肿瘤进展的microRNA调控机制及靶向治疗策略.docx
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肿瘤进展的microRNA调控机制及靶向治疗策略
肿瘤进展的microRNA调控机制及靶向治疗策略
一、项目简介：
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，其持续进展是导致患者死亡的主要原因。
肿瘤的进展过程受到基因控制，而微小RNA（microRNA，miRNA）在其中的作用备受关注。
miRNA通过靶向结合特定mRNA，引起后者降解或抑制蛋白质的翻译，从而对肿瘤相关基因的表达发挥关键调控作用。
因此，鉴定肿瘤进展过程中的关键miRNA，进而揭示其调控的信号通路，对于肿瘤的靶向治疗具有重要意义。
本项目围绕肿瘤进展中的主要结点分子，阐明了miRNA在其中的作用及其构成的调控网络，为肿瘤的治疗提供了新的有效靶点。
（1）在核心癌蛋白c-Myc介导的肿瘤进展中，我们发现c-Myc能够结合到miR-101的启动子区并募集以EZH2为核心的PRC2复合物，进而催化组蛋白发生H3K27me3的修饰，导致miR-101的表观遗传学沉默；miR-101通过负性调控下游靶基因STMN1、CXCR7和JUNB的表达来控制细胞的增殖、转移、血管新生等过程；miR-101还能负性调控PRC2复合物中的两个组分——EZH2和EED，从而在miR-101与PRC2之间形成一个双负反馈环路，该环路的失衡是导致肝癌细胞中miR-101完全沉默以及下游信号通路出现异常的关键原因。
而在其他肿瘤中，c-Myc还受到miR-200家族和miR-106b-93-25簇的靶向抑制。
上述主要研究结果发表在Hepatology、Endocrinology等杂志，并获杂志同期专文评述。
（2）在干细胞因子Oct4介导的肿瘤进展中，发现Oct4是miR-145的靶基因，肝癌细胞中高表达的假基因Oct4-pg4的转录产物通过与Oct4的mRNA竞争性结合miR-145，解除了后者对Oct4的靶向抑制作用，从而促进肝癌进展。
研究结果发表在Carcinogenesis杂志。
（3）在HER2阳性进展性乳腺癌中，发现miR-200c的失调是导致肿瘤对治疗性HER2单抗Trastuzumab耐药的重要机制。
在耐药细胞中，TGF-β信号通过ZEB1抑制miR-200c的表达，而ZEB1和ZNF217均是miR-200c的靶基因，ZNF217是调控TGF-β表达的关键转录因子，从而证实肿瘤细胞中存在TGF-β/ZEB1/miR-200c/ZNF217/TGF-β的正反馈环路，导致肿瘤细胞对Trastuzumab产生耐药。
研究结果发表在IntJCancer杂志。
此外，miR-7、miR-203、miR-320a、miR-375和miR-568等在肿瘤进展中的作用也得到阐明。
在深入揭示miRNA介导的肿瘤进展信号通路的基础上，我们建立了肿瘤分子靶向干预的新方法。
我们以上述关键信号分子为抗原，利用识别该抗原的单链抗体与转位结构域和促凋亡分子构建融合蛋白，使之识别肿瘤细胞，内化和转位进入细胞液，诱导细胞凋亡；将抗体与核酸结合蛋白融合，使之结合miRNA等小核酸分子，并靶向运输到肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。
相关研究结果发表在Biomaterials等杂志。
上述研究结果共发表SCI论文22篇，其中影响因子大于10的1篇，大于5的6篇，研究获得国家发明专利授权2项。
截至2016年3月，论文被SCI收录杂志他引275次。
项目研究成果受到国内外同行的广泛关注和认可，其中发表在Hepatology杂志的论文获得杂志同期述评，德国著名消化系肿瘤专家Malek教授在述评中认为，该项研究深入揭示了miRNA主导的调控肝癌发生发展的复杂分子网络，为肝癌的分子靶向治疗和预后评价提供了新思路。
二、主要论文目录：
序号
论文专著名称
刊名
作者
影响因子
年卷页码（xx年xx卷xx页）
发表时间
通讯作者
第一作者
国内作者
SCI他引次数
他引总次数
知识产权是否归国内所有
1
c-Myc-mediatedepigeneticsilencingofmicroRNA-101contributestodysregulationofmultiplepathwaysinhepatocellularcarcinoma.
