控释制剂的研发概况与临床合理用药.docx

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控释制剂的研发概况与临床合理用药

缓释、控释制剂的研发概况与临床合理用药

1.概述

1.1缓释、控释制剂的概念

缓控释制剂有广义与狭义之分，广义的缓控制制剂包括靶向、透皮制剂等以及狭义的缓控释制剂缓释制剂，分为定时、定速、定方向三种类型。

狭义的缓控释制剂相对于于广义的缓控释制剂中定速类中延缓释放的一类，指用药后能在长时间内持续释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围，以达到长效作用的制剂。

对于注射用缓控释制剂药物释放可持续数天至数月；口服缓控释制剂，药物释放一般设计为持续12小时或24小时。

缓释制剂药物的释放为非恒速，通常为一级过程，控释制剂药物释放为恒速或接近恒速，也即为零级或近似零级过程。

与缓释制剂相比，控释制剂在控制血药浓度的平稳上具有较大的优越性。

1.2缓释、控释制剂的特点

1.2.1优点

（1）降低给药频率

普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。

而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释品种是今后的重要趋势。

特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等，地尔硫卓、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、氯苯那敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品或专利。

（2）方便给药，提高患者的顺应性

缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点，如减少用药次数。

随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏药的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。

（3）吸收完全，提高药物疗效

普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。

缓释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，且与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。

（4）减少血药浓度波动

普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化。

（5）降低毒副作用

普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良反应甚至中毒。

而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。

另外，一些缓释制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。

（6）降低药物对胃肠道的刺激

普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释制剂则可降低药物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激。

如普通的阿司匹林片在体内水解成水杨酸后对胃肠道黏膜有刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上课缓解其对胃肠道黏膜的刺激性。

（7）全程治疗费用降低

虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费上看，缓释制剂具有一定优越性，这主要是基于其疗效的提高、毒副作用的减少以及陪护人员护理时间的缩短等多种原因。

（8）适于儿童及吞咽困难的老年患者

口服液体缓释，控释给药系统适合将大剂量药物制成液体制剂，可根据个体对剂量的不同需要进行分剂量，其在胃肠道分布面积大，吸收快。

释药系统以多单位颗粒剂型给药，体内行为很少受胃排空速率的影响。

1.2.2缺点

（1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。

有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格。

（2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。

（3）制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。

（4）制备工艺稍有不慎，药物的释放速度就难以符合设计要求，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。

