南方医科大学高级病理生理学中期考核历年试题Word版.docx

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南方医科大学高级病理生理学中期考核历年试题Word版

1.试述内毒素休克过程中MAPK通路和NF-κB通路的激活在内毒素休克过程中的作用

（1）丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK通路）：

MAPKs是一个参与细胞内信号转导的蛋白激酶家族。

该信号通路的活化可以激活多种转录因子，也可以在胞质内活化某些转录因子，进而调控TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-10、IL-12、iNOS、MCP-1、ICAM-1等炎症介质的表达。

脂多糖（LPS）被先天性模式识别受体所识别，TLR4主要识别革兰阴性菌，TLR2主要识别革兰阳性菌，由此将LPS等信号从细胞膜转导人细胞内，激活酪氨酸激酶（TK）、蛋白阳性酶C以及P42、P44、P38等丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，进一步使核因子（NF-KB）、NF—IL一6等转录因子激活和核易位，从而使效应细胞合成和分泌大量的炎症介质。

（2）核因子-kappaB信号通路（NF-κB通路）：

休克病因可以激活细胞内的抑制蛋白家族I-kB（inhibitor-kappaB）激酶，从而使I-kB的丝氨酸残基发生磷酸化并从NF-kB的复合物中解离出来而被蛋白酶降解，而NF-kB迅速从胞质向胞核移位，结合至多种促炎细胞因子基因启动子区的kappaB位点而激活这些基因的转录活性，导致炎症介质泛滥。

NF-kB信号通路的激活是急性炎症反应的中枢环节。

2.什么是蛋白质组学？

举例说明蛋白组学对于认识疾病的研究有哪些帮助。

蛋白质组学是对蛋白质特别是其结构和功能的大规模研究，包括蛋白质的表达水平，翻译后修饰，蛋白质之间的相互作用等。

是以蛋白质组为研究对象，分析细胞内动态变化的蛋白质组成成分、表达水平与修饰状态，了解蛋白质之间的相互作用与联系，在整体水平上研究蛋白质的组成与调控的活动规律。

举例：

（1）比较蛋白质组学揭示肿瘤发病机制、寻找肿瘤诊断和治疗的靶标：

如对膀胱鳞状细胞癌和移行细胞癌的蛋白质组进行了比较研究，在膀胱癌病人的尿液中找到包含银屑素在内的四种与膀胱癌相关的蛋白质，其中银屑素只存在于膀胱鳞状细胞癌病人的组织及尿液中，在移行细胞癌中难以检测其表达，因而认为银屑素是膀胱鳞状细胞癌的早期诊断、鉴别诊断和病情监控的指标。

（2）血清蛋白质组学研究寻找肿瘤相关抗原：

例如突变的抑瘤蛋白P53可在20%-40%的肿瘤患者诱发自身抗体，高表达的癌蛋白L-Myc，C-Myc亦可在某些肿瘤患者诱导自身抗体的产生。

（3）肿瘤药物蛋白质组学研究：

可用于发现肿瘤药物作用的靶点，可用于肿瘤药物作用机制研究和新药刷选。

（4）揭示心衰的发生机制：

心衰是多种心脏疾病发展的结果，应用蛋白质组学有助于了解心衰时心肌细胞功能障碍及代偿发生的分子机制。

已知临床上治疗心衰的主要手段——血管紧张素2受体阻断剂能够降低胞内蛋白激酶C（PKC）信号传导，因而，研究PKC在心衰中所起的作用将可能会揭示心衰的发生机制。

最新有研究利用蛋白质组学技术鉴定心衰与未心衰细胞蛋白质的变化，利用该技术，首次明确了心肌细胞膜蛋白成分和心衰细胞膜蛋白的变化，有助于进一步了解他们在疾病中的作用。

3.简述血管通透性变化对休克的影响及其机制

（1）血管通透性变化对休克的影响：

微循环淤血加重，大量血浆外渗，血液浓缩，血细胞比容升高，红细胞聚集，白细胞嵌塞，血小板粘附，导致血流阻力增加，血流缓慢，甚至瘀滞，使心血量减少，血压下降。

（2）机制：

休克所导致的组织缺氧、内毒素激活补体系统所形成的C3a和C5a以及引起过敏性休克的变应原等可以使肥大细胞释放组胺，组胺使得微循环前阻力血管强烈舒张和毛细血管通透升高；细菌内毒素可以激活补体系统的激肽释放酶等也具有扩张小血管和使血管通透升高的作用；缺氧组织内的代谢产物对微血管有扩张作用；缺氧时内啡肽可以使心肌收缩力下降，血管扩张。

