复方双花颗粒工艺规程.docx
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复方双花颗粒工艺规程
保密级别
编号：
GYGC-01-05-02
复方双花颗粒
生产工艺规程
江苏圣朗药业有限公司
目录
1、药品名称、剂型、规格
2、性状、功能主治、用法用量及使用注意事项
3、批准文号及执行标准
4、处方与制法、工艺流程图、操作过程及工艺条件
5、中间体、成品贮存条件
6、中间产品质量控制标准
7、成品质量控制标准
8、原辅料质量控制标准
9、包装材料质量标准
10、原辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算
11、生产设备一览表及主要设备生产能力
12、环境卫生、个人卫生及工艺卫生
13、安全生产与劳动保护
14、岗位定员
15、附页
文件名称
复方双花颗粒生产工艺规程
编号
GYGC-01-05-02
编制者
审核者
批准者
编制日期
审核日期
批准日期
颁发部门
GMP办公室
制作备份
份
分发部门
生产部质控部生产车间
实施日期
目的：
建立工艺规程，为该产品生产管理和质量控制等工作提供依据。
适用范围：
复方双花颗粒生产全过程。
责任者：
与复方双花颗粒生产有关人员。
1.药品名称、剂型、规格
1.1药品名称
通用名称复方双花颗粒
汉语拼音Fufangshuanghuakeli
1.2剂型
颗粒剂
1.3规格
6g/袋
2.性状、功能与主治、用法与用量以及使用注意事项
2.1性状
本品为棕黄色至棕褐色的颗粒；味甜、微苦。
2.2功能与主治
清热解毒，利咽消肿。
用于风热外感、风热乳蛾。
症见发热，微恶风，头痛，鼻塞流涕，咽红而痛或咽喉干燥灼痛，吞咽则加剧，咽扁桃体红肿，舌边尖红苔薄黄或舌红苔黄，脉浮数或数。
2.3用法与用量
口服，成人一次6g，一日4次；儿童三岁以下一次3g，一日3次；三岁至七岁一次3g，一日4次；七岁以上一次6g，一日3次。
疗程3天。
2.4使用注意事项
忌食厚味、油腻；素脾胃虚寒者慎用。
3.批准文号及执行标准
执行标准：
国家药品标准WS3—199（Z—199）—2002（Z）；
批准文号：
国药准字Z20010106。
4.处方与制法、工艺流程图、操作过程及工艺条件
4.1处方与制法
4.1.1标准处方
金银花833.35g连翘833.35g穿心莲833.35g
板蓝根833.35g
4.1.2制法
以上四味加水回流提取8小时，并浓缩至相对密度为1.32—1.35（50°C）的浸膏,待冷至室温，加3倍量乙醇,搅匀，静置24小时,滤过,滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.10～1.15（50—60℃），喷雾干燥，加辅料适量，混匀，制成颗粒1000g，分装6g/袋，即得。
4.1.3提取处方（万袋）：
（限定最大批生产量为15万袋）
金银花50Kg连翘50Kg穿心莲50Kg板兰根50Kg
4.1.4制剂处方（万袋）：
（限定最大批生产量为6万袋）
中药浸膏粉提取量A
糊精（60-A）/3
糖粉（60-A）×2/3
制成颗粒60kg
4.2工艺流程图
4.2.1中药前处理及提取部分
饮用水饮用水
（检验）
中药材挑选切药称量洗药投料浸泡回流提取
（检验）
入库喷干浓缩滤过醇沉乙醇
4.2.2制剂部分
原辅料（检验）过筛称量、配料
制粒制软材混合
（检验）
烘干整粒（筛分）总混颗粒包装复合膜
入库（检验）外包装外包装材料
注:
阴影部分为三十万级净化区.