（5）缓控释制剂的释药速率相对较慢，因此药物起效也相对较慢。

2缓释、控释制剂的类型

2.1定速释放给药系统

定速释放给药系统系指用任何的化学、物理或机械等可能的方法，控制药物进入体内中央室或直接进入有关组织的速度的给药系统。

按给药系统的结构组成划分为：

物理阻滞性系统、化学阻滞性系统、综合控制性系统。

（1）物理阻滞性系统是利用阻滞剂延缓并控制药物释放。

其中包括骨架型、油脂基质型、包裹型、渗透泵型和生物骨架膜。

骨架型：

分为不溶性骨架、溶蚀性骨架、亲水凝胶骨架。

不溶性骨架体系中药物溶解后通过骨架孔道扩散释药，亲水凝胶骨架中的药物溶解后经凝胶层扩散和凝胶溶解释放药物，而在生物溶蚀骨架中药物主要随骨架溶蚀的过程而释放。

油脂基质型：

油溶液、油混悬液、油脂软膏。

均以软（硬）囊形式给药，药物释放受药物的油水分配系数控制。

包裹型：

微孔膜包衣、渗透膜包衣、微囊化包囊、乳化膜体系中的药物释放是通过膜渗透或微孔扩散。

渗透泵型：

单室、双室、单药库隔膜式渗透泵是利用体系与环境渗透压差泵输药物。

生物骨架膜：

给药体系是一种天然的载药体系，药物首先通过膜再经骨架释放。

（2）化学阻滞性系统是通过化学的方法延缓并控制药物释放。

其中包括：

前体药物延缓药物释放制剂，主要有难溶性酯类和难水解酯类，前者制剂中药物释放速率受溶解过程控制，后者受水解过程限制；药树脂制剂释药过程受离子交换和扩散速率制约。

（3）综合控制性系统，常见的类型有骨架-包衣、微囊压片-包衣、药树脂-包衣及多层膜包衣给药系统。

2.2定位释放给药系统

定位释放给药系统系指采用一定的技术和材料使制剂在靶向部位长时间滞留，释放药物，以达到增强局部治疗作用或增加特殊部位对药物吸收的目的。

根据系统的靶向作用可分为：

局部靶向、物理机械靶向、生物物理靶向、生物化学靶向、生物特异性靶向和复合靶向。

（1）局部靶向系指将给药系统在靶区，药物的释放和作用仅局限于靶区。

这种局限性是相对的，如眼科给药系统、宫内给药系统及血管栓塞微球或微囊。

（2）物理机械靶向系指给药体系进入机体后，利用载体的特性（力学、光、电、磁场、pH、温度和智能性）通过或不通过体外机械操纵，使药物集中于靶区释放。

例如，漂浮制剂利用浮力而滞留于胃，生物粘附制剂因其粘附力而附着在靶区，磁性制剂是受体外磁场的引导而集中于靶区。

（3）生物物理靶向是根据机体不同的组织部位对大小微粒滞留而建立的靶向给药体系，主要有微米粒和纳米粒分散系，如静脉注射7~12μm粒子可被肺机械性滤阻而摄取，而0.5~5μm粒子易储留在网状内皮系统（RES）丰盈的组织（肝、脾），50~100nm粒子能进入肝实质细胞中，小于50nm粒子能到达骨髓。

粒子的表面荷电性、疏水性也对这类制剂的靶向性有影响。

（4）生物化学靶向是指给药系统的释药和效应过程与体内特殊的化学环境有关。

例如，不同部位pH不同，采用pH敏感材料可设计出胃溶、肠溶和结肠定位给药系统。

利用癌变组织的组织间液的pH比正常组织低研制了pH敏感脂质体。

因为正常细胞和病理细胞的生化和代谢性差异很小。

所以一般很少采用改变药物的化学结构的方法使之具有对靶组织的识别能力。

（5）生物特异性靶向利用生物活性大分子与药物进行化学结合，结合物进入机体后仍保留生物活性的大分子可将药物选择性地指向靶细胞释放。

抗体特别是单克隆抗体能与靶细胞上相关抗原特异性结合，作为药物载体，如药物-抗体交联物，可使交联物具有较高的细胞靶向性。

肿瘤细胞表面上的叶酸受体的数量和活性远大于正常细胞，因此可设计以叶酸受体为介导的药物制剂提高其对肿瘤细胞的靶向性。

酶促反应是最早发现的专属性反应，利用病变组织于正常组织酶活性区别可设计酶敏感性靶向给药系统。

（6）复合型靶向是当以上述某一种技术难于获得理想的靶向效果时，将两种或两种以上技术复合起来设计靶向给药系统。

主要有抗体微粒体系（如免疫微球、免疫脂质体、免疫纳米脂粒）和磁性微米体系（如磁性微球、磁性纳米粒），以及三种复合型免疫磁性微粒。

此外还有热敏微粒体系和pH敏感微粒体系等。

2.3定时释放给药系统

定时释放给药系统系指根据时辰动力学原理，使药物定时定量的从制剂中释放出来的给药方式。

其设计的要求是使药物根据人体生物节律变化特点，针对不同疾病易发病的时间而释放需要量的药物。

如冠心病、心绞痛或哮喘病常在清晨发病，这给患者服药带来了极大的不便，根据定时释放技术的特点，可以研究在晚间服药而在凌晨释放的硝酸酯或茶碱制剂。

按照生理和病理节律的需要设计的制剂释药方式符合节律变化，适应生理和治疗的要求。

这种药物制剂称为时间性控释给药系统，又称时间脉冲给药系统。

一般分为外调式和自调式控制脉冲，又可分为单次脉冲、多次脉冲和自调式脉冲。

（1）单次脉冲系指给药系统对外部环境产生响应而一次性突释药物。

（2）多次脉冲系指能两次以上释放药物的给药系统；大多是受外界因素（力学、光、电、磁场、pH、温度）激发，每隔一定的时间便释放设定定量的药物。

这些外界刺激信号可用计算机预编程设定。

（3）自调式脉冲系指利用疾病导致的体内某些化学物质调控的给药系统，又称自调式给药系统。

如利用体内葡萄糖浓度变化调控胰岛素给药。

按给药途径，也可把缓控释制剂分为口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓控释制剂、皮肤用缓控释制剂等。

