曲克芦丁羟丙茶碱片工艺规程.docx
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曲克芦丁羟丙茶碱片工艺规程
TS-MF-1005-00
曲克芦丁羟丙茶碱片
<双塞通片）
工
艺
规
程
山西信谊制药有限公司
质量保证部
二OO二年
1、产品名称、剂型、规格与性状
2、处方和依据
3、生产工艺流程
4、操作过程及工艺条件
5、设备一览表及主要设备生产能力
6、工艺<环境）卫生、技术安全及劳动保护
7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法
8、包装要求、说明书、贮藏方法
9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数
10、劳动组织与岗位定员
11、支持文件
曲克芦丁羟丙茶碱片
<双塞通片）
工艺规程
1、产品简况：
1.1产品名称：
复方维脑路通片<曲克芦丁羟丙茶碱片）
汉语拼音：
FufangWeinaolutongPian
英文名称：
CompoundVinorutonTablets
商品名：
双塞通片
1.2规格：
每片含维脑路通<曲克芦丁）45mg、二羟丙茶碱60mg、香豆素2.5mg
1.3执行标准：
山西省药品标准1990年版
剂型：
薄膜包衣片
1.4含量限度：
维脑路通的吸收度应在0.15以上,二羟丙茶碱的吸收度应在0.52-0.69之间。
1.5性状:
本品为深红色薄膜包衣片,除去外层，基片显黄色。
1.6有效期:
三年
2、处方和依据<见下页）
4.1处方:
原辅料名称用量原辅料处理
维脑路通450.0g
二羟丙茶碱600.0g过80目筛
香豆素25.0g
淀粉600.0g过100目筛
70%乙醇170ml
硬脂酸镁10.0g过40目筛
滑石粉10.0g
制成10000片，再薄膜包衣
4.2每片成份及含量:
序号
成份
每40万片处方量
每80万片处方量
每片含量
1
维脑路通
18.0kg
36.0kg
45.0mg
2
二羟丙茶碱
24.0kg
48.0kg
60.0mg
3
香豆素
1.0kg
2.0kg
2.5mg
4
淀粉
24.0kg
48.0kg
60.0mg
5
硬脂酸镁
0.4kg
0.8kg
1.0mg
6
滑石粉
0.4kg
0.8kg
1.0mg
7
薄膜包衣料
0.8kg
1.6kg
2.0mg
总量
68.6kg
137.2kg
171.5mg
2.3制粒处方：
序号
原辅料名称
每40万片处方量
每200万片处方量
1
2
3
4
5
6
7
维脑路通
二羟丙茶碱
香豆素
淀粉
75%乙醇
硬脂酸镁
滑石粉
18.0㎏
24.0㎏
1.0㎏
24.0㎏
4000ml
0.4㎏
0.4㎏
18×5=90.0㎏
24×5=120.0㎏
1.0×5=5.0㎏
24×5=120.0㎏
4000ml×5=20l
0.4×5=2.0㎏
0.4×5=2.0㎏
总量
67.8㎏
67.8×5=339.0㎏
2.4依据:
山西省药品标准1990版二部。
3、生产工艺流程图：
3.1生产工艺总流程图:
<见下页）
QA抽样（颗粒>
QA抽样（片芯>
QA抽样（半成品>
QA抽样（成品>
3.2制粒生产工艺流程图（40万片/锅>
维脑路通淀粉二羟丙茶碱香豆素75%乙醇
硬脂酸镁滑石粉
进风温度
≤40℃
均匀加入
3.3薄膜包衣工艺流程图:
复方维脑路通片纯水聚乙二醇95%乙醇HPMC其余包衣料
称量
0.48㎏
4、操作过程及工艺条件：
4.1原辅料予处理
4.1.1按前处理SOP执行。
4.1.2硬脂酸镁过40目筛后使用。
4.1.3二羟丙茶碱过80目筛后使用。
4.1.4乙醇配成75%后备用。
4.1.5分锅配料。
4.2配料
4.2.1按配料的SOP操作。
4.2.2根据工艺处方正确计算每料原辅料用量，双人复核准确配料。
每料40万片，用维脑路通18.0㎏,二羟丙茶碱24.0㎏,香豆素1.0㎏,淀粉24.0㎏,75%乙醇4000ml。
4.2.3配料结束,及时结算用料,余料,如有出入,停止下一步操作,尽快查找原因。
4.3粘合剂配制:
4.3.1粘合剂配比:
辅料名称用量
95%乙醇3160ml
纯水840ml
总量4000ml
4.3.2粘合剂配制:
将计算量的95%乙醇与纯水放在一起混合均匀即可。
4.4制粒
4.4.1按制粒SOP执行。
4.4.2混合
4.4.2.1将称量好的二羟丙茶碱和淀粉全量加入高效湿法混合制粒机锅中，搅拌干混10分钟。
4.4.2.2将香豆素全量溶入全量的75%乙醇溶液中,再将该溶液全部倒入干混锅中,进行搅拌湿混15分钟。