感染性休克——LPS（脂多糖）增加血管通透性的细胞信号机制：

内毒素休克的发生过程中，有效循环血量的减少和微血管通透性的增加。

内毒素，或称脂多糖（LPS）作用于炎性细胞和内皮细胞，引起一系列的炎症反应，包括出血、白细胞浸润、血管扩张和血浆蛋白渗出、水肿等，导致有效循环血量的减少，是最终引起中毒性休克，组织损伤和器官功能损害的关键原因。

烧伤性休克与血管通透性的变化：

烧伤早期血管通透性的增加是引起烧伤病人体液外渗，血容量下降，导致烧伤性休克的主要因素。

过敏性休克：

机体受到变应原致敏以后，产生抗体IgE，IgE与靶细胞（肥大细胞、嗜碱粒细胞和血小板）结合，使机体处于致敏状态。

当变应原再度进入机体后，与IgE结合形成抗原抗体复合物，引起细胞的脱颗粒反应并释放补体、组胺、5—羟色胺、缓激肽、慢反应物质、血小板活化因子、前列腺素类和嗜酸粒细胞趋化因子等，使微血管广泛扩张，外周阻力下降，毛细血管通透性增加，血管容量增加，血压迅速而明显地下降，回心血量减少，形成过敏性休克特殊的血流动力学特点。

4.钙信号通过何种机制实现其对机体多种功能调节的?

（1）Ca2＋作为细胞信使的基础，是胞浆Ca2＋与胞内钙库或胞外Ca2＋之间存在浓度梯度。

当某种刺激使胞内Ca2＋浓度大幅度增加时，就起到传递信号的作用。

Ca2＋本身的特性更有利于和靶蛋白结合，从而传递信息。

（2）Ca2+在细胞内外保持动态平衡，依赖四个主要系统维持：

1、电压依赖性钙通道；2、受体或神经递质操控的钙通道；3、钙泵；4、细胞内第二信使（1、4、5三磷酸肌酸IP3）内在机制。

细胞的许多功能都依赖于细胞内外极高的Ca2+浓度差存在。

（3）钙离子作为第二信使，在细胞信息传递和损伤中有着重要的作用。

当刺激使胞外的钙离子进入胞内或钙库释放稍增加时，可导致胞浆内钙离子浓度大幅度增加，继而发生一系列生理、生化反应，如细胞结构损伤、凋亡、死亡和细胞的退行性变等作用，因此调节细胞内钙离子的动态平衡对维持细胞正常的生理功能和信息传递十分重要。

（4）心肌细胞钙内流主要通过电压依赖性钙通道和钙库调控性钙通道；钠钙交换机制是心肌细胞维持钙离子稳态的重要机制。

细胞内钙主要储存在内质网和肌浆网内，而心肌细胞收缩时钙离子浓度的增高主要来自胞外钙内流和肌浆网的钙释放。

心肌缺血再灌注损伤与能量代谢障碍、氧自由基产生、钙超载有关，但钙超载在缺血再灌注损伤中起着极其重要的作用。

5.请任意设计一个研究心力衰竭的实验课题，要求写出课题名称，简述研究背景，提出假设，选择动物模型和观察指标。

课题名称：

心力衰竭模型大鼠心脏肥厚指标与心功能的关系研究

背景：

心力衰竭是常见的危重症，慢性压力超负荷是导致心力衰竭的重要原因，当心脏长期面临压力负荷过重时，首先出现心肌肥厚进行代偿，如果压力负荷过重持续存在，肥厚心脏开始扩张，收缩功能下降，最终导致充血性心力衰竭。

假设：

大鼠在腹主动脉缩窄术后，经历一个心脏重塑、心功能从代偿到失代偿的演变过程，在此过程中，可通过超声心动图、血流动力学监测、血清学指标、病理指标以及运动耐力等多种方法对心功能以及心脏的病理演变进行评价。

方法：

腹主动脉缩窄法制备大鼠压力超负荷性慢性心力衰竭动物模型。

常规麻醉，剑突下腹正中切口，分层打开腹腔，在左肾动脉上方钝性分离腹主动脉，将8号注射针头平行置于动脉外壁，用4号手术丝线将2者一齐扎紧后将针头移去，青霉素冲洗腹腔后缝合关腹。

对照组采用相同处理，将4号丝线置于腹主动脉相同位置不做结扎。

比较术后第4、8、12和16周B型脑钠肽及计算心脏质量／体质量比值、心肌细胞直径的变化。

6.简单举例说明NO生理学功能及其在疾病发生中的作用

一氧化氮（NO）作为生物体一种多功能分子，是L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）催化下生成的。