下面主要介绍口服缓控释制剂和注射缓控释制剂。

3.口服缓释、控释制剂

口服缓控释制剂较普通的口服制剂，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少，因而口服缓控释制剂在临床上的使用日益扩大。

口服缓控释制剂按释药速率的差异分为口服缓释和口服控释两类；按释药部位来区分可分为胃溶型和肠溶型；按制剂的形式常见的可分为骨架片、胃内滞留片、微丸剂、生物黏附剂、渗透泵制剂、口服定位释放制剂。

3.1适宜于制成口服缓控释制剂的药物范围

虽然口服缓控释制剂有其优越性，但并不是适合所有药物，如剂量很大（大于1g）、半衰期很短（小于1h）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。

3.2骨架片

骨架片是药物与一种或多种骨架材料以及其它辅料，通过制片工艺而成型的片状固体制剂。

骨架型制剂由于使用的骨架材料不同或采用的制备工艺不同而有不同的生物利用度。

3.2.1骨架片型制剂的特点

缓释、控释制剂种类很多，其中骨架片成本较低、工艺较简单、应用携带方便，尤其受到人们欢迎，骨架制剂与常规制剂比较有以下特点：

（1）药物缓慢释放，用药次数减少，血药浓度平稳，没有峰谷现象，这是骨架型制剂共同特点，尤其对某些剂量小而需要长期用药的药物，制成骨架型制剂更显示其优越性。

（2）骨架型制剂缓慢释药，药物与胃肠黏膜接触的浓度小，故可减少某些药物对胃肠的刺激性，从而防止或减轻恶心、呕吐等不良反应。

（3）调节释药方式的方法较多，通过调节骨架型制剂的组成等，可改变凝胶层的特性，较方便地获得具有理想释药速率特性的处方。

（4）水凝胶骨架片发生崩解的可能性极小，服用安全，同时该骨架片是均匀系统，不会因处方组成或工艺的微小改变而对药物的释放性能产生重大影响。

（5）使用不同的骨架材料或采用不同工艺制成的骨架型制剂，可以不同的释药机制提高生物利用度，从而提高疗效。

骨架片是缓释制剂的重要组成，多数可用常规的生产设备和工艺制备，因其具备开发周期短、制备成本低、生产工艺简单、机械化程度高、释药性能好、质量稳定、服用方便等特点日益受到人们的重视，有些产品不仅在临床上获得了很好的疗效，也给企业带来了一定的经济效益。

近年来，新型骨架片的制备及体外释放行为的评价等方面的研究证实，根据药物的理化性质、动力学和药效学参数及人消化道生理变化的因素可选择和调节适宜的骨架材料和制备工艺，使骨架型片剂较易达到所需要质控指标并有较好的重现性。

3.2.2骨架型制剂的分类

骨架型制剂的分类，按骨架材料性质主要分为4种，即亲水性凝胶骨架片、不溶性骨架片、生物溶蚀型骨架片、离子交换树脂骨架片。

3.2.2.1亲水性凝胶骨架片

以亲水性聚合物（如HPMC）或天然胶类（如果胶）为骨架材料制成的片剂称之为水凝胶型骨架片（Hydrophilicmatrixtablet）。

此类片剂口服后遇到消化液，表面发生水化作用形成凝胶，凝胶层的屏障效应可控制药物的释放速度。

选择不同性能的材料及与药物用量间的比例等，可调节制剂的释药速率。

目前水凝胶型骨架片已逐渐发展成为口服控释制剂的一种主要类型。

（1）亲水性凝胶骨架片的药物释放机制

随着亲水凝胶骨架片实验研究和理论探讨的深入，人们对亲水性凝胶骨架片的释药机制得出了规律性的结论，其中尤其以HPMC亲水凝胶释药机制研究最为透彻。

亲水性凝胶骨架片遇水首先在片剂表面湿润，形成水凝胶层，使表面药物溶出；凝胶层继续水化，骨架膨胀，凝胶层增厚，延缓了药物释放，这时水溶性药物可通过水凝胶层扩散释出；随着时间的延长，片剂外层骨架逐渐水化并溶蚀，内部再形成凝胶，再溶解，直至水分向片芯渗透至骨架完全溶蚀，最后药物完全释放。