4.4.2.3加入维脑路通全量，继续混合搅拌5分钟左右，即做好了软材。
4.4.3制粒:
4.4.3.1起动制粒器，先慢后快,功率直到12.0-14.0kw,搅拌制粒维时约10-15分钟,使成均匀、细碎的颗粒，停机放料。
需要时,湿颗粒过14目尼龙筛进行湿整粒。
4.4.4干燥：
将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,进风温度控制≤40℃,干燥时间不超过5分钟,即可出料。
4.4.5整粒:
将硬脂酸镁0.4㎏和滑石粉0.4㎏初混后,均匀加入干颗粒中，混合15分钟，12目尼龙筛网整粒。
4.4.6总混:
将整粒后的干颗粒（第一、第二锅>吸入三维混合运动机中,混合20分钟,交中间站,QA抽样送验。
4.4.7制粒工艺参数及注意事项：
工艺参数：
序号
项目
参数
备注
1
2
3
4
5
6
7
8
辅料混合
原辅料湿混
制粒搅拌时间
搅拌功率
湿粒筛目
干燥温度（进风>
干燥时间
干燥筛目
总混时间
30分钟
5分钟±
10分钟
12.0-14.0kw
14目尼龙筛
≤40℃
5分钟±
12目筛（镀锌铁网>
20分钟
不宜时间长
不宜时间长
注意事项:
加入维脑路通粉后,搅拌时间不宜长,因维脑路通吸湿性强。
干燥时间不宜长,温度不宜高，控制在≤40℃
即可,因香豆素易升华。
4.4.8颗粒的质量标准:
吸收度：
维脑路通≥0.15（350nm波长>
二羟丙茶碱0.52-0.69（270nm波长>
水份：
5.0-6.0%
外观：
土黄色颗粒
4.5压片（工艺参数及工艺要求>
4.5.1根据颗粒含量和本批颗粒总重量,计算出应压片重和应压万片数。
4.5.2冲头规格:
直径为8.00mm浅凹平园冲。
4.5.3片芯脆碎度:
符合规定
4.5.4片芯外观:
土黄色
4.5.5崩解时间:
≤15分钟
4.5.6平均片重:
171.0mg±5%（n=20>
4.5.7重量差异:
±7.0%（n=20>
4.5.8吸收度:
维脑路通（350nm波长>≥0.15
二羟丙茶碱（270nm波长>0.52-0.69
4.5.9片芯要符合外观质量标准通则要求。
4.5.10开机试压,按规定进行片重、片重差、外观等检查。
4.5.11符合要求后,正式开机生产,每30分钟检查一次片重及外观。
4.6包衣
4.6.1薄膜包衣配方:
序号
辅料名称
80万片用量
1
2
3
4
5
6
7
8
羟丙基甲基纤维素
聚乙二醇
三氧化二铁
蒽麻油
吐温80
二乙酯
95%乙醇
纯水
1.6kg
0.3kg
1.2kg
0.4kg
0.3kg
0.4kg
38kg
6.5.kg
总量
48.7kg
4.6.2薄膜液配制:
在38㎏95%乙醇加入1.6㎏羟丙基甲基纤维素搅拌,再加入0.3㎏聚乙二醇,搅拌均匀后密封放置24小时后,加入全量的三氧化二铁、蒽麻油、吐温80、二乙酯及纯水,搅拌均匀过胶体磨二遍,使细度达到100目,备用。
4.6.3薄膜包衣
4.6.3.1按包衣SOP执行。
4.6.3.2备素片40万片/锅。
4.6.3.3根据荸荠式包衣锅操作规程操作。
4.6.3.4按下列包衣参数进行包衣:
序号
项目
参数
1
2
3
4
5
6
7
8
9
喷雾高度
喷嘴型号
喷枪压力
转速
包衣温度
包衣液量
包衣液温度
增重
薄膜片重
20-25㎝
4号
0.4-0.6Mpa
12转/分钟
≤40℃
24.0㎏
室湿
片面色泽均匀、不露原色
0.170-0.175g
10
打光（川蜡、硅油>
趁热0.5小时
11
工时
6-7小时
4.6.4操作要点:
4.6.4.1控制包衣温度不应超过40℃。
4.6.4.2注意包衣的片色由浅渐深,结合包衣液量的消耗,最终包成均匀的深红色。
4.6.4.3每锅包衣结束,应清除包衣锅上的所有结膜片,以免粘在片面上影响外观。
4.6.4.4往锅内加适量的川蜡和硅油,趁热打光。
4.6.5复方维脑路通薄膜衣片质量标准:
外观:
呈深红色薄膜衣片
平均片重:
0.167-0.172g
4.7包装:
4.7.1包装材料卡编号。
4.7.2按包装SOP执行。
4.7.3按DPB250E型铝塑包装机操作规程执行。
4.7.4包装规格:
12片/板,板型尺寸:
56-81<㎜）。
4.7.5包装质量要求:
应符合片剂外观包装标准（附件>。
5、设备一览表及主要设备生产能力:
<见下页）
工作区域
装备名称
型号
台数
生产能力
前处理
粉碎机
旋涡振荡筛粉机
电子台称
GF-300
XZS500
RCS-60
1
1
2
100-300kg/h
100-350kg/h
制粒
高效湿法混合制粒机
可倾式搅拌配料锅
摇摆颗粒机
沸腾干燥器
快速粉碎整粒机
三维运动混合机
LM-250
QP-300