4.3操作过程及工艺条件
4.3.1领料：
根据生产指令和物料消耗定额开具领料单,领取中药材。
4.3.2中药前处理部分
4.3.2.1金银花：
领取原药材，核对品名、数量、编号、合格证等，确认无误后,置净选台上，除去杂质及残留的梗叶，称量后用洗药机洗净，淋干，备用。
4.3.2.2板蓝根：
领取原药材，核对品名、数量、编号、合格证等，确认无误后,置净选台上，除去泥沙等杂质，切段，洗净，淋干，备用。
4.3.2.3连翘:
领取原药材，核对品名、数量、编号、合格证等，确认无误后,除去果柄及杂质，洗净，淋干，备用。
4.3.2.4穿心莲:
领取原药材，核对品名、数量、编号、合格证等，确认无误后,除去杂质，切成小段，洗净，淋干，备用。
4.3.3中药提取部分
4.3.3.1回流提取：
将金银花等四味药材投入热回流提取罐中，加水量为药材的9倍量，浸泡30分钟后，开始加热。
加热过程中，控制提取罐的加热器蒸汽压力在0.07—0.1Mpa，待温度达到85—90℃时开始回流操作，回流过程中控制浓缩罐的加热器蒸汽压力在0.04—0.06Mpa，真空度保持在-0.06—-0.08之间，回流8小时后停止回流操作，开始进行浓缩，浓缩时控制浓缩罐的加热器蒸汽压力在0.03—0.05Mpa，真空度保持在-0.06—-0.08之间，药液浓缩至相对密度为1.32～1.35（50℃）的浸膏，放入加盖的物料桶中，称重，冷却至室温，贴好桶签单运至冷库保存。
4.3.3.2醇沉：
将浓缩液从冷库内运出，加入到醇沉罐中,醇沉罐夹套通冷却水,同时启动搅拌装置,在搅拌状态下缓缓加入药液3倍量的95%乙醇，继续搅拌15分钟后停止搅拌，同时关闭冷却水，开始计时，密闭静置24小时。
醇沉罐加挂通用标签，标明品名、批号、数量、醇沉起止时间、操作人等。
4.3.3.3过滤、浓缩（收醇）：
醇沉24小时后，取醇沉上清液，用板框压滤机夹滤纸进行过滤，滤液在醇沉液储罐中存放。
过滤结束后，开启真空泵，打开真空浓缩罐的进药阀门，将过滤后的醇沉液用真空吸至真空浓缩罐内，达到第二视镜时关闭进药阀门，打开蒸汽阀门开始进行浓缩，浓缩过程中控制蒸汽压力在0.03—0.06Mpa，真空度在-0.06—-0.08之间，待真空浓缩罐内的液面低于第一视镜时，打开进药阀门继续吸入醇沉液，达到第二视镜时关闭进药阀门，继续浓缩，直到醇沉液全部吸完为止。
适时用密度计检测浓缩液的相对密度,浓缩至相对密度为1.15（50－60℃）时停止浓缩，浓缩液放入稀配罐内。
4.3.3.4喷干：
打开稀配罐的蒸汽阀门开始加热，同时开启喷雾干燥机的进风电机和出风电机，调节进风量和出风量，打开喷雾干燥机的蒸汽阀门开始对罐体进行预热，当加热至进风温度在110—130℃，出风温度在85—90℃，同时稀配罐内的浓缩液加热至90℃左右时开始进行喷雾干燥，喷干过程中调节进料电机电压在70～90V，使流量保持70～90L/小时。
喷干后的干粉用两层洁净物料袋盛装，扎紧袋口。
置加盖周转桶中，每桶加挂工序桶签单，标明品名、批号、批量、数量、操作人、生产日期等，入库待验，检验合格后，办理入库手续。
4.3.4制剂部分
4.3.4.1 备料过筛称量:
4.3.4.1.1根据生产指令开具领料单，领取原辅料，逐一核对原辅料品名、批号、编号、数量、合格证等，确认无误后方可开始生产操作。
4.3.4.1.2用ZS-800振荡筛将原辅料分别过80目筛。
4.3.4.1.3依次称取处方量的原辅料,置内衬洁净塑料袋的物料桶中,加贴桶签单,标明品名、批号、规格、数量、操作人、复核人等。
4.3.5制软材：
4.3.5.1准备95%乙醇和60～65%糖浆，分别盛于不锈钢桶内，备用.