实际上，亲水性凝胶骨架片的释药过程是药物扩散和骨架溶蚀两种过程综合作用的结果。

由于药物的溶解性能不同，而表现出不同的释药机制；对于水溶性药物，其释放机制主要以药物扩散和凝胶层的溶蚀为主，对于难溶性药物，缓释机制则以骨架凝胶层的溶蚀为主。

（2）影响亲水性凝胶骨架片释药的因素

亲水性凝胶骨架片的药物释放速率受到很多因素影响，如骨架材料的理化性质、用量及其黏度、粒径等，药物的性质及在处方中的含量，辅料如稀释剂的性质及用量等，片剂大小及工艺过程等。

骨架材料与主药成分的比例及骨架材料的分子量、主药与辅料的粒径大小、HPMC类型、处方中电解质成分等也同样会影响释放速率。

（3）亲水性凝胶骨架片的制备工艺和应用处方

亲水性凝胶骨架片的制备工艺与普通片差异不大，一般采用直接压片法、湿颗粒法及干颗粒法。

例如：

磷酸苯丙哌林缓释片

处方磷酸苯丙哌林80g

羟丙甲纤维素（HPMC）80g

丙烯酸树脂Ⅱ号120g

硬脂酸镁6g

聚乙烯吡咯烷酮乙醇液（PVP）160ml

[制备工艺]取辅料HPMC、丙烯酸树脂Ⅱ号分别粉碎并过100目筛备用，再将磷酸苯丙哌林原料及上述辅料充分混合均匀，置于搅拌机内过100目筛，加入适量的15%PVP乙醇溶液润湿，制成软材，用18目筛制粒，在60℃下鼓风干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，用80.5mm浅圆形冲模压片，每片约含苯丙哌林25mg，制成2000片。

[注释]磷酸苯丙哌林为非麻醉性中枢止咳药物，具有较强的镇咳作用，还可阻断迷走神经反射，并具有罂粟样平滑肌解痉作用，其止咳效果是目前临床普遍使用的磷酸可待因的2～4倍，其镇咳作用兼具中枢性和末梢性，尤其对刺激性干咳效果更佳。

制成的苯丙哌林缓释片在2、4、8h的释放度分别是30%~60%，55%~80%和80%以上，磷酸苯丙哌林缓释片在酸性溶液中具有显著的缓释作用。

3.2.2.2不溶性骨架片

不溶性骨架片是指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等，这些材料与药物混合压制成片剂形成骨架片。

口服这类药物骨架片后，胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，其释放速率主要受药物的溶解度、骨架片的孔隙率、孔径和弯曲程度的影响，而与胃肠蠕动、pH、消化液中的电解质、酶的关系较小，在药物的整个释放过程中，骨架在胃肠中不崩解，最终可随大便排出体外。