GFG120
FZ-300
SYH-600
1
1
1
1
1
1
100kg/批
300kg/批
300kg/h
100kg/h
300kg/h
压片
旋转式压片机
ZP-35
1
6-15万片/批
包衣
<荸荠式糖衣锅）
高效包衣机
胶体磨
GBJ-150
BGB-150E
1
1
150㎏/批
150㎏/批
包装
铝塑包装机
2
捆扎机
SK-1A
1
6、工艺<环境）卫生、技术安全及劳动保护
6.1工艺（环境>卫生:
6.1.1生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更外，均为三十万级洁净区。
6.1.2生产环境、设施根据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，通风良好。
6.1.3操作人员进入洁净区，必须执行“洁净制度”和“人流SOP”。
6.1.4前处理:
场地四壁无尘、干燥，用吸尘器吸墙壁、地面和屋顶之尘。
6.1.5制粒:
料车的使用和清洁,按其SOP进行。
6.1.6压片:
生产场地不应有与生产无关的物品。
做好定置安放工作，保持工作台的整洁。
使用冲模，按其管理制度执行。
6.1.7包装:
进入生产车间的包装材料必须整洁、采取除尘措施，任何废弃物必须及时投入废弃袋中。
6.1.8中间站:
保持中间区域,公共通道清洁。
保持每个货位堆放整齐。
周转桶必须按定位要求堆放，清洗干净后备用，立好状态标志牌，注明日期，在时限内按先进先出的程序使用。
6.1.9包装材料仓库：
必须保持整洁。
6.1.10生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺装备操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP等执行。
6.1.11操作前生产场地必须符合清洁标准,并持有QA签证的清场合格证。
6.1.12交班前必须做好地面、机器、工具等的清洁工作，并按其SOP执行，擦净周围门窗、玻璃，保持下水管道畅通。
6.1.13前处理：
制粒、压片、包衣、包装、辅助工段的操作按各工序的岗位SOP执行。
6.1.14调换品种按设备、场地的清洁SOP进行<品种暂停时，须及时清场，不得超过24小时）。
6.1.15清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,用抹布,拖布清洁。
6.1.16清场标准:
6.1.16.1无上一品种的任何遗留物。
6.1.16.2场地四壁整洁无尘,装备无尘。
6.1.16.3由组长检查后,再由QA检查,确认达到标准后,签发清场合格证。
6.1.17定期做好技术廊的清洁、除尘工作。
6.1.18运货车、垫仓板的使用与清洁根据装备SOP进行。
6.1.19衡器使用按衡器使用SOP进行。
6.1.20非操作人员不得擅自进入工作室。
6.1.21操作人员要定期进行身体检查,符合健康标准者才能上岗。
6.2技术安全、劳动保护：
6.2.1操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。
6.2.2各工序所有设备,在运转时均勿将手伸入,以免发生伤亡事故。
6.2.3生产中使用的乙醇、油类、纸张、包材等易燃易爆品，要安全存放，及时清理。
6.2.4车间岗位严禁烟火,需动火时必须事先办理动火手续,方可进行,以免发生火灾。
6.2.5各工序所有设备，按工艺装备操作SOP，工艺装备清场SOP执行。
加、点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养工作。
6.2.6加强对电气设备的管理，安全用电,严禁用水冲淋马达或用湿布擦抹开关、插头等。
7、原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：
7.1原辅料消耗定额
原辅料名称
消耗定额（kg/万片>
原辅料名称
消耗定额（kg/万片>
维脑路通
二羟丙茶碱
香豆素
乙醇<75%）
硬脂酸镁
滑石粉
淀粉
1.4564
1.6085
1.0254
1.08125
1.01014
1.01014
0.6085
羟丙基甲基纤维素
聚乙二醇
三氧化二铁
蒽麻油
吐温80
二乙酯
95%乙醇
0.0220
0.0041
0.0165
0.0055
0.0041
0.0055
0.5225
7.2技经指标及其计片算方法:
项目
计算方法
指标
颗粒成品率
压片成品率
包装成品率
产品成品率
产品优级品率
应压片重/理论片重
压片总重量/颗粒总重量
入库数/实际万片数