Hepatology
WangL,ZhangX,JiaLT,HuSJ,ZhaoJ,YangJD,WenWH,WangZ,WangT,ZhaoJ,WangRA,MengYL,NieYZ,DouKF,ChenSY,YaoLB,FanDM,ZhangR,YangAG.
11.055
2014;59（5）:
1850-63.
2014.05
杨安钢、张瑞
王磊
张翔、贾林涛、胡思隽、赵晶、杨建栋、温伟红、王哲、王涛、赵晶、王瑞安、孟艳玲、聂勇战、窦科峰、陈思毅、药立波、樊代明
31
45
是
2
PotentkillingofHBV-relatedhepatocellularcarcinomabyachimericproteinofanti-HBsAgsingle-chainantibodyandtruncatedBid.
Biomaterials
YanB,OuyangQ,ZhaoZ,CaoF,WangT,JiaX,MengY,JiangS,LiuJ,ChenR,JiaL,ZhangR,WenW,JinB,ChenS,ZhaoJ,YangA.
8.557
2013;34（20）:
4880-9.
2013.03
杨安钢、赵晶
阎博、欧阳清、赵智凝、曹丰
王涛、贾小飞、孟艳玲、蒋帅、刘家云、陈锐、贾林涛、张瑞、温伟红、金伯泉、陈思毅
0
0
是
3
Cancergenetherapytargetingcellularapoptosismachinery
CancerTreatRev
JiaLT,ChenSY,YangAG.
7.588
2012;38（7）:
868-76.
2012.11
杨安钢、贾林涛
贾林涛
陈思毅
13
20
是
4
MicroRNA-26apromotesanoikisinhumanhepatocellularcarcinomacellsbytargetingalpha5integrin.
Oncotarget
ZhangX,ChengSL,BianK,WangL,ZhangX,YanB,JiaLT,ZhaoJ,GammohN,YangAG,ZhangR.
6.359
2015;6（4）:
2277-89.
2015.02
杨安钢、张瑞
张翔、程姝丽、卞卡
王磊、张晓、阎博、贾林涛、赵晶
5
8
是
5
Regulatorsofcarcinogenesis:
emergingrolesbeyondtheirprimaryfunctions.
CancerLett
JiaLT,ZhangR,ShenL,YangAG.
5.621
2015;357
（1）:
75-82.
2015.02
杨安钢、贾林涛
贾林涛、张瑞
沈岚
2
5
是
6
NuclearfactorofactivatedTcells5maintainedbyHotairsuppressionofmiR-568upregulatesS100calciumbindingproteinA4topromotebreastcancermetastasis.
BreastCancerRes
LiJT,WangLF,ZhaoYL,YangT,LiW,ZhaoJ,YuF,WangL,MengYL,LiuNN,ZhuXS,GaoCF,JiaLT,YangAG.
5.49
2014;16（5）:
454.
2014.05
杨安钢、贾林涛
李俊堂、王立峰、赵雅丽
杨韬、李伟、赵晶、于峰、王磊、孟艳玲、刘宁宁、朱晓山、高春芳
8
11
是
7
PseudogeneOCT4-pg4functionsasanaturalmicroRNAspongetoregulateOCT4expressionbycompetingformiR-145inhepatocellularcarcinoma.
Carcinogenesis
WangL,GuoZY,ZhangR,XinB,ChenR,ZhaoJ,WangT,WenWH,JiaLT,YaoLB,YangAG.