这类制剂可供口服、舌下给药。

应注意的是难溶性药物自骨架内释放速率很慢，所以只有水溶性药物可考虑制成此类骨架缓释片。

此外，该类片剂有时释放不完全，药物量较大时会包含在骨架中不能释放，所以大剂量的药物也不宜制成这类缓释片。

（1）不溶性骨架片的释药机制

不溶性骨架片中药物的释放过程主要分为三步：

消化液渗入骨架孔内；药物溶解；药物自骨架孔道扩散释出，其中孔道扩散为限速步骤，释放符合Higuchi方程。

（2）影响药物释放速率的因素

骨架材料的性质、用量等，药物的性质及其在处方中的含量、药物颗粒的大小、含水量、辅料的性质及用量等，片剂的大小、工艺过程等均为影响药物释放速率的因素。

（3）不溶性骨架片的制备工艺和应用处方

不溶性骨架片的制备工艺很多，通常采用的是将药物与不溶性骨架材料一起先制成颗粒，而后压制成片。

塑料骨架片型制剂也可制成双层片或夹层片形式，如一层为速释层，另一层为骨架缓释层，或者以骨架片为核，外面包上含药的粉衣层作为速释部分。

亦可在骨架片外包一层衣膜制成包衣骨架片。

例如：

双氯芬酸钠缓释片

处方缓释部分：

双氯芬酸钠40mg

乙基纤维素50mg

HPMC20mg

十八醇30mg

乳糖10mg

速释部分：

双氯芬酸钠10mg

乳糖20mg

磷酸氢钙6mg

[制备工艺]将缓释部分、速释部分分别混合均匀，以乙醇为润湿剂制软材，过20目筛制整，45℃干燥，整粒。

将上述两种颗粒混匀，加硬脂酸镁压片。

处方中的HPMC为致孔剂，制成的不溶性骨架片释药的机制符合Higuchi方程，释药介质的pH对双氯芬酸钠释放速率没有明显影响。

3.2.2.3溶蚀性骨架片

溶蚀性骨架片又称蜡质类骨架片。

这类片剂由不溶解，但可溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类等物质为骨架材料制成，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯等。

这类骨架片随着固体脂肪或蜡的逐渐溶蚀，通过孔道扩散与蚀解控制药物的释放。

溶蚀性骨架片具有以下优点：

①可避免胃肠局部药物浓度过高，可减少刺激性；②小的溶蚀性分散颗粒易于在胃肠黏膜上滞留从而延长了胃肠转运时间，提供了更持久的作用；③受胃排空和食物的影响较小。

（1）溶蚀性骨架片的药物释放机制

在溶蚀性骨架中，作为阻滞剂的高分子材料常是一些疏水性物质，此类物质不能被环境的水分迅速凝胶化而不能使片芯的药物溶解、溶出，但可被胃肠液溶蚀，并逐渐分散为小的颗粒，从而释放出其所含的药物

（2）影响溶蚀性骨架片释放的因素

影响溶蚀性骨架片释放速率的因素有很多，如骨架材料的性质、用量、药物的性质及其在处方中的含量、药物颗粒的大小、辅料如致孔剂等的性质及用量等、片剂大小、工艺过程等。

（3）溶蚀性骨架片的制备工艺和应用处方

溶蚀性骨架片的主要制法有4种：

湿法制粒、水分散法、熔融法、热混合法。

溶蚀性骨架片的骨架材料具有疏水性，往往会造成释药速率过缓或释药不完全的现象，为了使人体立即获得具有治疗作用的首剂量，而后缓慢释药以维持治疗的血药浓度，常在处方中添加致孔剂。

口服后，骨架内的致孔剂遇到体液溶出或溶蚀产生许多孔道，使药物易于释出。

常用的致孔剂有表面活性剂、亲水性液体载体（如甘油）、电解质（如氯化钠）、糖类（如蔗糖）、PEG、微晶纤维素、少量亲水性纤维素衍生物（如HPMC）或成泡剂（如碳酸盐）等。

若加入PVP或聚乙烯月桂醇醚，常常可得到呈表观零级的药物释放。

例如：

曲马多缓释片的制备

处方盐酸曲马多100mg

氢化植物油5mg

HPMC25mg

硬脂酸镁2mg

[制备工艺]将盐酸曲马多与氢化植物油、HPMC等辅料混匀、制粒、烘干、整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

3.3胃内滞留片

胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物的吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。

它一般可在胃内滞留达5~6h。

此类片剂由药物和一种或多种亲水性胶体及其他辅料制成，又称胃内漂浮片，实际上是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片。

胃内滞留制剂的目的：

（1）促进弱酸性药物以及在十二指肠段有吸收窗的药物的吸收。

（2）使肠道环境中不稳定的药物在胃部得到较好的吸收。

（3）使药物在胃或十二指肠部位发挥局部治疗效果。

（4）通过胃部滞留来延长制剂在消化道停留的时间，使在胃肠道各段吸收良好的药物得到更充分的吸收。

3.3.1胃内滞留剂的释药机制

胃内滞留片或胶囊中药物的释放与水凝胶型骨架片相似，也是通过药物的不断溶解、扩散进行的，药物的释放速率也可通过选择不同的聚合物材料或不同的比例及用量加以调节和控制。