入库数/投料万片数
优级品数/入库数
≥99.8%
≥99.5%
≥99.3%
≥98.6%
≥50.0%
8、包装要求、说明书，贮藏方法
8.1包装要求
8.1.1用铝塑包装机包装（12片/板>,板面尺寸：
81×56㎜。
8.1.2每3板与说明书一起装入小盒。
8.1.3每5小盒装入一个中包盒。
8.1.4每40个中包盒装一瓦楞纸箱,用印有商标和厂名的封箱带封口。
8.1.5用打包带将纸箱打成平行的两道。
8.2包装材料规格、尺寸、型号，参照包装材料卡。
8.3说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。
8.4贮藏方法:
密避、遮光干燥处保存。
8.5有效期：
三年。
9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数：
9.1原辅料的质量标准:
原辅料名称
质量标准
产地
维脑路通
二羟丙茶碱
香豆素
乙醇
淀粉
硬脂酸镁
滑石粉
山西省地方标准<90版）
CP-2000
CP级
CP-2000
CP-2000
CP-2000
CP-2000
山东聊城
山东聊城
广西桂林
9.1.1辅料控制项目<见下页）
品名
控制项目
淀粉
硬脂酸镁
乙醇
滑石粉
鉴别,干燥失重≤14%菌检<50个
鉴别,含量:
MgO应为6.5-7.5%
测相对密度<≤0.8129）
鉴别,铁盐、菌检
9.2中间产品质量标准:
9.2.1前处理的质量标准:
项目
质量标准
细度
外观
淀粉:
80目,硬脂酸镁:
40目
薄膜包衣液：
100目
异黑点≤6个（平板法>
9.2.2制粒质量标准:
项目
质量标准
吸收度
维脑路通≥0.15,二羟丙茶碱0.52-0.69
水份
5.0-6.0%
外观
土黄色颗粒,无黑点异物及变色粒,细粉率均匀稳定
9.2.3片芯的质量标准：
项目
质量标准
片芯外观
脆碎度
平均片重
重量差异
崩介时限
吸收度
土黄色（参照附件：
片剂外观包装等级标准通则>。
符合规定
171.0mg±5mg
±5.0%（n=20>
≤20分钟
维脑路通（350nm>≥0.15,二羟丙茶碱（270nm>0.52-0.69
9.2.4薄膜衣片的质量标准
项目
质量标准
平均片重
外观
0.168-0.171g
1.桔红色
2.参照附件:
片剂外观包装等级标准通则。
9.3半成品的检查方法:
9.3.1前处理
9.3.1.1QA在抽取原辅料的样品时,目测鉴定原辅料外观质量应符合质量标准：
无异物、杂黑点符标。
9.3.1.2平板法:
称取样品20g,置白色背景下,铺成10cm²用清净的玻璃板压平,在光亮处观察,如有杂黑点就拣出,然后翻动样品再压平,如此检查三次,累计拣出的杂黑点数≤6点为合格。
9.3.1.3检查原辅料的细度,应符合标准。
9.3.2颗粒:
9.3.2.1目测:
粒径分布均匀,松密度、色泽<包括杂黑点）合适。
9.3.2.2QC分析:
含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。
9.3.3片芯的检查方法:
9.3.3.1随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各10片。
9.3.3.2用已核对“O”点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量是否在标准范围内。
9.3.3.3目测片芯的外观（参照附件:
片剂外观包装等级标准通则>。
9.3.3.4控制片芯硬度≥kg（以硬度计测试>。
控制片芯的崩解度：
≤20分钟<崩解仪测试）
9.3.4薄膜衣片的检查方法:
目测:
取干燥后的薄膜衣片数百粒,平摊于一不锈钢的平盘上,观察其外观质量是否符合附件:
片剂外观包装等级标准通则。
9.4过程控制（附技术标准、质量标准>，QA根据维脑路通片的技术标准、质量标准及每道工序SOP的检查，负责生产全过程的监控。
9.4.1前处理:
9.4.1.1检查清仓SOP的执行情况。
9.4.1.2检查清场SOP的执行情况。
9.4.1.3检查筛圈、筛目是否符合要求。
9.4.2配料:
9.4.2.1检查岗位SOP执行情况。
9.4.2.2检查清场SOP执行情况。
9.4.2.3检查计量器具的有效期、校零工作。
9.4.2.4检查原辅料的称量、配比等的准确性。
9.4.2.5检查批生产记录,要求完整、正确、整洁。
9.4.3制粒:
9.4.3.1检查岗位SOP执行情况。
9.4.3.2检查清场SOP执行。