4.3.5.2将称配好的原辅料核对无误后，倒入CH-200型槽形混合机内，先混合20～30分钟后,再加入适量95%乙醇和糖浆并不停搅拌直至软材达到用手“握之成团、触之即散”的程度.
4.3.6制粒:
将软材用YK-160型摇摆式颗粒机制成颗粒。
制粒筛网为12~14目筛网。
制好的颗粒用不锈钢烘盘盛放，每盘颗粒厚度不超过2cm为宜。
4.3.7烘干：
将湿颗粒用热风循环干燥箱烘干。
烘干过程中，温度控制在55～65℃。
烘干结束后，干颗粒放入内衬洁净塑料袋的物料桶中。
4.3.8整粒（筛分）:
4.3.8.1将干颗粒用振荡筛进行整粒、筛分。
振荡筛上、下筛网目数分别为10目和30目。
4.3.8.2将符合要求的颗粒、过细颗粒、过粗颗粒分别放入内衬洁净塑料袋的物料桶中，扎紧袋口，加盖，并加贴桶签单，标明品名、批号、规格、数量、操作人、复核人等。
4.3.8.3整粒、筛分结束后,将符合要求的颗粒移至颗粒总混工序。
过粗颗粒与过细颗粒合并后交置中转站，在以后投料时掺入使用。
4.3.9总混:
4.3.9.1将颗粒加入到三维摆动混合筒内（注意:
加入颗粒的总量不得超过混合筒容积的三分之二）,进行混合,转速20转/分、时间为15分钟.
4.3.9.2混合结束后,将颗粒放入内衬洁净加厚塑料袋的物料桶中,扎紧袋口,加盖暂存。
每桶分别称重并加挂通用标签,标明颗粒品名、批号、规格、数量、操作人、复核人等.
4.3.9.3将颗粒移交中转站并做好交接记录。
4.3.9.4中转站管理员接到颗粒后,应及时登记并填写请验单送质控部。
4.3.9.5生产结束，根据清场要求进行清场并及时填写生产记录和清场记录。
4.3.9.6注意：
总混设备运转前，所有人员及物品必须撤至红色警戒线外防止事故的发生。
4.3.10内包装
4.3.10.1检验合格后，根据生产安排从中转站领取颗粒,从仓库领取复合膜,核对品名、批号、编号、数量、合格证等，确认无误后方可开始生产操作。
4.3.10.2更换好批号字码（批号、有效期至），核对无误后,用颗粒包装机将颗粒包装成6g/袋。
4.3.10.3包装过程中控制纵封温度和横封温度在180～210℃之间,并根据封合情况随时调整，确保密封良好。
4.3.10.4每隔10分钟检查一次装量，确保装量符合要求控制在5.70～6.30g/袋（以5.80～6.20g/袋为佳）。
每隔30分钟做一次气密性检查，防止出现漏粉、漏气。
4.3.10.5将包装好的颗粒放入内衬洁净塑料袋的周转箱内,逐件称重后交外包装，并做好交接记录。
4.3.10.6生产结束，根据清场要求进行清场并及时填写和生产记录和清场记录。
4.3.10.7注意：
生产过程中随时检查包装质量，防止空袋、热封不好、裁切不好等情况的发生。
4.3.11外包装
4.3.11.1根据包装指令单开具领料单领取包装材料,逐一核对包装材料品名、编号、数量、合格证等，并领取内包中间品，确认无误后方可开始包装操作。
4.3.11.2用喷码机/数码章将小盒/外箱印上本批的生产批号、生产日期及有效期限，注意位置适中、字迹清楚；将说明书字面朝上折叠整齐。
4.3.11.3将复合膜小袋及说明书整齐放入小盒,每盒6小袋,说明书1张,注意数量准确，印批号的一端放在一侧，并加贴封口签
4.3.11.4将15小盒收缩成一中包，称量无误后放入大箱，每箱16个中包，要求文字方向一致。
4.3.11.5用打包机将外箱捆扎牢固，注意捆扎位置匀称一致。
4.3.11.6包装结束后，填写请验单送质控部，将成品运至成品库待验区整齐码放，并办理相应交接手续。
4.3.11.7检验合格后,填写入库单，办理入库手续。
