年产20吨氯霉素原料药工艺设计毕业设计.docx
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年产20吨氯霉素原料药工艺设计毕业设计
年产20吨氯霉素原料药
生
产
工
艺
设
计
基本框架设计
第一章前言
第二章工艺设计
第三章物料衡算
第四章设备选型
第五章参考资料
车间设计见AutoCAD图形
第一章前言
1.1氯霉素的相关介绍
氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。
氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。
化学结构式为：
上面四个异构体中仅1R，2R（-）〔D（-）苏型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。
在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。
在干燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。
mp.149~153℃。
易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。
比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。
氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。
氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。
其抗菌活性主要与丙二醇有关。
氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。
氯霉素注射液为抗生素类药。
有广谱抑菌作用。
用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、脑膜炎球菌、链球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，有时可引起精神症状，长期应用可引起二重感染，新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合征。
1.2本次设计的目的和意义
化学原料药之化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。
无机合成药为无机化物（极个别为元素），如用于治疗疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等;有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等）。
氯霉素属于有机合成药。
目前，我国已经成为世界原料药生产大国，能够生产1500种原料药，多个品种产量位居世界第一。
同时还可以生产多种药品制剂、生物制品、疫苗和医疗器械，2007年全国医药工业总产值达到6679亿元，医药贸易出口额为246亿美元，进口额140亿美元。
截至2007年底，我国共有药品生产企业6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家；医疗器械生产企业12591家。
我国对化学原料药需求的增长，全球化学原料药的产业转移等因素，使得化学原料药业的市场容量快速膨胀。
据资料显示，近三年产值平均增长率24.6%，这一速度高于医药制造业的整体增长率，也高于化学制剂药和中成药行业产值的平均增长率。
凭借着先发优势，我国原料药市场产值已达1000多亿元，占世界市场分额10%以上。
由于以往的氯霉素的合成路线合成步骤较多，并且收率也比较底，本次设计主要是采用对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线，这种合成路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。
作为在校大学生，作为制药专业本科生，本设计对我们来说也是一大挑战，是对我们进行制药工艺与设备设计的能力训练的一次难得的机会。
通过该设计，我们可以进一步学习对工艺流程的分析方法和技巧，并能进行工艺流程的优化设计，熟悉工艺设计的基本要求和基本过程，熟悉物料和热量平衡的设计计算和分析，熟悉设备的计算和设计以及现有设备的选型方法和技巧，进一步训练工程观念和意识，为以后的工作打下坚实的基础。
第二章工艺过程与操作分析
2.1本设计所涉及的基本工艺过程
本次设计涉及的基本工艺流程如下：
本次涉及的基本反应式如下:
2.2本工艺工作操作分析
本工艺过程可主要分为四个阶段：
对硝基肉桂醛的制备、对硝基肉桂醇的制备和萃取分离、L-酒石酸的拆分和氯霉素的二氯乙酰化反应。
2.2.1肉桂醛的制备
在稀氢氧化钠溶液中,由苯甲醛和乙醛缩合制备肉桂醛.并对影响肉桂醛质量收率的因素（碱浓度、碱用量、反应时间、反应温度以及反应摩尔比）进行了分析,探索出肉桂醛合成的优惠反应条件,收率达到56.67%.