9.4.3.3检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.3.4检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.3.5检查批生产记录、复核制度执行情况。
9.4.3.6检查分锅配料、混合、薄膜包衣液等的配制情况。
9.4.3.7检查工艺参数是否符合要求。
9.4.3.8检查房间的状态标志是否与批生产记录一致。
9.4.3.9混合后,抽样送检。
9.4.4压片:
9.4.4.1以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。
9.4.4.2检查岗位SOP执行情况。
9.4.4.3检查清场SOP执行情况。
9.4.4.4检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.4.5检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.4.6检查复核制度、状态标志及批生产记录填写情况。
9.4.4.7开车检查:
9.4.4.7.1确认片重、硬度、崩介度。
9.4.4.7.2确认外观标准（附件:
片剂外观包装等级标准通则>。
9.4.4.7.3确认车速。
9.4.4.8正常生产中的检查:
9.4.4.8.1检查开车时的各项内容。
9.4.4.8.2QA每班循回检查二次（不稳定时不定时抽查>。
9.4.4.9该批结束前抽样送验。
9.4.5包衣：
9.4.5.1以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。
9.4.5.2检查岗位SOP执行情况。
9.4.5.3检查清场SOP执行情况。
9.4.5.4检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.5.5检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.5.6检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。
9.4.5.7检查包衣液配料是否符合要求。
9.4.5.8检查工艺参数是否符合要求。
9.4.5.9检查外观是否符合标准<参照附件：
片剂外观包装等级标准通则）。
9.4.5.10抽样送验。
9.4.6包装<附件：
包装材料卡）:
9.4.6.1以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。
9.4.6.2检查岗位SOP执行情况。
9.4.6.3检查清场SOP执行情况。
9.4.6.4检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.6.5检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.6.6检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。
9.4.6.7开车检查，确认铝塑泡罩质量<参照附件：
药品铝塑包装标准）。
9.4.6.8正常生产检查:
9.4.6.8.1检查开车时的各项内容。
9.4.6.8.2QA每班循回检查二次（不稳定时、不定时抽查>。
9.4.6.9外包装:
9.4.6.9.1检查装量，不允许有缺粒混入。
核对品名、规格、批号。
9.4.6.9.2检查批号、生产日期、有效期的正确与清晰。
9.4.6.9.3留样。
9.4.7装箱:
9.4.7.1检查岗位SOP执行情况。
9.4.7.2检查装箱工作记录。
9.4.7.3检查内外包装是否一致、装量是否正确。
9.4.7.4检查箱内是否有产品合格证、装箱代号。
9.4.7.5检查印刷内容是否正确，字迹是否清楚、整齐、封箱是否牢固。
9.5片剂质量控制点:
<见下页）
工序
质量控制点
质量控制项目
前处理
原辅料
粉碎过筛
配料
异物
细度、异物
品种、数量
制粒
颗粒
粘合剂浓度及用量、混合时间、物料温度、吸收度、水份、干得率
压片
片芯
平均片重、片重差异、脆碎度、崩介时限、吸收度、外观
包衣
包衣
物料温度<包衣温度）、喷液速度、包衣液量、外观
包装
塑瓶包装
外观
装小盒
装量、说明书、批号、生产日期、有效期、
装中盒
小盒数量、批号、生产日期、有效期
装箱
数量、装箱单、、产品合格证、印刷内容、批号、生产日期、有效期
9.6成品的质量标准:
此略（见附件>。
10、劳动组织与岗位定员：
<见下页）
岗位
人数
车间主任、工艺员
制粒组长
筛粉
颗粒
中间站
压片组长
压片
包衣组长
包衣
包装组长
包装工人
2
1
1
2
升级会员 