4.3.11.8逐一核对包装材料的领用数与使用数、残损数、剩余数（退库数）之和是否相符，如有不符，应及时查明原因并做相应处理。
5.中间体、成品贮存条件
5.1中药提取浸膏:
洁净物料桶加盖盛放,运至冷库2～8℃冷贮,浸膏保存期最长为六个月。
5.2中药浸膏粉:
洁净加厚塑料袋包装,置适宜容器中密封处理,入库置阴凉干燥处贮存。
梅雨及高温季节置阴凉库或冷库贮存。
中药浸膏粉保存期最长二年。
5.3成品：
置成品库常温、干燥保存。
有效期二年。
项目名称
复方双花颗粒浸膏粉
性状
本品为棕褐色或黑褐色的浸膏粉，味微苦。
水分
减失重量不得过8.0%。
溶化性
应全部溶化或呈混悬状，不得有焦屑等异物。
含量测定
每克浸膏粉含金银花以绿原酸（C16H18O9）计不得少于12.0mg。
微生物限度
细菌总数
≤10000个/g；
霉菌、酵母菌总数
≤100个/g；
大肠埃希菌
不得检出。
活螨
不得检出。
6.中间产品质量控制标准依据：
ZLBZ（JN）-05-04-03
6.1.复方双花颗粒浸膏粉质量控制标准
项目名称
法定标准
内控标准
性状
本品为棕黄色至棕褐色颗粒；味甜、微苦。
本品为棕黄色至棕褐色颗粒；味甜、微苦。
鉴别
⑴供试品色谱中，在与对照品色谱及对照药材色谱相应的位置上，分别显相同颜色的荧光斑点
⑴供试品色谱中，在与对照品色谱及对照药材色谱相应的位置上，分别显相同颜色的荧光斑点
⑵供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点
⑵供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点
粒度
不得过15.0%。
不得过14.0%。
水分
减失的重量不得过6.0%。
减失的重量不得过5.0%。
溶化性
应全部溶化或呈混悬状,不得有焦屑等异物。
应全部溶化或呈混悬状,不得有焦屑等异物。
装量差异
标示量的±7%。
标示量的±6%。
含量测定
每袋含金银花以绿原酸（C16H18O9）计不得少于20.4mg。
每袋含金银花以绿原酸（C16H18O9）计不得少于22.0mg。
微生物限度
细菌总数
≤10000个/g；
细菌总数
≤10000个/g；
霉菌、酵母菌总数
≤100个/g；
霉菌、酵母菌总数
≤100个/g；
大肠埃希菌
不得检出；
大肠埃希菌
不得检出；
活螨
不得检出。
活螨
不得检出。
项目名称
复方双花颗粒颗粒
性状
本品为棕黄色至棕褐色的颗粒，味甜、微苦。
粒度
不得过14.0%。
水分
减失重量不得过5.0%。
溶化性
应全部溶化或呈混悬状，不得有焦屑等异物。
含量测定
每克含金银花以绿原酸（C16H18O9）计不得少于3.66mg。
6.2.复方双花颗粒中间体质量控制标准
7.成品质量控制标准依据：
ZLBZ（CN）-05-08-03。
8.原辅料质量控制标准
8.1原輔料质量控制标准
原料、辅料名称
执行质量标准
主要技术参数
贮存注意事项
金银花
ZLBZ（Z）-05-01-03
水分：
不得过12.0%；总灰分：
不得过10.0%；酸不溶性灰分：
不得过3.0%；含量：
不少于0.10%。
置阴凉干燥处，防潮，防蛀。
连翘
ZLBZ（Z）-05-02-03
水分：
不得过10.0%；总灰分：
不得过4.0%；酸不溶性灰分：
不得过1.0%；浸出物：
不得少于30.0%；含量：
不少于0.15%。
置干燥处。
穿心莲
ZLBZ（Z）-05-03-03
浸出物：
少得少于8.0%；含量：
不得少于0.80%。
置干燥处。
板蓝根
ZLBZ（Z）-05-04-03
水分：