NO主要有三种生理功能：

舒张血管作用；作为中枢与外周神经系统的信息传递分子；作为免疫效应分子，具有抗病原微生物感染和抗肿瘤作用。

NOS包括三种同工酶:

内皮型（eNOS）、神经型（nNOS）和诱生型（iNOS）。

前两种又称为结构型NOS（cNOS），由它们催化生成的NO量较少,但具有广泛的生理功能。

在心血管方面，NO具有调节血压、扩张血管、抑制血小板聚集和白细胞黏附、抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。

因此在防止心血管疾病的发生发展方面发挥重要的保护作用。

动脉粥样硬化和冠心病病变发生过程中，血管内皮细胞受损，eNOS的表达明显降低，NO释放减少造成动脉粥样硬化及高血压。

iNOS是内毒素脂多糖（LPS）和/或细胞因子等诱导下生成的，iNOS存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞及炎症细胞中，诱导产生大量NO，大量NO可与超氧阴离子反应生成过氧化亚硝基阴离子，从而导致细胞和组织损伤的病理过程，与心血管系统疾病的发生和发展有着密切关系。

7.免疫应答在动脉硬化发生发展中的作用

动脉粥样硬化（As）是一种有免疫机制参与的特殊的慢性炎性疾病。

不稳定的As斑块存在大量的免疫细胞，单核巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞，通过清道夫受体、模式识别受体（TLR）识别斑块氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL），并呈递给斑块中初始性T细胞，激活ox-LDL特异性效应性T细胞，包括Ⅰ型辅助性T细胞（Th1）及CD8+杀伤性T细胞（CTL）。

在这个过程中，抗原提呈细胞与Th1都会产生大量炎症性细胞因子，如IFN-γ,TNF-α，IL-6，IL-12等。

多项临床研究及转基因动物实验证实，这些炎症性细胞因子，特别是IFN-γ，可以明显促进动脉粥样硬化产生，破坏胶原蛋白，诱导斑块破裂，同时促进平滑肌细胞增殖，而杀伤性T细胞则会在Th1细胞因子作用下，对吞噬ox-LDL的APC进行杀伤，导致许多APC胞内酶类物质释放，导致局部破损。

同时还会诱导可产生IgG类自身抗体的B细胞，IgG类自身抗体可促进动脉粥样硬化的发生。

8.试述细胞分化的调控

细胞分化是由一种相同的细胞类型经过细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程。

也可以说，细胞分化是同一来源的细胞逐渐发生各自特有的形态结构、生理功能和生化特征的过程。

其结果是在空间上细胞之间出现差异，在时间上同一细胞和它以前的状态有所不同。

细胞分化是从化学分化到形态、功能分化的过程。

细胞分化的调控涉及：

（1）基因水平调控：

细胞分化调控本质上是基因调控。

细胞基因在特定时间和空间选择性表达或被阻遏，不同种类细胞呈现差别基因表达，使各种分化细胞表型的多样性。

组织专一基因对细胞分化（细胞表型确定）起重要作用。

（2）转录和转录后水平调控：

①细胞分化的关键是转录调控，细胞外信号调节基因转录激活物决定相关基因是启动还是阻遏；②其次是转录加工翻译及其修饰，前体mRNA和mRNA转录后有加工，而产生出不同的mRNA和蛋白质。

（3）翻译与翻译后水平调控：

翻译水平调控是指mRNA选择性翻译成蛋白质，不同细胞对翻译产物进行不同加工。

（4）细胞外因素调控：

涉及众多的细胞外信号物质、细胞外基质和营养因素等，本质是影响核转录因子活性的细胞信号转导的进行,最终引起基因表达的改变。

还可通过影响起始因子、延伸因子和核糖体蛋白的磷酸化而在翻译水平上调节基因表达。

总之，细胞分化不仅有细胞核和基因的主导作用，而且有细调胞质和环境因素对分化的重要控作用。

9肿瘤增殖信号转导

肿瘤细胞信号转导的改变是多成分的、多环节的。

（1）促细胞增殖的信号转导过强：

①生长因子产生增多：

如TGFα、PDGF、FGF等，切肿瘤细胞通常具有上述生长因子的受体，一次肿瘤细胞可通过自分泌方式刺激自身增殖。

②受体改变：

某些生长因子受体异常增多，某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模拟生长因子受体的功能气到促增殖的作用；如肿瘤细胞中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增和EGFR的过表达；突变是受体组成型激活：

使受体处于配体非依赖性的持续激活状态，持续刺激细胞的增殖转化。

（2）抑制细胞增殖的信号转导过弱：

由于生长抑制因子受体的减少，丧失以及受体后的信号转导通路异常，是细胞的生长负调控机制减弱或丧失。

如TG