分及TNM分期法具有更好的预后评估能力，尤其是对较早期的肝癌患者；另外，在一定程度上对治疗方式的选择有指导作用（20、21）。

2001年Ueno（22）、2002年Levy（18）及ZhaoWH（23）分别将之应用于662例日本、256例加拿大及174例中国HCC患者，都进一步证实了上述看法。

虽然意大利肝癌小组最初的435名肝癌患者中大部分是未进行局部治疗（41.84%）的患者，或是仅行TACE（17.24%）、PEI（31.72%）的患者，只有12例（2.76％）接受手术治疗（9），但Ueno（22）及ZhaoWH（23）将CLIP评分法应用于接受手术治疗的患者也表现出良好的预后评估作用。

CLIP评分法是新推出的肝癌分期方法中唯一进行过前瞻性应用研究的方法，在多个地区、不同类型患者中应用并证明有效，但是它是否优于其他方法目前还无定论，还需多中心的、前瞻性的对比研究来证实。

Table3CLIP评分法

  分值

参数  0  1  2

Child－Pugh评分  A  B  C

肿瘤形态  单结节且≤50％肝脏  多结节且≤50％肝脏  巨块型或＞50％肝脏

甲胎蛋白（ng/dL）  ＜400  ≥400  

门静脉栓塞  无  有  

CLIP评分=各项分值之和（0－6分） 

4、French评分法：

1999年Chevret等（10）研究了761例来自法国、比利时、加拿大的肝癌患者，将之随机分为两组—研究组（506人）和验证组（255人）。

在研究组中利用Cox多元分析模型筛选出5个与预后有关的因素：

Karnofsky评分（24）、总胆红素、碱性磷酸酶、甲胎蛋白、门静脉栓塞，根据其回归系数构建了一个评分方法（见Table4），将患者分为低度危险组A、中度危险组B、高度危险组C。

经过验证其1年生存率分别是79％、31％、4％（有明显差异），与Okuda评分相比对评分较低的患者具有更好的鉴别能力。

但是在这个研究中只有少数患者（7.4％）接受手术治疗（不包括肝移植）,并且研究的病例都来自西方国家，因此作者“并没考虑是否适用于非西方国家”。

（10）

Table4French评分法

分值  0  1  2  3

Karnofsky评分（％）  ≥80      ＜80

总胆红素（µmol/L）  ＜50      ≥50

碱性磷酸酶（上限）  ＜2    ≥2  

甲胎蛋白（µg/L）  ＜35    ≥35  

门静脉栓塞（超声）  无  有    

A:

0分  B:

1-5分  C:

≥6分

Karnofsky评分≥80％：

病人可自主行动，可能有一些症状。

Karnofsky评分是由DavidA.Karnofsky于20世纪40年代设计来评估癌症治疗中患者的主观症状的方法。

5、BCLC分期法：

BCLC分期法（11）是1999年巴塞罗那肝癌小组（theBarcelona-ClinicLiverCancerGroup）提出的。

作者认为以往的分期方法都建立在中晚期肝癌患者基础之上，对于较早期的、有可能从“根治性治疗”中受益的患者分辩能力不足，尤其是在目前诊断技术提高和对高危患者随访加强后，其不足之处益发明显。

而且以往分期法对治疗方法的选择无指导作用。

有鉴于此，作者将肝癌患者分为4期：

早期stageA（能接受根治性治疗的患者）、中期stageB、进展期stageC（中期和进展期定义为不能采用根治性治疗的患者）及晚期stageD（生存时间预计不超过3个月者），归纳出每期中对预后有明显作用的因素，合并后形成新的分期方法（见Table5）。

每期又适用于不同治疗措施（见Table6）。

经相应治疗后的不同分期患者1年、3年、5年生存率分别是：

stageA组85％、62％、51％;stageB－C组54％、28％、7％；stageD组10％、10％、0。

BCLC分期法最大的特点是其对治疗的指导作用以及对早期患者的鉴别作用，临床实用性很强。

但是目前尚没有BCLC分期法在其他医疗中心中应用的研究报告，其适用性尚需进一步证明。

Table5BCLC分期法

    肿瘤  

分期  PST（25）  肿瘤情况  Okuda分期（7）  肝功能情况

StageA:

早期

A1  0  单个  Ⅰ  无门脉高压且胆红素正常

A2  0  单个  Ⅰ  有门脉高压但胆红素正常

A3  0  单个  Ⅰ  有门脉高压且胆红素不正常

A4  0  3个肿瘤＜3cm  Ⅰ－Ⅱ  Child－PughA-B

StageB:

中期  0  较大的多结节肿瘤  Ⅰ－Ⅱ  Child－PughA-B

StageC：

进展期  1－2  血管侵犯或肝外转移  Ⅰ－Ⅱ  Child－PughA-B

StageD：

晚期  3－4  任何  Ⅲ  Child－PughC

PST：

病情评分（performancestatustest）

PS0：

正常活动；PS1：

有症状，但几乎不影响下床活动；PS2：

白天卧床时间少于50％；

PS3：

白天卧床时间多于50％；PS4：

完全卧床。

StageA及stageB：

必须满足全部理条件。

StageC：

满足以下任一条标准：

PST1-2或血管侵犯、肝外转移。

StageD：

满足以下任一条标准：

PST3-4或OkudaⅢ期或Child－PughC级。

Table6BCLC分期治疗预案

分期  治疗目的  首选/次选措施

StageA：

早期

A1  根治性治疗  肿瘤切除术

A2    肿瘤切除或OLT/PT

A3    OLT/PT

A4    OLT/PT

StageB：

中期  姑息治疗  TAE或TACE

StageC：

进展期  姑息治疗  接受最新开发的抗肿瘤治疗

StageD：

晚期  对症治疗  支持治疗

OLT：

原位肝移植（orthotopiclivertransplantation）

PT：

经皮治疗（percutaneoustreatment），包括酒精注射、微波治疗、热疗、冷冻治疗。

TAE：

经动脉栓塞治疗（transarterialembolization）

TACE：

经动脉化疗栓塞（transarterialchemoembolization）

6、香港中文大学预后系数（CUPI）评分系统：

香港中文大学预后系数（CUPI）评分系统（6）是2001年香港中文大学在对926名华裔肝癌患者（79％是HBsAg阳性患者）采用Cox多元回归分析后总结出来的（见Table7）。

它包含TNM分期（15）、临床症状、腹水、甲胎蛋白、总胆红素和碱性磷酸酶等6个参数，依其回归系数确定相应分值，并根据总的积分将患者分为高、中、低三个危险组，其3个月生存率分别是20.2%、56.4%、85.7%，平均生存时间分别是1.4、3.7、10.1月。

经过比较，作者认为“在合并有乙型肝炎的HCC患者中，CUPI评分法较TNM分期法（15）、Okuda评分法（7）、CLIP评分法（9）能更好地将患者进行分组，能更好地对患者预后进行评估”。

但目前尚无明确证据证明其在其他种族肝癌人群中的适用性。

Table7香港中文大学预后系数（CUPI）评分系统：

参数  CUPI分值

TNM分期  

Ⅰ和Ⅱ  -3

Ⅲ  -1

Ⅳ  0

无临床症状  -4

腹水  3

甲胎蛋白≥500ng/mL  2

总胆红素（µmol/L）  

＜34  0

34－51  3

≥52  4

碱性磷酸酶≥200IU/L  3

CUPI评分=以上6项指标分值总和

低度危险组：

CUPI评分≤1;中度危险组：

CUPI评分2-7；高度危险组：

CUPI评分≥8

7、日本TNM分期法及日本JIS积分法：

日本TNM分期法是由日本肝癌研究组（LCSGJ）推行的肝癌分期方法，经过多次改进，目前是2000年推出的第4版（12）（见Table8）。

它也是在TNM分期法基础上经过改进而得，与AJCC/UICC的TNM分期法主要不同在于对原发瘤（T）的分期不同。

它的T分期主要决定于以下3个因素：

单个肿瘤、直径＜2cm、无血管侵犯。

UenoS等（26）认为由于缺乏评估肝功能的指标，其作用不如CLIP评分法。

为了克服这个缺点，2003年Kudo等（13）将LCSGJ的TNM分期（12）与Child－Pugh评分结合起来，整合成一个新的评分方法—JIS评分法（见table9），并将其应用于722例肝癌病人。

结果表明，与CLIP评分法相比，特别在低分值上，JIS评分对于预后较好的病人具有更好的鉴别能力。

JIS0分与CLIP0分相比，10年生存率分别是65％与23％。

日本TNM分期法及日本JIS积分法尚未应用于日本以外的肝癌病例，要被其他国家接受尚需进一步推广应用。

另外，虽然Kudo等将JIS评分法直接应用于非手术治疗的病人，但对于未手术的病人，其应用合理性及评分准确性尚值得商榷。

Table8日本肝癌研究组TNM评分法（LCSGJ）

条件  Ⅰ孤立肿瘤  Ⅱ直径＜2cm  Ⅲ无血管侵犯

T1  符合3个因素

T2  符合2个因素

T3  符合1个因素

T4  全不符合

StageⅠ  T1N0M0

StageⅡ  T2N0M0

StageⅢ  T3N0M0

StageⅣA  T4N0M0或T1-T4N1M0

StageⅣB  任何T,任何N,M1

N0:

无淋巴结转移。

N1:

有淋巴结转移。

M0:

无远处转移。

M1:

有远处转移。

Table9日本JIS积分法

  分值

变量  0  1  2  3

Child－pugh分级  A  B  C  

TNM评分（LCSGJ）  Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ  Ⅳ

JIS积分法=Child－pugh分级+TNM评分（LCSGJ）

8、Vauthey简化分期法：

Vauthey简化分期法（14）是Vauthey等于2002年在对557例接受手术治疗的肝癌患者进行回顾性分析后提出的。

作者发现5个与预后相关的独立因素：

主要血管侵犯、微血管侵犯、严重肝纤维化或肝硬化、多发性肿瘤及肿瘤直径＞5cm。

应用AJCC/UICC的TNM分期（15）中T分期对患者进行分组后发现T1与T2、T3与T4的预后相互重叠。

于是作者根据预后将T分期作了调整，简化成T1、T2、T3三级，再合并肝纤维化评分法（27）构成了一种新的分期方法（见table10）。

根据新分期法，stageⅠ、Ⅱ、Ⅲ期患者5年生存率分别是55±4％、37±4％、16±3％（p＜0.001）。

每一个分期又可根据是否合并严重肝纤维化而对预后作出更精确的估计。

Vauthey简化分期法（14）包含了肿瘤及肝脏两方面因素，较TNM分期更简单，对预后评估更准确，值得在接受手术治疗的HCC患者中应用。

正是由于以上优点，其很快被AJCC/UICC采纳，形成最新的TNM分期（16）。

Table10Vauthey简化分期法

分期  sT  N  M

StageⅠ  sT1：

单个肿瘤无血管侵犯。

  N0  M0

StageⅡ  sT2：

单个肿瘤伴血管侵犯；或多个肿瘤，最大直径≤5cm。

  N0  M0

StageⅢA  sT3：

多个肿瘤，任何＞5cm；或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉一级分支。

  N0  M0

StageⅢB  任何T  N1  M0

StageⅣ  任何T  任何N  M1

F0  肝脏纤维化评分（27）0－4分（无纤维化－中度纤维化）

F1  肝脏纤维化评分5、6分（重度纤维化、肝硬化）

N:

淋巴结。

N0:

无局部淋巴结转移。

N1：

局部淋巴结转移。

M：

远处转移。

M0：

无远处转移。

M1:

有远处转移。

9、肿瘤的TNM分期

TNM肿瘤分期方法是PierrDenoix在1943年建立，日本肝癌研究会首先用来评估肝癌的预后，1988年美国癌症联合会（AJCC）及国际抗癌联盟（UICC）开始采用TNM分期（28）。

TNM分期主要根据原发肿瘤情况（T）、淋巴结侵犯（N）及有无远处转移（M）来对肿瘤进行分期，一般将肿瘤分为4期。

但其临床应用受到较大限制，其主要缺点在于这种分期方法是建立在外科手术切除的病理标本基础之上，这只占目前肝癌病人中一小部分（8）。

以及这种分期方法不包括对肝脏功能的评估，而残余肝脏的功能对肝癌预后是十分重要的（6、11）。

此外还有其过于复杂的T分类（包括10余个亚类），有争议的2cm的分界线，不同T亚类预后的重叠等等（8）。

许多研究认为TNM分期方法缺乏足够的评估肝癌预后的能力（8、11、29）。

2002年，为了改进TNM分期,国际肝癌协作组分析了多个肝胆外科中心接受手术治疗的共557例肝癌病例（14），确认了5个与预后独立相关的因素。

分别是大血管侵犯（定义为门静脉及肝静脉的一级分支）、微血管侵犯、严重的肝硬化、多发性肿瘤和肿瘤直径大于5cm。

根据这项研究，提出了更为简便的原发瘤（T）分期方法。

这种新的分期方法也被AJCC/UICC正式采纳，应用于2003年1月1日生效的第6版的TNM分期（16）（见table11）。

Table11AJCC/UICC的TNM分期（第6版）

分期  T（原发瘤）  N（局部淋巴结）  M（远处转移）

StageI  T1  N0  M0

StageII  T2  N0  M0

StageIIIA  T3  N0  M0

StageIIIB  T4  N0  M0

StageIIIC  任何T  N1  M0

StageIV  任何T  任何N  M1

T1：

孤立肿瘤，不伴血管侵犯。

T2：

1）孤立肿瘤，伴血管侵犯；2）多发性肿瘤，最大直径≤5cm。

T3:

1）多发性肿瘤，最大直径＞5cm;2）肿瘤侵犯门静脉或肝静脉一级分支。

T4：

1）肿瘤侵犯除胆囊以外其他临近器官；2）肿瘤穿透肝脏包膜。

N0:

无局部淋巴结侵犯。

N1:

有局部淋巴结侵犯。

M0:

无远处转移。

M1:

有远处转移。

第6版TNM分期较第5版（15）（见table12）最大变化在于根据预后不同将T分类作了简化：

所有孤立肿瘤，无论大小，只要无血管侵犯，均归于T1；所有孤立肿瘤，无论大小，只要有血管侵犯，则和最大直径≤5cm的多发性肿瘤一起归于T2；最大直径＞5cm的多发性肿瘤和肿瘤侵犯门静脉或肝静脉一级分支归于T3；肿瘤侵犯除胆囊以外其他临近器官和肿瘤穿透肝脏包膜归于T4；取消了侵犯双叶的多发性肿瘤亚类；stageIV定义为只要有远处转移，取消了原有的stageIVA及stageIVB分级。

改进后的第6版TNM分期能更有效的对预后进行评估，尤其重要的是它适合各地的患者。

EsnaolaNF（30）分别应用其回顾性分析了美国、法国、日本的肝细胞癌病例，尽管各国肝癌患者在病原学、肝癌临床病理特点及肝脏自身病理损害流行病学特点大相径庭，但依据新的TNM分期进行分期后，其围手术期及长期的结果几乎相同。

Table12AJCC/UICC的TNM分期（第5版）

分期  T（原发瘤）  N（局部淋巴结）  M（远处转移）

stageI  T1  N0  MO

stageII  T2  N0  M0

stageIIIA  T3  N0  M0

stageIIIB

  T1

T2

T3  N1

N1

N1  M0

M0

M0

stageIVA  T4  任何N  M0

stageIVB  任何T  任何N  M1

T1:

孤立肿瘤，最大直径≤2cm,无血管侵犯。

T2:

1）孤立肿瘤，最大直径≤2cm,有血管侵犯；2）多发肿瘤，局限于一叶，最大直径≤2cm,无血管侵犯；3）孤立肿瘤，直径＞2cm,无血管侵犯。

T3:

1）孤立肿瘤，直径＞2cm,有血管侵犯；2）多发肿瘤，局限于一叶，最大直径≤2cm,有血管侵犯；3）多发肿瘤，局限于一叶，直径＞2cm,伴或不伴血管侵犯。

T4:

1）多发肿瘤，超过一叶；2）肿瘤侵犯门静脉或肝静脉一级分支；3）肿瘤侵犯除胆囊以外其他临近器官；4）肿瘤穿透肝脏包膜。

N0:

无局部淋巴结侵犯。

N1:

有局部淋巴结侵犯。

M0:

无远处转移。

M1:

有远处转移。

改进后的TNM分期更好地反映了肿瘤的生物学特性及影响接受肿瘤切除手术患者预后的主要因素，适用于不同病因、不同肝癌临床病理特点及不同肝脏病理损害特点的各类肝细胞癌患者（30）。

但是新的TNM分期并非设计来指导治疗方案的选择，它也不适用于无法手术切除的肿瘤患者。

更为重要的是它没有考虑肝脏功能对预后的影响，而这是任何专业人员在评估肝癌患者预后时无法忽略的重要因素。

在2001年国际肝癌协作组分析了接受手术治疗的143例生存期超过5年的肝癌患者（31），发现影响5年生存率的唯一因素是最初肝脏的纤维化情况。

EsnaolaNF等（30）在应用新TNM分期分析美国、法国、日本的肝癌病例时，也发现在T1、T2组，三国患者术后累计生存率无差异；而在T3组，其5年累计生存率分别是22±6％、15±6％、9±4％（p=0.04），再将各国T3组根据有无肝纤维化分组后，其5年生存率就没有差异了。

因此为了弥补TNM分期不足，AJCC/UICC推荐联合应用肝脏纤维化评分方法（27）及TNM评分（16）来评估患者预后。

10、中国肝癌协会分期：

中国肝癌协会分期（17）是2001年正式实行的（以下简称－中国2001分期法）。

它是在中国1977年肝癌分期（32）基础上，结合AJCC/UICC的TNM分期（15）、肝功能的child分级以及影像学检查结果而形成的一种分期方法（table13）。

其指导思想是：

1、既可以术后分期，也可以术前分期，适用于大多数患者；2、