它有顺式和反式两种异构体.但不论天然的还是合成的肉桂醛,均是反式结构[1].肉桂醛是无色至淡黄色油状液体,具有浓郁的桂皮
2.2.2肉桂醛还原制备肉桂醇
肉桂醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将硼氢化钾或硼氢化钠溶于碱性的质量百分比浓度为４０～６０％的乙醇或甲醇溶液中，搅拌至硼氢化钾或硼氢化钠完全溶解，制得质量百分比浓度为６～２８％硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇溶液，然后在１２～３０℃条件下搅拌，按硼氢化钾或硼氢化钠与肉桂醛摩尔比为１∶２～４的比例向硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇溶液中滴加肉桂醛，搅拌至还原反应完全，再加丙酮分解过量的硼氢化钾或硼氢化钠，调节溶液ＰＨ值到中性，升温到１００～１１０℃回收乙醇或甲醇，然后降温到４０～５０℃，静置分层得肉桂醇粗品，分离提纯得到肉桂醇的纯品。
2.2.3DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的拆分
本设计利用形成非对映体拆分法。
就是使“氨基醇”消旋体与等摩尔的（+）-酒石酸形成非对映体的酸性酒石酸盐，并利用它们在甲醇溶剂中的溶解度的差异加以分离，然后在分别脱去拆分剂，便可以分别的得到左旋体和右旋体。
这种方法的优点是拆分出来的旋光异构体的光学纯度高，而且操作方便易于控制；缺点是生产成本较高。
2.2.4氯霉素的制备
将甲醇（含水在0.5%以下）置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入左旋“氨基醇”（含水在0.3%以下），于60℃左右反应1h。
加入活性碳脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。
冷至7℃过滤、洗涤、干燥，便得到氯霉素纯品。
反应如下所示（图4-1）：
2.3本工艺过程的特点及重点分析
2.3.1影响肉桂醛质量收率的因素
碱浓度、碱用量、反应时间、反应温度以及反应摩尔比，反应过程中应该严格按照实验步骤进行，保证肉桂醛的质量和较高的收率。
2.3.2“氨基醇”拆分工艺流程
根据确定的比例将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆分罐内，升温至50~55℃，是全溶。
加入活性炭脱色，过滤。
检验符合要求后再投入“氨基醇”消旋体，消旋体的量为右旋体的两倍，加压下搅拌加热升温全溶，保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温，使右旋析出。
冷却至35℃，停止抽真空及冷却，过滤，检测。
此时母液为左旋，再投入“氨基醇”消旋体，操作同上得到左旋体，过滤后得右旋母液……重复上述操作50~80次后检测拆分产品不合格，则需重新配置母液。
其工艺流程框图为：
2.3.3影响“氨基醇”拆分的因素
（1）“氨基醇”盐酸盐及其游离体的配比一般控制在1.0:
0.6~0.85的范围内；
（2）外消旋“氨基醇”与单旋体的配比视溶解度而定，一般加入单旋体的量越多，诱导出的越少；
（3）“氨基醇”总量在溶液中的浓度视溶解度和析出温度等而定。
2.3.4氯霉素的制备的反应条件及影响因素
（1）水分对反应的影响：
本反应应是无水操作。
有水存在时，二氯乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸会与“氨基醇”成盐，影响反应的正常进行。
（2）配比对反应的影响：
二氯乙酸甲酯的用量应比理论量稍多一些以保证反应完全。
溶剂甲醇的用量也应适量，过少影响产品质量，过多则影响反应收率。
（3）DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇质量对反应的影响：
生产上控制熔点、水分含量、旋光度、铁离子外观等项指标。
由于DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇经二氯乙酰化一步便得到最终产品氯霉素，所以要严格控制各项质量指标标准，否则氯霉素成品质量会下降，含量降低，产品等级降格。
对于不合格的DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇不能直接投料，应先精制处理。
第三章物料衡算：
年产20吨一年工作250天一天w=20/250=0.08吨/天
氯霉素的M=323g/mol一年n=20000000/323=61920mol
n:
D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸：
二氯乙酸甲酯=1:
1.2
产率为60%D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸的n=61920/60%=103200molw=n*M=37.152吨