不得过15.0%；浸出物：
不得少于25.0%。
置干燥处，防霉，防蛀。
糊精
ZLBZ（FN）-05-11-03
干燥失重：
不得过10.0%。
密闭，在干燥处保存。
蔗糖
ZLBZ（FN）-05-05-03
炽灼残渣：
不得过0.1%；重金属：
不得过百万分之五。
密封，在干燥处保存。
乙醇
ZLBZ（FN）-05-02-03
相对密度：
≤0.8129（相当于C2H6O≥95%）；不挥发物：
不得过1mg。
密封，在阴凉干燥处保存。
纯化水
ZLBZ（FN）-05-09-03
氯化物：
不得发生浑浊；氨：
不得更深0.00003%；二氧化碳：
1小时内不得发生浑浊。
密闭保存。
8.2原辅材料微生物限度标准
微生物限度
细菌数
≤1000个/g。
依据ZL-05-216-03
霉菌数
≤100个/g。
依据ZL-05-217-03
大肠埃希菌
不得检出。
依据ZL-05-218-03
活螨
不得检出。
依据ZL-05-221-03
9.包装材料质量标准
9.1小盒质量控制标准依据：
ZLBZ（BN）-05-04-03。
项目名称
内控标准
缺陷分类
关键
缺陷
应无文字错误。
可接受限度为0%
基本尺寸应是标示尺寸±1.0mm。
应无别的小盒或废旧小盒。
纸张规格，应为中华白卡纸。
主要缺陷
印刷文字应清晰，粗细均匀。
可接受限度为1.0%
粘着质量，盒内壁及盒与盒之间不应粘着。
印刷应均匀一致，与标准相符。
次要缺陷
印刷质量应无受污造成阅读困难。
可接受限度为4.0%
外形观察应无皱折、撕破。
套印偏差应对产品外观无关键影响。
盒的粘合，当撕开时粘合边缘应不能撕裂。
色泽可与标准有少许不相符。
粘盒的牢固性打开时应无开裂或半开裂。
粘盒错误，文字应在盒的外面。
切割处理应切割合理，无毛边。
附表：
小盒（长×宽×高），mm
复方双花颗粒
125×85×23
9.2.说明书质量标准：
依据：
ZLBZ（BN）-05-03-03。
项目名称
内控标准
缺
陷
分
类
关键缺陷
应无文字错误。
可接受限度为0%
应无别的说明书或废旧说明书。
主要缺陷
印刷文字应清晰，粗细均匀。
可接受限度为2.0%
印刷色泽应均匀一致，与标准相符。
基本尺寸应是标示尺寸±1.0mm。
外形观察应无严重的残缺、撕破、受污。
次要缺陷
印刷质量应无受污造成阅读困难。
可接受限度为3.0%
外形观察应无皱折、撕破。
套印偏差应对产品外观无关键影响。
切割处理应切割合理，无毛边。
附表：
说明书（长×宽），mm
复方双花颗粒
210×110
9.3.大箱质量控制标准：
依据：
ZLBZ（BN）-05-06-03。
项目
内控标准
外观
箱体干燥、清洁、平整、端正，不应有其他使用上的缺陷。
印刷质量
箱体印刷图案文字清晰，深浅一致，位置准确，纸箱外表字体应与样张一致。
文字内容及图案
应与标准样张一致。
基本尺寸
长、宽、高应为标示值的±5mm。
纸箱接头粘合
箱的粘着性应牢固，粘合接缝应粘牢、不得有翘边，有转角等缺陷。
压痕线
不得有破裂断线，箱壁不允许有多余的压痕线。
摇盖
纸箱面层和里层都不得有裂缝，不得有断裂和破损，箱板无脱胶，松层现象。
墨水擦拭试验
用干棉布擦拭文字，仍清晰可辨。
附表：
包装规格
大箱（长×宽×高）mm外径
复方双花颗粒
6克/袋×6袋/盒×15盒/包×16包/箱
522×360×370
9.4.复合膜质量控制标准：
依据：
ZLBZ（BN）-05-10-03
项目名称
内控标准
外观
不得有穿孔，异物、异味、粘连、复合层间分离及明显损伤、包泡、皱纹、脏污等缺陷。
复合袋的热封部位应平整、无虚封。
基本尺寸
