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232
元素杂质—限度
介绍
本通则明确了药品中各元素杂质的限度。
元素杂质包括催化剂、环境污染物，可能存在于原料药、赋形剂、制剂中。
这些杂质或自然产生，或有意添加，或由于不注意而引入（例如，与处理设备相互作用）。
当知道元素杂质存在，或有意添加，或有引入的可能性，应当保证这些杂质符合限度要求。
可以采用基于风险的控制策略来确保产品满足限度标准。
由于砷、镉、铅和汞普遍存在的特性，风险控制策略至少应考虑这四种元素。
不管采用什么分析方法，所有药品均应满足元素杂质限度标准。
本章提出的限度标准不适用于赋形剂与原料药，除非本章或各论中明确说明。
然而赋形剂与原料药中元素杂质水平必须报告。
本章提出的限度标准同样不适用于兽用产品和常规疫苗。
饮食补充剂和它们的成份的相关规定见于《饮食补充剂中的元素杂质》
2232
.1
形态分析
对于元素氧化态、有机络合态、化合态的测定，称为形态分析。
每种元素可能存在不同的氧化态或络合态。
然而，砷和汞应特别关注，因为它们的无机态和络合有机态具有不同的毒性。
砷的限度标准是基于无机态（毒性最大）。
假定样品中所有砷都是无机态，可用总砷测定法检测。
当总砷法结果超过限度标准，应当使用能够对不同形态砷定量的分析方法，以确定无机态砷是否满足法定要求。
汞的限度标准是基于无机（2+）氧化态。
甲基汞（毒性最强），但对于药品，通常不是问题。
这样，汞限度标准的确定是基于汞最常见的无机形态。
对于可能含有甲基汞的产品（例如，从鱼中得到的物质），相应的汞限度标准将在各论中提及。
接触途径
元素杂质的毒性跟接触程度（生物利用度）有关。
对于每一种元素杂质接触程度取决于给药途径：
口服、肠外注射、吸入。
这些限度确定是基于慢性接触。
为建立标准需要，另两种给药途径，黏膜和局部接触可认为跟口服相同，而表1中的PDE值也适用于这些产品[注意—药品的给药途径在制剂通则中介绍制剂通则
1151
.]
Changetoread:
药品
表1的第二至第四栏给出的限度值是一些元素杂质的基本日剂量PDE值（病人按指定给药途径服用）。
肠外注射药剂，若预期最大剂量大于10mL而不大于100mL的，必须按照“加和选项”执行，将在下文介绍。
大体积肠外注射药剂
当注射剂日剂量大于100mL（大体积肠外注射剂，LVP），制剂中元素杂质的含量必须通过生产该制剂每种原辅料的相应元素杂质含量来控制。
用于LVP的每种原辅料中的各元素杂质含量均应小于表1中第五栏中的数值。
T
表1.药品中的元素杂质
元素
口服日剂量PDEa
（µg/day）
注射药物
日剂量
PDE
（µg/day）
吸入日剂量
PDE
（µg/day）
LVP
原料限度（µg/g）
镉
25
2.5
1.5
0.25
铅
5
5
5
0.5
无机砷b
1.5
1.5
1.5
0.15
无机汞b
15
1.5
1.5
0.15
铱
100
10
1.5
1.0
锇
100
10
1.5
1.0
钯
100
10
1.5
1.0
铂
100
10
1.5
1.0
铑
100
10
1.5
1.0
钌
100
10
1.5
1.0
铬
*
*
25
*
钼
100
10
10
（ERR1-Oct-2012）
1.0
镍
500
50
1.5
5.0
钒
100
10
30
1.0
铜
1000
100
70
25
a PDE=允许日接触量（基于体重50kg的人）
b 参见形态分析部分.
* 没有安全隐患.
说明符合法规的选项
药品分析选项
用一个典型剂量单位的分析结果折算出最大日剂量下的结果，然后跟日剂量PDE值比较。
日剂量PDE
测量值（µg/g）×最大日剂量（g/day）
每种元素杂质的测量值应不大于日剂量PDE值，除非各论中另有说明。
加和选项
将制剂中每种原料中的每种元素杂质的含量（µg/g）分别加和，可用下面公式计算：
日剂量PDE
[∑M1（CM×WM）]×DD
这里
M=生产一个剂量单位所用到的每一种原料
CM=原料（原料药或赋形剂）中元素杂质浓度（µg/g）
WM=一个剂量单位中每种原料的重量（g/dosageunit）
DD=最大日剂量相当的剂量单位数（unit/day）
每一种元素杂质的含量加和结果不得大于日剂量PDE，除非各论中另有说明。
在使用该选项进行评估前，生产者必须确认生产过程中不会引入额外的元素杂质。
Changetoread:
原料药和赋形剂
只要原料药或赋形剂中存在元素杂质，就必须控制并报告水平。
这些元素杂质可接受水平取决于药品最终用法。
因此，药品生产者必须规定生产所用的原辅料可接受的元素杂质含量水平。
表2给出了日最大剂量
10g/day的制剂各元素杂质的可接受限度水平。
这些数值作为默认限度值，有助于药品生产商与原辅料提供商之间交流。
[注意—个别品种可接受限度水平可能跟表中值不同，由于特定情况下各论中的减罪因素。
]
表2.默认原辅料元素杂质限度值
元素
限度值
（µg/g）口服药物日最大剂量
10g/day
限度值
（µg/g）注射剂日最大剂量
10g/day
限度值
（µg/g）吸入制剂日最大剂量
10g/day
镉
2.5
0.25
0.15
铅
0.5
0.5
0.5
无机砷
0.15
0.15
0.15
无机汞
1.5
0.15
0.15
铱
10
1.0
0.15
锇
10
1.0
0.15
钯
10
1.0
0.15
铂
10
1.0
0.15
铑
10
1.0
0.15
钌
10
（ERR1-Oct-2012）
1.0
（ERR1-Oct-2012）
0.15
（ERR1-Oct-2012）
铬
*
*
2.5
钼
10
1.0
1.0
（ERR1-Oct-2012）
镍
50
5.0
0.15
钒
10
（ERR1-Oct-2012）
1.0
（ERR1-Oct-2012）
3.0
（ERR1-Oct-2012）
铜
100
10
7
* 无安全隐患。
Changetoread:
分析测试
如果生产者，采用经验证的流程和供应链控制，能够证明不存在相关元素杂质，那么进一步检验不必要。
当需要检验来说明符合法定标准时，应按总则元素杂质法
233
进行,至少应对砷（As）,镉（Cd）,铅
Pb
（ERR1-Oct-2012）,和汞（Hg）四种元素进行评估。
1 ThisdietarysupplementchapterisstillunderrevisionandwillappearonlineinPF38（3）[May–June2012].
AuxiliaryInformation—PleasecheckforyourquestionintheFAQsbeforecontactingUSP.
Topic/Question
Contact
ExpertCommittee
GeneralChapter
KahkashanZaidi,Ph.D.
SeniorScientificLiaison
1-301-816-8269
（GCCA2010）GeneralChapters-ChemicalAnalysis
USP36–NF31Page151
PharmacopeialForum:
VolumeNo.37（3）
233
元素杂质检查法
Changetoread:
介绍
本章将介绍两种元素杂质检查法（Procedures1and2），也描述了其他可替代分析方法的接受标准。
其他满足这里提到的验证要求的分析方法可认为跟（Procedures1and2）等价。
而且，系统标化和适用性评价（使用合适标准物质）应在分析当日进行。
元素杂质检查法的实验要求见于《一般注意事项和要求》（GeneralNoticesandRequirements）或各论。
通过方法核实研究，分析人员可以确认Procedures1and2或者其他分析方法，对于特定样品，是否适用。
形态分析
对于元素氧化态、有机络合态或化合态等不同存在形式的检测，称为形态分析。
本章不涉及形态分析检查法，但相关例子可在药典别处或相关文献找到。
术语
浓酸:
浓的超高纯的硝酸、硫酸、盐酸、氢氟酸或王水。
王水:
王水是浓盐酸与硝酸的混合物，典型比例为3:
1或4:
1。
匹配基质溶液:
与样品溶液含有相同溶剂成分的溶液。
对于水溶液，匹配基质溶液意味着，与样品溶液配制时用到的酸种类、酸浓度和汞稳定剂均相同。
目标元素:
可能存在于待测样品中的元素。
当测试来说明是否与法规相符时，目标元素应包括砷（As）、镉（Cd）、铅（
Pb）
（ERR1-Oct-2012）和汞。
目标元素也应包括生产或储存过程中可能引入的任何元素杂质，或任何可能对分析方法有干扰的元素。
目标限度或目标浓度:
即元素杂质的可接受值。
超过目标限度就是指测试样品杂质含量超过可接受值。
判定是否合乎规范见于别的章节。
[注意—将本章内容应用于ElementalImpurities—Limits
232
和ElementalContaminantsinDietarySupplements
2232
1时，目标限度近似为日剂量PDE值除以日最大剂量（对于
232
中的药品分析）或者近似为日摄入PDE值除以日最大食入量（对于
2232
中的饮食补充剂分析）。
J:
限度浓度的元素杂质,稀释到在仪器工作范围内的浓度（w/w）。
例如，采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）检测口服固体制剂中的铅（Pb）和砷（As），日剂量为10g.铅和砷的限度浓度分别为0.5µg/g和0.15µg/g（见Table2inchapter
232
）。
然而,此例中,ICP-MS的线性动态范围已知是在0.01ng/mL到0.1µg/mL范围内。
因此,稀释因子至少为1:
10，以保证测试在仪器线性动态范围内进行。
这样对于铅和砷，当稀释因子为1:
10时，J分别等于0.05µg/mL和0.015µg/mL。
合适的参考物质:
本章中只要提到使用合适的参考物质，就应使用来自国家计量研究所（nationalmetrologyinstitute，NMI）的法定标准物质（certifiedreferencematerials，CRM）,或者可追溯到国家计量研究所的法定标准物质的参考物质。
例如，在美国，国家计量研究所（NMI）可以是国家标准和技术研究所。
药典法1和2
方法与检测技术
法1适用于可以用电感耦合等离子-原子（光学）发射光谱（ICP–AES或ICP–OES）检测的元素杂质。
法2是针对能用ICP–MS检测的元素杂质。
分析方法使用前，分析人员应当确认该分析方法适用于相应设备和样品（方法核实），应当满足下面提到的‘可替
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