二氯乙酸甲酯n=123840molw=n*M=17.709吨
废料量w=37.152+17.709-20=34.861吨/年
一天：
D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸w=37.152/250=0.1486吨
二氯乙酸甲酯w=17.709/250=0.0708吨废料量w=34.861/250=0.1394吨
（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇与酒石酸铵的物质量比=1;1.5产率为55%
（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇n=103200/55%=187636mol
W=n*M=36.213吨/年w=0.1449吨/天
酒石酸铵n=281454molw=n*M=51.224吨/年w=0.2049吨/天
废料w=36.213+51.224-37.152=50.285吨/年
废料w=0.1449+0.2049-0.1486=0.2012吨/天
（D，L）-1-硝基苯基-2-溴-1,3-丙二醇与KOH的醇溶液的n比=1:
1.2
产率50%
（D，L）-1-硝基苯基-2-溴-1,3-丙二醇的n=187636/50%=375272mol
W=n*M=103.575吨/年W=0.4143吨/天
KOH的w=21.015吨/年w=0.0841吨/天
废料w=103.575+21.015-36.213=88.377吨/年
废料w=0.4143+0.0841-0.1449=0.3535吨/天
反式肉桂醇与溴水物质量比为1:
1.2产率60%
反式肉桂醇n=375272/60%=625453molw=n*M=111.331吨/年
W=0.4453吨/天
溴水n=750544molw=n*M=75.553吨/年
W=0.2942吨/天
废料w=111.331+75.553-103.575=83.309吨/年
废料w=0.4453+0.2942-0.4143=0.3252吨/天
对硝基肉桂醇提取反式肉桂醇产率为50%
对硝基肉桂醇w=111.331x2=222.662吨/年w=0.4453x2=0.8906吨/天
废料w=111.331吨/年w=0.4453吨/天
对硝基肉桂醛与NaBH4（w/w=20%）反应产率为70%，物质量比3:
1
对硝基肉桂醛n=625453x2/70%=1787008molw=n*M=312.726吨/年
W=1.251吨/天
NaBH4n=595669molw=22.039/20%=110.195吨/年
W=0.0882/20%=0.441吨/天
废料w=312.726+110.195-222.662=200.259吨/年
废料w=1.251+0.441-0.8906=0.8014吨/天
对硝基苯甲醛与乙醛反应物质量比1:
1.2产率为60%
对硝基苯甲醛n=1787008/60%=2978346mol
W=n*M=449.73吨/年w=1.7989吨/天
乙醛n=3574015molw=150.11吨/年w=0.600吨/天
废料w=449.73+150.11-312.726=287.114吨/年
废料w=1.7989+0.6-1.251=1.1479吨/天
原料量吨/年
产物量吨/年
废物量吨/年
原料量吨/天
产物量吨/天
废物量吨/天
对硝基苯甲醛
449.73
312.726
287.114
1.7989
1.251
1.1479
乙醛
150.11
0.600
对硝基肉桂醛
312.726
222.662
200.259
1.251
0.8906
0.8014
NaBH4
110.195
0.441
对硝基肉桂醇
222.662
111.331
111.331
0.8906
0.4453
0.4453
反式对硝基肉桂醇
111.331
103.575
83.309
0.4453
0.3252
0.3252
溴水
75.553
0.2942
（D，L）-1-硝基苯基-2-溴-1,3-丙二醇的
103.575
36.213
88.377
0.3252
0.1449
0.3535
kOH醇溶液
21.015
0.0841
（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇
36.213
37.152
50.285
0.1449
0.1486
0.2012
酒石酸铵
51.224
0.2049
D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸
37.152
20
34.861
0.1486
0.08
0.1394
二氯乙酸甲酯
17.709
0.0708
第四章设备计算与选型
本设计所涉及的单元操作包括：
液体混合反应，对硝基肉桂醇顺反异构体的分离，多种旋光异构的氯霉素的拆分，脱色后干燥。