宽度应为标示值±0.5mm。
厚度应为标示值±10%。
溶出物试验
重金属不得过百万分之一。
易氧化物二者消耗滴定液之差不得过1.5ml。
不挥发物水不挥发物与其空白对照液之差不得过30.0mg；65%乙醇不挥发物与其空白对照液之差不得过30.0mg；正已烷不挥发物与其空白对照液之差不得过30.0mg。
微生物限度
细菌总数
≤1000个/100cm2；
霉菌、酵母菌总数
≤100个/100cm2；
大肠埃希菌
不得检出；
活螨
不得检出。
10.原辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法
10.1.原辅料消耗定额
10.1.1.中药提取原辅料消耗定额（万袋）
原辅料名称
规格
处方量（Kg）
实际用量（Kg）
消耗定额（%）
金银花
原药材
50
51
102
连翘
原药材
50
51
102
板蓝根
原药材
50
51
102
穿心莲
原药材
50
51
102
95%乙醇
药用
120
10.1.2.固体制剂原辅料消耗定额（万袋）
原辅料名称
规格
处方量（Kg）
实际用量（Kg）
消耗定额（%）
中药浸膏粉
提取批量A
提取批量A
100
糊精
药用
一份
一份
102
蔗糖
药用
二份
二份
102.5
10.1.3.固体制剂车间包装材料消耗定额（万袋）
包装材料名称
规格
理论用量
实际用量
消耗定额（%）
复合膜
/
9
9.8
108
小盒
/
1667
1684
101
说明书
/
1667
1670
100.2
外箱
/
6.94
6.96
100.2
10.2技术经济指标
10.2.1喷干收粉率
干粉重量
收粉率=×100%
浓缩液重量×含固量
应在90～97％之间
10.2.2制剂成品率
实际产量
成品率=×100%
理论产量
应在95～102%之间
10.3物料平衡
10.3.1喷雾干燥工序平衡率
干粉重量＋可计量的回收粉重量
平衡率＝×100％
浓缩液重量×含固量
应在92～98％之间
10.3.2制粒工序平衡率
产出颗粒量+尾料量+不可利用物料量
平衡率=×100%
投入的原辅料量+投入的尾料量
喷干粉:
应在98～101%之间
浸膏:
应在96～104之间
10.3.3颗粒包装平衡率
颗粒包装成品量+尾料量+不可利用颗粒量-成品中复合膜量
平衡率=×100%
颗粒领用量
应在98.5～100.5%之间
10.3.4小盒\说明书平衡率
使用数+残损数+剩余数
平衡率=×100%
领用数
应在99.95～100.05%之间
11.生产设备一览表及主要设备生产能力
11.1前处理、提取设备一览表及主要设备生产能力
名称
型号
单位
数量
生产能力
备注
洗药机
XY720—1
台
1
300～500kg/h
常熟信诚中药设备厂
万能型切药机
WQ300
台
1
120—700Kg/h
天津天泽制药机械厂
热风循环烘箱
CT—Ⅱ
台
3
240Kg/次
江阴药化机械有限公司
热回流提取机组
RTZ6000
套
2
500Kg/批
南京华宝轻工机械公司
醇沉罐
JC3000
台
4
南京华宝轻工机械公司
板框压滤机
台
2
外循环蒸发器
1000
套
1
1000Kg/h
南京华宝轻工机械公司
离心式干燥机
GLG-150
套
1
150Kg/h
南京华宝轻工机械公司
乙醇精馏塔
HJ—500
套
1
150—220Kg/h
南京华宝轻工机械公司
11．2固体制剂设备一览表及主要设备生产能力
名称
型号
单位
数
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