一般而言，药物从胃内漂浮系统的释放是基质控制型，与水凝胶骨架片相似，符合Higuchi方程。

3.3.2胃内滞留片的药物特性

适合采用胃内滞留剂型的药物主要有：

①在酸性下溶解吸收的药物，如美托洛尔，或因肠道pH太高而溶解度降低的药物，如呋塞米；②治疗胃部疾病的药物如抗酸剂、胃酸分泌抑制剂；③有特殊吸收部位的药物如维生素B2；④主要从胃部吸收的药物；⑤需要缓释和控释的大多数药物。

不宜设计成胃内滞留型的药物有：

①在胃内不稳定或刺激性太大的药物；②在整个胃肠道吸收均较好，但有严重首过效应的药物；③胃排空减慢可能导致生物利用度降低的药物。

3.3.3胃内滞留制剂的滞留途径

受胃运动收缩的影响，固体制剂口服后随食物一起排入肠道，凡是可以延长胃内滞留时间的制剂都叫做胃内滞留剂。

固体制剂实现胃滞留的途径包括：

①胃内漂浮滞留；②胃壁黏附滞留；③磁导向定位技术；④膨胀滞留。

3.3.4胃内滞留制剂的类型

常见的胃内滞留制剂的类型有：

吸水膨胀型胃内滞留制剂、漂浮型胃内滞留制剂、生物黏附性胃内滞留制剂、磁力导向型胃内滞留剂和特殊类型的胃内滞留剂。

3.3.5影响漂浮型胃内滞留制剂药物漂浮的因素

影响胃内滞留制剂药物释放速率的因素有很多，包括剂型和生理方面的因素，如材料的性质、用量、药物的性质及其在处方中的含量、辅料如漂浮剂等的性质及用量等、片剂大小、工艺过程及胃的结构及生理与病理下的蠕动特点，食物的影响。

3.3.6胃内滞留片的制备工艺和应用处方

制备工艺上的要求有：

①以直接粉末压片或干法制粒压片为宜，因为亲水胶体如制成溶液作为黏合剂进行湿法制粒，则不利于将来片剂的水化漂浮；②压片压力大小应当得当，既需要片剂有适宜的硬度，又要使压成的片剂内部保持有适当的空隙，以便保持密度尽量小于1g/cm3，表面亲水胶体颗粒不宜排列过紧，以免不能迅速水化。

③胃内漂浮片有普通片及双层片两种，普通片的制备是先将药物与辅料粉碎，混匀后制粒，加助流剂或润滑剂压片。

双层片由速释层和缓释层组成，制备时将速释层的组分与缓释层的组分分别制粒，而后用双层压片机压片。

例如：

阿莫西林胃滞留片

处方阿莫西林50%

卡波姆924p15%

HPMC15%

蜡粉20%

硬脂酸镁适量

[制备工艺]按处方称取适量，将阿莫西林原料过6号筛，其余辅料过5号筛，并加入适量润滑剂（硬脂酸镁），混合均匀后干法直接压片，压片压力控制在4～6kg/cm2，卡波姆、HPMC的用量影响释药的速率。

3.4微丸

微丸（小丸，pellets）是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型，在制药工业中制备的微丸都在500~1500μm间。

装入空胶囊中，袋中或压成片剂使用。

采用不同的处方，可将药物制成速释、缓释或控释的微丸。

3.4.1微丸的特点

微丸是一种剂量分散型剂型，一个剂量往往由分散的多个单元组成，通常一个剂量由几十乃至一百多个微丸组成，与单剂量由一个单元组成的剂型如片剂相比，具有以下特点：

①局部刺激性小；②生物利用度高；③释药稳定；④易制成缓释、控释制剂；⑤含药量大；⑥在工艺学上也存在一些优点，如外形美观，有较好的流动性、不易碎、无需加入助流剂，比粉末、颗粒填装胶囊的重量差异小，可避免复方制剂在制备过程中的相互作用。

3.4.2微丸的类型

微丸按释药速度分，主要有速释微丸和缓释或控释微丸。

微丸按处方组成、结构及释药机制的不同，可分为：

骨架型缓释微丸、包亲水薄膜衣的小丸、包不容性薄膜衣的小丸和微孔膜包衣小丸。