5.334
2013;34（8）:
1773-81.
2013.08
杨安钢
王磊、郭张燕、张瑞
信波、陈锐、赵晶、王涛、温伟红、贾林涛、药立波
24
30
是
8
miR-200csuppressesTGF-βsignalingandcounteractstrastuzumabresistanceandmetastasisbytargetingZNF217andZEB1inbreastcancer.
IntJCancer
BaiWD,YeXM,ZhangMY,ZhuHY,XiWJ,HuangX,ZhaoJ,GuB,ZhengGX,YangAG,JiaLT.
5.085
2014;135（6）:
1356-68.
2014.09
杨安钢、贾林涛
白文栋、叶星明、张梦瑶
朱华宇、席文锦、黄迅、赵姣、顾彬、郑国旭
15
23
是
9
TamoxifenrepressesmiR-200microRNAsandpromotesepithelial-to-mesenchymaltransitionbyup-regulatingc-Mycinendometrialcarcinomacelllines.
Endocrinology
BaiJX,YanB,ZhaoZN,XiaoX,QinWW,ZhangR,JiaLT,MengYL,JinBQ,FanDM,WangT,YangAG.
4.503
2013;154
（2）:
635-45.
2013.02
杨安钢、王涛
白久旭、阎博、赵智凝、肖笑
秦炜炜、张瑞、贾林涛、孟艳玲、金伯泉、樊代明
20
28
是
10
EpigeneticsilencingofmiR-375inducestrastuzumabresistanceinHER2-positivebreastcancerbytargetingIGF1R
BMCCancer
YeXM,ZhuHY,BaiWD,WangT,WangL,ChenY,YangAG,JiaLT.
3.362
2014;26;14:
134
2014.02
杨安钢、贾林涛
叶星明、朱华宇、白文栋
王婷、王磊、陈英
13
17
是
11
B7-H1expressionisassociatedwithpoorprognosisincolorectalcarcinomaandregulatestheproliferationandinvasionofHCT116colorectalcancercells
PLoSOne
ShiSJ,WangLJ,WangGD,GuoZY,WeiM,MengYL,YangAG,WenWH.
3.234
2013;8（10）:
e76012.
2013.10
杨安钢、温伟红
史圣甲、王丽娟、王国栋
郭张燕、魏明、孟艳玲
18
23
是
12
TSAsuppressesmiR-106b-93-25clusterexpressionthroughdownregulationofMYCandinhibitsproliferationandinducesapoptosisinhumanEMC.
PLoSOne
ZhaoZN,BaiJX,ZhouQ,YanB,QinWW,JiaLT,MengYL,JinBQ,YaoLB,WangT,YangAG.
3.234
2012;7（9）:
e45133.
2012.09
杨安钢、王涛
赵智凝、白久旭、周强
阎博、秦炜炜、贾林涛、孟艳玲、金伯泉、药立波
18
25
是
13
microRNA-203leadstoG1phasecellcyclearrestinlaryngealcarcinomacellsbydirectlytargetingsurvivin
FEBSLett
BianK,FanJ,ZhangX,YangXW,ZhuHY,WangL,SunJY,MengYL,CuiPC,ChengSY,ZhangJ,ZhaoJ,YangAG,ZhangR.
3.169
2012;586（6）:
804-9.
2012.03
杨安钢、张瑞
卞卡、樊菁、张翔、杨欣伟
朱华宇，王磊，孙健勇，孟艳玲，崔鹏程，成诗银，张健，赵晶
33
45
是
14
HIV-TAT-fusedFHITproteinfunctionsasapotentialpro-apoptoticmoleculeinhepatocellularcarcinomacells
BiosciRep
YuGR,QinWW,LiJP,HuaW,MengYL,ChenR,YanB,WangL,ZhangX,JiaLT,ZhaoJ,ZhangR,YangAG.