需用到的主要设备包括：
液体混合反应釜，搅拌装置，多级萃取装置，化学分离旋光异构装置，得到氯霉素脱色过滤后进入干燥装置，干燥得产品。
结束后进行废液处理。
以下根据生产要求进行设备计算和设备选型。
1.有物料衡算可知，年产20吨氯霉素每天需处理480kg对硝基苯甲醛和500kg的乙醛混合液，反应量少，一台反应釜就足够。
混合反应釜主要适用于食品，化工，制药等行业的液——液，液——气等各种反应混合过程，特点是混合搅拌叶轮繁多，反应速度加快，热量散失也较快，减少副反应发生，提高产率。
反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支承等部件。
搅拌形式一般有锚式、桨式、涡轮式、推进式或框式等。
本设计采用开式平盖式反应釜。
容纳体积3000L.实际容量3201L，电热功率：
15*5，夹套容量1015L，内锅尺寸1500mm,外锅尺寸1700mm，电机功率11KW，搅拌转速60-80转每分钟，价格：
18900元一台。
见下图：
2.对顺反异构体的对硝基肉桂醇分离采取多级逆流萃取装置。
它包括萃取槽、沉降器、搅拌器、搅拌轴、加热板、萃取物、进出口、溶剂进口、萃取液出口等。
主要性能参数：
包括三部分：
混合设备，分离设备和溶剂回收设备
3．得到反式异构体之后进入下一个反应釜进一步参见反应，得到不同旋光的氯霉素，然后用化学分离法分离不同旋光异构体的氯霉素得到苏型氯霉素。
原理是用拆分剂酒石酸拆分，使不同消旋体转变成性质不同的非对映体，运用甲醇分离提纯，利用相似相容原理。
4.分离得到的苏型氯霉素进入容器，用活性炭进行脱色，过滤，之后加入蒸馏水使氯霉素析出，过滤装置包括：
过滤罐，清洗机构。
采用活性炭过滤机，800元一台。
因生产过程中可能产生醛类气体，采用D型活性碳过滤器。
技术参数：
型号：
PC-2D阻力75PA风量100-200平方米每小时外形尺寸：
334*278*12。
进入干燥阶段，型号：
SHD-25料筒容量：
253kg干燥电热：
21kw送风机：
220w
外形尺寸：
725*405*950底座尺寸155*155*506
5.废液处理：
由于工艺路线复杂，副产物较多，因此要对副产物及废液进行回收处理。
第一是邻硝基乙苯的利用：
回收之后可用于生产除草剂——杀草安。
第二是L-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇进行氧化制成对硝基苯甲酸，作为其它反应的原料药。
第三是对工业废水的处理，因废水中含有多种中间体及残留的成品，直接排放对环境污染十分严重，采用生物氧化处理后，结合物理化学方法，采用新型吸附材料进行吸收，可提高出水水质，是出水符合排放标准。
废液中含有大量氯苯，可进行提纯，用于其他化学合成反应。
第五章参考资料
参考资料：
化学工业出版社制药工艺学元英进主编
高等教育出版社制药设备与工艺设计张衍主编
华东师大化学系上海
右江民族医学院化学研究室广西百色
毕业设计（论文）原创性声明和使用授权说明
原创性声明
本人郑重承诺：
所呈交的毕业设计（论文），是我个人在指导教师的指导下进行的研究工作及取得的成果。
尽我所知，除文中特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或组织已经发表或公布过的研究成果，也不包含我为获得及其它教育机构的学位或学历而使用过的材料。
对本研究提供过帮助和做出过贡献的个人或集体，均已在文中作了明确的说明并表示了谢意。
作者签名：
日 期：
指导教师签名：
日 期：
使用授权说明
本人完全了解大学关于收集、保存、使用毕业设计（论文）的规定，即：
按照学校要求提交毕业设计（论文）的印刷本和电子版本；学校有权保存毕业设计（论文）的印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存论文；在不以赢利为目的前提下，学校可以公布论文的部分或全部内容。
作者签名：
日 期：
学位论文原创性声明
本人郑重声明：
所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。
除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。
对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。
本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。
作者签名：
日期：
年月日
学位论文版权使用授权书
本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。
本人授权 大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。
涉密论文按学校规定处理。
作者签名：
日期：
年月日
导师签名：
日期：
年月日
指导教师评阅书
指导教师评价：
一、撰写（设计）过程
1、学生在论文（设计）过程中的治学态度、工作精神
□优□良□中□及格□不及格
2、学生掌握专业知识、技能的扎实程度
□优□良□中□及格□不及格
3、学生综合运用所学知识和专业技能分析和解决问题的能力
□优□良□中□及格□不及格
4、研究方法的科学性；技术线路的可行性；设计方案的合理性
□优□良□中□及格□不及格
5、完成毕业论文（设计）期间的出勤情况
□优□良□中□及格□不及格
二、论文（设计）质量
1、论文（设计）的整体结构是否符合撰写规范？
□优□良□中□及格□不及格
2、是否完成指定的论文（设计）任务（包括装订及附件）？
□优□良□中□及格□不及格
三、论文（设计）水平
1、论文（设计）的理论意义或对解决实际问题的指导意义
□优□良□中□及格□不及格
2、论文的观念是否有新意？
设计是否有创意？
□优□良□中□及格□不及格
3、论文（设计说明书）所体现的整体水平
□优□良□中□及格□不及格
建议成绩：
□优□良□中□及格□不及格
（在所选等级前的□内画“√”）
指导教师：
（签名）单位：
（盖章）
年月日
评阅教师评阅书
评阅教师评价：
一、论文（设计）质量
1、论文（设计）的整体结构是否符合撰写规范？
□优□良□中□及格□不及格
2、是否完成指定的论文（设计）任务（包括装订及附件）？
□优□良□中□及格□不及格
二、论文（设计）水平
1、论文（设计）的理论意义或对解决实际问题的指导意义
□优□良□中□及格□不及格
2、论文的观念是否有新意？
设计是否有创意？
□优□良□中□及格□不及格
3、论文（设计说明书）所体现的整体水平
□优□良□中□及格□不及格
建议成绩：
□优□良□中□及格□不及格
（在所选等级前的□内画“√”）
评阅教师：
（签名）单位：
（盖章）
年月日
教研室（或答辩小组）及教学系意见
教研室（或答辩小组）评价：
一、答辩过程
1、毕业论文（设计）的基本要点和见解的叙述情况
□优□良□中□及格□不及格
2、对答辩问题的反应、理解、表达情况
□优□良□中□及格□不及格
3、学生答辩过程中的精神状态
□优□良□中□及格□不及格
二、论文（设计）质量
1、论文（设计）的整体结构是否符合撰写规范？
□优□良□中□及格□不及格
2、是否完成指定的论文（设计）任务（包括装订及附件）？
□优□良□中□及格□不及格
三、论文（设计）水平
1、论文（设计）的理论意义或对解决实际问题的指导意义
□优□良□中□及格□不及格
2、论文的观念是否有新意？
设计是否有创意？
□优□良□中□及格□不及格
3、论文（设计说明书）所体现的整体水平
□优□良□中□及格□不及格
评定成绩：
□优□良□中□及格□不及格
（在所选等级前的□内画“√”）
教研室主任（或答辩小组组长）：
（签名）
年月日
教学系意见：
系主任：
（签名）
年月日
学位论文原创性声明
本人郑重声明：
所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行的研究工作所取得的成果。
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学位论文作者（本人签名）：
年月日
学位论文出版授权书
本人及导师完全同意《中国博士学位论文全文数据库出版章程》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库出版章程》（以下简称“章程”），愿意将本人的学位论文提交“中国学术期刊（光盘版）电子杂志社”在《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》中全文发表和以电子、网络形式公开出版，并同意编入****《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播，同意按“章程”规定享受相关权益。
论文密级：
□公开□保密（___年__月至__年__月）（保密的学位论文在解密后应遵守此协议）
作者签名：
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_______年_____月_____日_______年_____月_____日
独创声明
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所呈交的毕业设计（论文），是本人在指导老师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，成果不存在知识产权争议。
尽我所知，除文中已经注明引用的内容外，本设计（论文）不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。
对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中以明确方式标明。
本声明的法律后果由
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