2.637
2012;32（3）:
271-9.
2012.06
杨安钢、张瑞
余桂绒、秦炜炜、李纪鹏、滑玮
孟艳玲，陈锐，阎博，王磊，张翔，贾林涛，赵晶
2
3
是
15
MiR-221promotestrastuzumab-resistanceandmetastasisinHER2-positivebreastcancersbytargetingPTEN
BMBRep
YeX,BaiW,ZhuH,ZhangX,ChenY,WangL,YangA,ZhaoJ,JiaL.
2.595
2014;47（5）:
268-73.
2014.05
赵晶、贾林涛
叶星明、白文栋、朱华宇
张晓、陈英、王磊、杨安钢
13
17
是
16
MiR-568inhibitstheactivationandfunctionofCD4⁺TcellsandTregcellsbytargetingNFAT5
IntImmunol
LiW,KongLB,LiJT,GuoZY,XueQ,YangT,MengYL,JinBQ,WenWH,YangAG.
2.536
2014;26（5）:
269-81.
2014.05
杨安钢
李伟、孔令波、李俊堂
郭张燕、薛茜、杨韬、孟艳玲、金伯泉、温伟红
3
5
是
17
MicroRNA-7arrestscellcycleinG1phasebydirectlytargetingCCNE1inhumanhepatocellularcarcinomacells
BiochemBiophysResCommun
ZhangX,HuS,ZhangX,WangL,ZhangX,YanB,ZhaoJ,YangA,ZhangR.
2.297
2014;443（3）:
1078-84.
2014.01
杨安钢、张瑞
张晓、胡世颉
张翔、王磊、张小芳、阎博、赵晶
16
25
是
18
MicroRNA-320asuppresseshumancoloncancercellproliferationbydirectlytargetingβ-catenin
BiochemBiophysResCommun
SunJY,HuangY,LiJP,ZhangX,WangL,MengYL,YanB,BianYQ,ZhaoJ,WangWZ,YangAG,ZhangR.
2.297
2012;420（4）:
787-92.
2012.04
杨安钢、王为忠、张瑞
孙健勇、黄怡、李纪鹏
张翔，王磊，孟艳玲，阎博，边永钎，赵晶
40
55
是
19
PredictivevalueofHLA-GandHLA-Eintheprognosisofcolorectalcancerpatients
CellImmunol
GuoZY,LvYG,WangL,ShiSJ,YangF,ZhengGX,WenWH*,YangAG*.
1.9
2015;293
（1）:
10-16.
2015.01
杨安钢、温伟红
郭张燕、吕勇钢
王磊、史圣甲、杨帆、郑国旭
0
0
是
20
Ectopicallyexpressedperforin-1isproapoptoticintumorcelllinesbyincreasingcaspase-3activityandthenucleartranslocationofcytochromeC
PLoSOne
WangLF,WangF,LiJT,WenWH,ZhaoJ,JiaLT,MengYL,CaoYX,YaoLB,ChenSY,XuYM,YangAG.
3.234
2012;7（7）:
e40639.
2012.06
杨安钢、许彦鸣
王立峰、王芳、李俊堂
温伟红、赵晶、贾林涛、孟艳玲、曹云新、药立波、陈思毅
0
0
是
合计
274
385
是
三、客观评价：
本研究共计发表SCI论文27篇，截至2016年3月，20篇主要论文共被SCI收录杂志引用280次，其中他引275次，单篇最高他引40次。
引用杂志包括MolCell、NatCommun、JNCI、JCellBiol、Hepatology、Blood、CancerRes等国际知名杂志，以及SeminCancerBiol、TrendsMolMed、AdvDrugDelivRev、ExpertOpinTherTar等重要的综述杂志。
1.对miRNA介导c-Myc驱动的肝癌进展的研究评价：
我们发现肝癌细胞中存在c-Myc/PRC2复合物和miR-101双负反馈调节环路，该环路通过下游多个靶基因调控肝癌的发生和发展。
这一研究结果2014年发表在Hepatology杂志后，杂志特邀德国著名消化系肿瘤专家Malek撰写同期述评，题目是“Anothermycinthewall:
microRNA-101controlsimportantfunctionsinlivercancerformation”，认为该研究深入揭示了miRNA介导的调控肝癌发生发展的复杂分子网络，靶向miRNA的干预方法有可能阻断c-Myc和EZH2的致癌效应，从而为肝癌的分子靶向治疗和预后评价提供了新思路（Hepatology,59:
1676）。
截至目前论文该论文共被包括MolCell、NatCommun、Blood、CancerRes等在内的杂志引用35次。
Zhang等针对我们关于EZH2和miR-101之间存在交互调控的研究发现，提出可以通过开发EZH2的抑制剂恢复细胞中miR-101的表达，从而抑制肝癌的生长（MolCell，59:
243）。
Xu等认为c-Myc和EZH2的交互作用导致了EZH2和miR-101之间存在的双负反馈环路失衡，导致EZH2的上调和miR-101的沉默，促进了肝癌的发生和发展（JHepatol，60:
590）。
2.对miRNA介导肿瘤分子靶向药物抵抗的研究评价
我们在对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌进行研究时，发现miR-200c、miR-375和miR-221均通过其靶基因发挥重要调控作用。
论文发表在IntJCancer、BMCCancer等杂志后，已被包括CurrCancerDrugTar等在内的杂志引用41次。
Kedmi等发表题为“microRNA与生长因子—推动肿瘤进展的同盟军”的综述文章，该文引用了我们关于曲妥珠单抗耐药的全部3篇论文，并且认为这一系列发现证明了miRNA在乳腺癌耐药中的重要调控作用，因此miRNA的靶向干预与传统抗肿瘤药物的联合应用将有助于提高乳腺癌临床治疗的效果和实现精准的个体化治疗（JClinMed，4：
1578）。
Kaboli等发表的综述文章8次引用了我们的研究结果，认为这些结果证明miR-200c通过靶向EMT过程中的最为重要的调控分子影响乳腺癌对药物治疗的敏感性，同时它揭示了HER2信号通路和TGF-β通路之间可能存在的交叉联系及其在曲妥珠单抗耐药中的作用（PharmcolRes，97:
104）。
Wang等发表的综述大段引用了我们的研究结果，认为它揭示了乳腺癌中EMT与药物抵抗之间的密切联系，以及TGF-β信号通路在其中的关键调控作用（DrugDevRes，76：
368）。
Cohen等研究认为，我们的研究继发现TGF-β/ZNF217调控EMT之后，进一步揭示了这一调控网络的复杂性，凸显了miRNA在其中的作用，以及ZNF217作为肿瘤发生、发展关键标志分子的黑暗的一面（thedarksideofZNF217）（Oncotarget，6：
41566）。
Sui等认为，我们的研究揭示了miRNA作为乳腺癌诊断和预后评价标志分子的重要价值（CancerLett，361:
8）。
Menyhart等的文章综述了HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗耐药的标志物，认为我们发现的能够靶向IGF1R的miR-375是其中重要非标志分子（CurrCancerDrugTar，15：
665）。
Dai等根据我们的研究结果认为，将特定miRNA与小分子药物联合应用，可以克服肿瘤细胞的凋亡抵抗，从而发挥协同的抗肿瘤作用（AdvDrugDelivRev，2015；81：
184）。
Sandhu等在“AdvancesinExperimentalMedicineandBiology”系列丛书中引用了我们关于miR-221与乳腺癌耐药和转移关系的研究，认为它揭示了非编码RNA在乳腺疾病发生发展中的重要调控作用。
此外，我们在子宫内膜癌的研究中发现，他莫昔芬通过上调c-Myc抑制miR-200簇的表达，促进肿瘤细
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